果王素對肺癌GP方案化療骨髓抑制小鼠的保護作用

賀兼斌，易高眾，向志，唐建新，鄧湘，張平

(1.湖南醫(yī)藥學院附屬懷化市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南懷化418000；2.南華大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南衡陽421001)

果王素對肺癌GP方案化療骨髓抑制小鼠的保護作用

賀兼斌1，易高眾1，向志1，唐建新1，鄧湘2，張平1

(1.湖南醫(yī)藥學院附屬懷化市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南懷化418000；2.南華大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南衡陽421001)

目的觀察果王素對肺腺癌小鼠使用GP方案化療過程中對骨髓抑制的保護作用，初步探討果王素防治骨髓抑制的機制。方法32只接種Lewis肺癌的C57BL/6J小鼠隨機分成對照組、化療組(GP方案)、低劑量果王素聯(lián)合化療組及高劑量果王素聯(lián)合化療組。每組8只，接種Lewis肺癌第四天開始予以相應藥物干預，于接種后24 d處死各組小鼠，經(jīng)眼球靜脈叢取各組小鼠血液樣本2 ml，行血常規(guī)檢測,酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)及白介素-2(IL-2)的濃度，取股骨計數(shù)骨髓有核細胞數(shù)，并測定超氧化物歧化酶(SOD)、髓過氧化物酶(MPO)、總抗氧化能力(T-AOC)的含量，取胸腺稱重，計算胸腺指數(shù)。結果四組小鼠的RBC計數(shù)組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；低劑量果王素聯(lián)合化療組、高劑量果王素聯(lián)合化療組與化療組、對照組比較在WBC、血單核細胞(BMNC)、胸腺指數(shù)、SOD、T-AOC方面差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，低劑量果王素聯(lián)合化療組、高劑量果王素聯(lián)合化療組與化療組比較WBC、PLT、BMNC、胸腺指數(shù)、SOD、T-AOC、IL-2明顯升高(P＜0.05)，低劑量果王素聯(lián)合化療組、高劑量果王素聯(lián)合化療組與化療組比較MPO、MCP-1明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論果王素能明顯減輕化療中骨髓抑制的程度，其可能機制與增強免疫、清除氧自由基、抑制氧化應激及抑制炎癥反應有關。

果王素；α亞麻酸；化療；骨髓抑制；氧化應激；炎癥反應

化療是肺癌治療的重要措施，但化療藥物對癌細胞的選擇性較差，化療在殺傷癌細胞的同時，對正常組織細胞如骨髓、肝、腎等也有不同程度的損傷，導致骨髓抑制、肝腎功能損害，在多種副作用中，骨髓抑制是較常見的副反應，嚴重的骨髓抑制可導致白細胞和血小板顯著減少，并發(fā)嚴重感染和出血而危及生命。化療藥物的毒副作用給醫(yī)師帶來極大的困擾，給患者帶來痛苦，影響其生活質(zhì)量，甚至有患者不能耐受毒副作用而中斷治療，可見化療藥物的毒副作用已成為化療實施的主要障礙。肺癌的化療以鉑類藥物為一線藥物，盡管鉑制劑對肺癌有效，但不良反應亦很明顯，其中骨髓抑制限制了該類藥物的使用。順鉑聯(lián)合吉西他濱為GP方案，是肺癌化療的常用方案，兩藥聯(lián)用，骨髓抑制的風險增加。本研究旨在觀察果王素對肺癌GP方案化療骨髓抑制小鼠的保護作用，并初步探討其機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物、細胞株、藥品及試劑32只雄性C57BL/6J小鼠[許可證號：SCXK11-00-0005，體重(20±2)g]，購自中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院實驗動物中心，由南華大學腫瘤研究所提供SPF級飼養(yǎng)環(huán)境。Lewis肺癌(鼠源)購自中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所細胞中心，順鉑(生產(chǎn)批號：040605)購于江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，健擇(注射用鹽酸吉西他濱，規(guī)格0.2 g/瓶，批號：A570546A)由法國禮來有限公司(LILLY FRANCE)生產(chǎn)，果王素(濃度60%)由湖南湘西老爹生物有限公司惠贈。超氧化物歧化酶(SOD)、髓過氧化物酶(MPO)、總抗氧化能力(T-AOC)試劑盒由南京建成生物工程研究所提供(批號：20090311)。小鼠IL-2酶聯(lián)免疫吸附測定(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒為美國Bio Sources公司產(chǎn)品；小鼠血清單核細胞趨化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)ELISA試劑盒購自武漢博士德公司。

1.2 動物模型的建立處死兩只接種Lewis肺癌(鼠源)細胞的荷瘤種鼠，按照參考文獻[1]的方法建立動物模型。

1.3 分組及用藥各小鼠腫瘤接種成功，在皮下移植處形成結節(jié)狀腫瘤，接種后第4天隨機分為四組，每組8只，開始藥物干預。對照組：0.9%氯化鈉0.4 ml/(鼠·次)于第5、12、19天腹腔各注射一次，蒸餾水0.3 ml/(鼠·次)每日灌胃一次；化療組：接種4 d后開始腹腔注射藥物，按GP方案，順鉑于接種后第5、12、19天腹腔各注射一次，劑量為3 mg/kg，體積為0.2 ml/(鼠·次)，吉西他濱于接種后第5、12、19天腹腔各注射一次，劑量為50 mg/(kg·次)，體積為0.2 ml/(鼠·次)；低劑量果王素聯(lián)合化療組：化療方案同化療組，于接種后每天灌胃果王素一次，劑量為60 mg/(kg·次)，體積為0.3 ml/(鼠·次)；高劑量果王素聯(lián)合化療組：化療方案同化療組，于接種后每天灌胃果王素一次，劑量為180 mg/(kg·次)，體積為0.3 ml/(鼠·次)。腫瘤接種24 d后處死全部小鼠。

1.4 觀察指標及測定方法

1.4.1 外周血細胞測定小鼠眼球后靜脈叢取血，乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-2K)抗凝，用CA500動物血液細胞分析儀(日本CIS公司產(chǎn)品)計數(shù)白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血小板(PLT)。

1.4.2 骨髓有核細胞測定處死小鼠，取右側股骨，用RPMI-1640培養(yǎng)液5 ml沖出全部骨髓，制成單細胞懸液，用3%冰醋酸裂解紅細胞，低倍(10×10倍)顯微鏡下計數(shù)，所得數(shù)據(jù)乘以2.5×104即為1根股骨的骨髓有核細胞數(shù)。

1.4.3 胸腺指數(shù)測定取胸腺，用濾紙吸干血跡后稱重，按胸腺指數(shù)=胸腺重量(mg)/體重(g)公式計算胸腺指數(shù)。

1.4.4 骨髓中氧化酶及抗氧化酶活性測定制備10%的骨髓組織勻漿，按照試劑盒說明書測定骨髓組織勻漿中SOD、MPO、T-AOC。

1.4.5 血漿中MCP-1及IL-2測定經(jīng)眼眶采血，留取血清置-80℃冰箱凍存。采用ELISA測定血清中MCP-1及IL-2的含量，酶聯(lián)儀測定450 nm吸光度值，與標準曲線對比，計算MCP-1及IL-2濃度(ng/ml)。

1.5 統(tǒng)計學方法應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差±s)表示，兩組間比較采用組間t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血常規(guī)結果化療對小鼠外周血細胞造成一定損害，與對照組比較，化療組血常規(guī)指標包括WBC、PLT明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；在化療的同時，予以果王素干預，其外周血細胞減少明顯減輕，且與果王素呈劑量相關性，高劑量果王素有更明顯的減輕外周血細胞減少作用，見表1。

表1 各組小鼠血常規(guī)測定結果比較(±s)

表1 各組小鼠血常規(guī)測定結果比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.01；與化療組比較，bP＜0.01。

組別PLT(1012/L) RBC(109/L)WBC(109/L)對照組(n=8)化療組(n=8)低劑量果王素聯(lián)合化療組(n=8)高劑量果王素聯(lián)合化療組(n=8) 819.43±137.52 431.16±98.43a715.19±103.62ab747.27±112.86b9.15±0.69 8.77±0.52 9.11±0.53 9.02±0.61 7.13±1.32 1.94±0.53a2.57±0.98ab4.65±1.31ab

2.2 骨髓有核細胞和胸腺指數(shù)化療對小鼠造血功能造成一定損害，與對照組比較，化療組骨髓有核細胞明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；在化療的同時，予以果王素干預，其造血功能損害明顯減輕，且與果王素呈劑量相關性，高劑量果王素有更明顯的減輕造血功能損作用，胸腺指數(shù)變化與骨髓有核細胞類似，見表2。

表2 各組小鼠骨髓有核細胞和胸腺指數(shù)比較(±s)

表2 各組小鼠骨髓有核細胞和胸腺指數(shù)比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.01；與化療組比較，bP＜0.01。

組別對照組(n=8)化療組(n=8)低劑量果王素聯(lián)合化療組(n=8)高劑量果王素聯(lián)合化療組(n=8) BMNC(106/股骨) 4.41±0.89 1.33±0.17a2.31±0.21ab2.46±0.22ab胸腺指數(shù)2.26±0.41 0.94±0.27a1.35±0.28ab1.57±0.33ab

2.3 骨髓組織勻漿中氧化及抗氧化酶活性比較化療使小鼠骨髓組織內(nèi)MPO含量急劇上升，氧化活性增加，SOD及T-AOC下降，抗氧化活性降低，予以果王素干預，MPO含量呈下降趨勢，SOD及T-AOC呈上升趨勢，果王素干預的兩組MPO、SOD及T-AOC含量與化療組比較差異均有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，見表3。

表3 骨髓組織勻漿中氧化酶及抗氧化酶活性比較(±s)

表3 骨髓組織勻漿中氧化酶及抗氧化酶活性比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.01；與化療組比較，bP＜0.01。

組別SOD (μ/mg·port) MPO (μ/mg·port) T-AOC (μ/mg·port)對照組(n=8)化療組(n=8)低劑量果王素聯(lián)合化療組(n=8)高劑量果王素聯(lián)合化療組(n=8) 3.93±0.48 1.68±0.65a2.55±0.64ab3.21±0.60ab1.24±0.15 3.51±0.23a2.17±0.16ab1.56±0.09b1.74±0.28 0.91±0.22a1.18±0.24ab1.56±0.27ab

2.4 血漿中MCP-1和IL-2比較與對照組比較，化療組MCP-1明顯升高，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；在化療的同時，予以果王素干預，其MCP-1降低，且與果王素呈劑量相關性，高劑量果王素有更明顯的降低MCP-1作用；與對照組比較，化療組IL-2明顯降低，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；在化療的同時，予以果王素干預，其IL-2升高，且與果王素呈劑量相關性，高劑量果王素有更明顯的升高IL-2作用，見表4。

表4 各組小鼠血漿中MCP-1和IL-2比較(±s)

表4 各組小鼠血漿中MCP-1和IL-2比較(±s)

注：與對照組比較，aP＜0.01；與化療組比較，bP＜0.01。

組別MCP-1(PG/ML)IL-2(PG/ML)對照組(n=8)化療組(n=8)低劑量果王素聯(lián)合化療組(n=8)高劑量果王素聯(lián)合化療組(n=8) 52.76±14.93 153.43±25.31a92.26±23.01ab59.75±18.42ab18.29±1.67 10.54±0.79a12.27±1.22ab16.53±1.35ab

3 討論

肺癌是惡性腫瘤的第一位死因，非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌總數(shù)的75%左右。NSCLC被發(fā)現(xiàn)時，僅有不到1/3的患者有手術指征，能經(jīng)手術而根治，而大部分患者是喪失了手術機會的中晚期患者[2-3]。對于中晚期NSCLC患者，化療是主要的治療手段，但目前常用抗腫瘤化療藥物多為化學合成的細胞毒類藥物，對正常細胞和癌細胞選擇性較差，有時化療過程中會出現(xiàn)嚴重的毒副作用，其中骨髓抑制是常見的毒副作用，嚴重的白細胞和血小板的減少會導致患者并發(fā)感染和出血，嚴重影響患者的生命質(zhì)量和治療效果，甚至導致死亡，對化療的實施造成障礙。尋找抑制化療副作用及保護臟器功能的藥物成為一項重要課題。果王素為獼猴桃果仁提取的果仁油脂肪酸，主要成分為α亞麻酸，其藥用和保健價值早有報道[4]。早期研究發(fā)現(xiàn)果王素對化療致心肌損害有一定防治作用[5]，但果王素對化療骨髓抑制的防治作用仍未見報道。

順鉑和吉西他濱皆有一定骨髓抑制作用，順鉑聯(lián)合吉西他濱為GP方案，是NSCLC常用的一線化療方案，兩藥聯(lián)用，骨髓抑制的風險增加。在我們的研究中，化療組中紅細胞，白細胞，血小板較對照組明顯減少，其中白細胞和血小板的減少尤為明顯，與對照組比較差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；骨髓有核細胞計數(shù)主要反映骨髓造血功能，化療后，骨髓有核細胞明顯減少，較對照組比較差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，證實了GP方案的骨髓抑制作用。予以果王素干預后，白細胞和血小板總數(shù)明顯升高，低劑量果王素組和高劑量果王素組中白細胞和血小板數(shù)與化療組比較差異皆有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；同時果王素干預組中骨髓有核細胞的下降明顯減輕，且與果王素的劑量有關，果王素干預組與化療組比較差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；大劑量果王素組在升高外周血細胞及骨髓有核細胞有更明顯的作用，說明果王素對GP方案化療所致的骨髓抑制有明顯的防治作用，且其防治作用與劑量相關，大劑量果王素有更為明顯的防治作用。當然，我們也注意到，各組紅細胞的比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與化療主要損傷處于增殖周期的細胞[6]，化療藥物對增殖周期短的白細胞和血小板損傷最強，化療后數(shù)量下降明顯，而紅細胞增殖周期長，在短時期內(nèi)無法反映出明顯變化有關。

化療藥物導致骨髓抑制的機理較為復雜，目前有研究表明免疫損害是導致骨髓抑制的重要機理之一[6-7]，由于化療藥物對腫瘤細胞缺乏特異選擇性殺傷作用，其在殺傷癌細胞的同時也損傷了正常細胞，損害機體的免疫功能。在免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，IL-2作為T細胞生長因子參與免疫調(diào)節(jié)，IL-2生成減少，機體的免疫功能下降[8]，胸腺是主要的免疫器官，胸腺指數(shù)能反映機體的免疫水平。本研究中，化療組中小鼠血清IL-2及胸腺指數(shù)明顯下降，表明GP方案化療對小鼠免疫機能產(chǎn)生明顯抑制，結果與既往文獻一致[6]，在果王素干預下，小鼠血清IL-2及胸腺指數(shù)明顯回升，與化療組比較差異有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，說明果王素顯著減輕了化療的免疫損害，減輕了骨髓抑制的副反應。亦有研究表明骨髓造血微環(huán)境的損傷可造成明顯骨髓抑制[9-10]，很多因素可作用造血微環(huán)境，其中氧化及抗氧化失衡與骨髓造血功能有密切關系，胞內(nèi)ROS活性低的造血干細胞具有更高的自我更新潛能，而ROS活性高的造血干細胞自我更新和造血重建能力明顯下降[11]。與氧化及抗氧化有關的物質(zhì)中，SOD能清除氧自由基，有抗氧化作用，其活力反映機體清除氧自由基的能力[12]；MPO是過氧化物酶類，由中性粒細胞釋放，其活性可評價中性粒細胞在組織中浸潤的程度[13]。T-AOC可評價體內(nèi)酶性和非酶性抗氧化物的總體水平，可綜合反映組織抗氧化能力[14-15]。本實驗結果表明，化療組小鼠SOD和T-AOC的活性均明顯減低，表明機體總抗氧化能力下降，清除氧自由基減少；化療組MPO活性較對照組明顯增高，反映了PMN在骨髓內(nèi)大量浸潤。應用果王素干預可使SOD及T-AOC有所恢復，表明其可增強機體的抗氧化能力，同時，MPO活性下降，表明中性粒細胞在組織中浸潤減少，因中性粒細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生的氧自由基減少，對機體起到保護作用，由于氧化應激的減輕，對造血微環(huán)境的損害減輕，從而減輕化療對小鼠骨髓抑制的作用。近年來，趨化因子在一些疾病中的作用引起人們的重視，MCP-1是一種多種細胞均能產(chǎn)生的趨化性細胞因子，它能趨化單核細胞、T淋巴細胞和肥大細胞等向炎癥部位聚集，使炎癥反應加重，引起免疫病理損傷，損害臟器結構和功能[16-17]，筆者研究發(fā)現(xiàn)，化療組中血清MCP-1表達明顯升高，予以果王素干預后，其表達下降，提示化療導致炎癥反應增加，果王素能抑制其炎癥反應，可能與減輕骨髓抑制有一定關系。

綜上所述，GP方案對小鼠肺癌化療可出現(xiàn)明顯的骨髓抑制作用，而果王素有一定的防治作用，其機理可能與增強免疫、減輕氧化應激、抑制炎癥反應相關，果王素有望在臨床用于防治化療骨髓抑制作用，但其具體機理如增強免疫、減輕氧化應激、抑制炎癥反應的相互關系有待進一步研究。

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Effect of Kiwi essence in the prevention and treatment of bone marrow inhibition in mouse models of lung cancerundergoing GP chemotherapy regimen.

HE Jian-bin1,YI Gao-zhong1,XIANG Zhi1,TANG Jian-xin1,DENG Xiang2, ZHANG Ping1.1.Department of Respiration,First People's Hospital of Huaihua,the Afiliated Hospital of Hunan University of Medicine,Huaihua 418000,Hunan CHINA;2.Department of Respiration,the First Affiliated Hospital of Nanhua University,Hengyang 421001,Hunan,CHINA

ObjectiveTo investigate the protective effect of Kiwi essence for bone marrow inhibition in mouse models of lung cancer undergoing GP chemotherapy regimen,and to explore the related mechanisms.MethodsThirty-two C57BL/6J mice bearing Lewis cells were randomized into control group,chemotherapy group,low-dose Kiwi essence combined chemotherapy group and high-dose Kiwi essence combined chemotherapy group,with 8 mice in every group.The mice were given corresponding drug intervention on the 4thday after establishment of models,and then sacrificed on the 24thday.Blood samples(2 ml)were collected from eye venous plexus in each group for routine blood test and enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA),with the serum levels of monocyte chemotactic protein-1(MCP-1) and interleukin-2(IL-2)determined.Femur samples were collected for bone marrow nucleated cell counts and determi-nation of the levels of myeloperoxidase(MPO),superoxide dismutase(SOD),and total antioxidant capacity(T-AOC). Thymus gland was taken to determine the weight of thymus and thymus index.ResultsThere was no statistically significant difference between the four groups in WBC(P＞0.05).Compared with control group and chemotherapy group, WBC,blood mononuclear cell(BMNC),thymus index,SOD and T-AOC in low-dose Kiwi essence combined chemotherapy group and high-dose Kiwi essence combined chemotherapy group showed statistically significant difference(P＜0.05).Compared with chemotherapy group,WBC,blood platelet(PLT),BMNC,thymus index,SOD,T-AOC and IL-2 in low-dose Kiwi essence combined chemotherapy group and high-dose Kiwi essence combined chemotherapy group were significantly increased(P＜0.05),while MPO and MCP-1 were significantly decreased(P＜0.05).ConclusionKiwi essence can significantly reduce the degree of bone marrow inhibition in chemotherapy.The possible mechanism may be associated to its effect of enhancing immune function,removing oxygen free radicals,inhibiting oxidative stress and inhibiting inflammatory reaction.

Kiwi essence;α-linolenic acids;Chemotherapy;Bone marrow inhibition;Oxidative stress;Inflammation reaction

R-332

A

1003—6350（2016）02—0176—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.02.002

2015-09-01)

湖南省教育廳科研基金（編號：2013C735）；湖南省中醫(yī)藥管理局科研基金（編號：201281）

賀兼斌。E-mail：hjb0919@aliyun.com