拉米夫定聯合阿德福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的療效分析

馮亮，楊創國，郭新林，潘小玲，吳澤恩

(南方醫科大學第三附屬醫院藥劑科、感染科，廣東廣州511400)

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拉米夫定聯合阿德福韋酯治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的療效分析

馮亮1，楊創國2，郭新林2，潘小玲1，吳澤恩1

(南方醫科大學第三附屬醫院藥劑科、感染科，廣東廣州511400)

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目的對比拉米夫定(LAM)聯合阿德福韋(ADV)與恩替卡韋(ETV)單藥治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的療效及安全性。方法選取我院2012年10月至2013年6月收治的122例高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者為研究對象，采用隨機數表法將其分成A、B兩組，每組各61例。A組采用LAM聯合ADV方案治療，B組采用ETV單一用藥方案治療，療程24個月。比較兩組患者治療3個月(T1)、6個月(T2)、12個月(T3)和24個月(T4)時段的乙肝病毒基因(HBV-DNA)下降值及HBV-DNA＜103copies/ml比率等病毒學應答情況，記錄其T1～T4時段乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清轉換率、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常率等指標變化，分析兩組患者病毒突破及病毒耐藥發生差異。結果①T1～T4各時段內兩組患者HBV-DNA下降值及HBV-DNA＜103copies/ml比率等病毒學應答情況比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；但T2～T4時段時，兩組患者上述兩項病毒學應答指標均較T1時顯著提升，差異均有統計學意義(P＜0.05)；②T1～T4各時段內，兩組患者ALT復常率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；A組各時段內HBeAg血清轉換率均明顯高于B組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；T2～T4時段時，兩組患者HBeAg血清轉換率及ALT復常率均較T1時顯著提升，差異均有統計學意義(P＜0.05)；③持續治療24個月后，A組未見病毒突破及病毒耐藥發生，B組累計發生病毒學突破5例，其中4例檢測到耐藥基因變異點，組間比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論對高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者予以LAM聯合ADV方案，療效確切，可有效提高其HBeAg血清轉換率、降低乙肝病毒載量，病毒突破及病毒耐藥風險較低，于患者預后提升有利，值得臨床推廣。

高病毒載量；慢性乙型肝炎；初治；抗病毒藥物；療效；安全性

臨床研究表明，慢性乙肝具有傳染性，可發生于各個年齡階段，家族性傳播、嬰幼兒時期感染乙肝病毒、免疫功能低下、存在既往肝病史、缺乏安全防護意識等均為致該疾病發生的危險因素[1]，積極有效的治療干預是促進病情轉歸、改善患者預后水平的關鍵。當前臨床用于抗乙肝病毒的藥物種類繁多，患者在長期服用同一種藥物后均易出現不同程度的耐藥反應[2]，對臨床治療效果造成不良影響，如何選擇藥毒突破及病毒耐藥風險較低的治療方案也成為各學者探究的熱點話題。本次研究以此為方向，對122例高病毒載量慢性乙肝初治患者中的61例予以LAM聯合ADV方案，獲得理想的治療及抗耐藥效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院于2012年10月至2013年6月我院收治的122例高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者為研究對象，均通過實驗室及影像學檢查，符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]中相關診斷標準。采用隨機數字表法將所有患者隨機分為觀察組(A組，n=61)和對照組(B組，n=61)，兩組患者治療前年齡、性別、病程、ALT、HBV-DNA、肌酐(Cr)、尿素氮(BuN)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)等指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線比較(±s)

表1 兩組患者的基線比較(±s)

組別A組B組t/χ2值P值例數61 61年齡(歲) 41.7±11.6 41.8±11.5 0.048 0.962男/女38/23 39/22 0.035 0.851病程(年) 6.8±2.9 6.9±2.8 0.194 0.847 ALT(U/L) 384.6±159.8 388.1±152.5 0.124 0.902 HBV-DNA(1og10copies/ml) 6.5±1.5 6.6±1.4 0.381 0.704 Cr(μmol/L) 95.4±10.8 95.5±10.8 0.051 0.959 BuN(mmol/L) 4.1±1.1 4.2±1.0 0.525 0.600 CK-MB(U/L) 9.8±3.4 9.9±3.3 0.165 0.869

1.2 納入標準①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]中慢性乙肝相關診斷標準者；②臨床資料完整者；③治療前血清ALT水平為正常上限的1.5倍；④經我院倫理委員會批準者；⑤自愿簽署知情同意書者。

1.3 排除標準(1)相關治療禁忌證者；(2)入組前使用核苷(酸)類似物者；(3)甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、CMV病毒等非HBV病毒引起肝功能損害者；(4)合并心腦血管疾病、心肺功能不全、腎功能不全或惡性腫瘤者；(5)合并聽力障礙、語言障礙、精神疾病或意識不清者；(6)中途退出治療、更改治療方案或隨訪期失聯者；(7)治療依從性不足者；(8)未定期入院復診者；(9)未成年或年齡超過80歲者；(10)孕期或哺乳期婦女。

1.4 治療方法

1.4.1 A組采用LAM聯合ADV方案：①拉米夫定片(生產企業：葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司，規格：100 mg，批準文號：國藥準字H20030581)，100 mg/次，口服，1次/d；②阿德福韋酯片(生產企業：葛蘭素史克(天津)有限公司，規格：10 mg，批準文號：國藥準字H20050651)，10 mg/次，口服，1次/d；持續治療24個月后觀察療效。

1.4.2 B組采用ETV單一用藥方案：恩替卡韋片(生產企業：中美上海施貴寶制藥有限公司，規格：0.5 mg，批準文號：國藥準字H20052237)，0.5 mg/次，口服，1次/d；持續治療24個月后觀察療效。

1.5 乙肝病毒耐藥評估標準[3]與治療的最低點對比，病毒載量升高1log10copies/ml以上。

1.6 觀察指標持續治療24個月后，比較兩組患者治療3個月(T1)、6個月(T2)、12個月(T3)和24個月(T4)時段內HBV-DNA下降值及HBV-DNA＜103copies/ml比率等病毒學應答情況差異，記錄其T1～T4時段HBeAg血清轉換率、ALT復常率等指標變化情況，分析兩組患者病毒突破及病毒耐藥發生差異。

1.7 統計學方法應用SPSS19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病毒學應答情況比較T1～T4各時段內，兩組患者HBV-DNA下降值及HBV-DNA＜103copies/ml比率等病毒學應答情況比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；但T2～T4時段時，兩組患者上述兩項病毒學應答指標均較T1時顯著提升，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 HBeAg血清轉換率及ALT復常率比較T1～T4各時段內，兩組患者ALT復常率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；A組各時段內HBeAg血清轉換率均明顯高于B組，差異具有統計學意義(P＜0.05)；T2～T4時段，兩組患者HBeAg血清轉換率及ALT復常率均較T1時顯著提升，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 病毒學應答情況比較

表3 HBeAg血清轉換率及ALT復常率比較[例(%)]

2.3 病毒突破及病毒耐藥發生情況比較持續治療24個月后，A組未見病毒突破及病毒耐藥發生，B組累計發生病毒學突破5例(8.2%)，其中4例(6.6%)檢測到耐藥基因變異點，包括rtL180M+T184L+M204V變異1例，rtL180M+M204V變異2例，rtI269L/ TrtH126L+D131G+L180M/I+A200V變異1例，差異具有統計學意義(χ2=5.214，P=0.022)。

3 討論

臨床將乙肝病毒檢測結果呈陽性且病程超過6個月伴慢性肝炎表現的疾患稱為慢性乙型肝炎，以乏力、惡心、肝區疼痛、畏食、腹脹等為常見臨床癥狀，嚴重時還可能伴有蜘蛛痣、脾大、肝功能異常、肝掌等表現[4]，于患者健康安全及生活質量影響較大。當前臨床治療乙肝以抑制HBV、減輕肝細胞纖維化、降低肝臟癌變、衰竭，延長患者生存時間及生存質量為目標[5]，包括抗病毒、免疫調節、抗纖維化等多項治療內容。目前應用于臨床的抗病毒藥物種類繁多，如何選擇最佳治療方案以提高乙肝患者HBeAg血清轉換率，降低其耐藥、藥毒突破發生風險也成為各學者探究的關鍵。

本次研究對比分析LAM聯合ADV與ETV單藥治療高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者的療效及安全性，結果顯示，以LAM聯合ADV方案治療的患者及采用ETV單一用藥方案治療的患者在病毒學應答方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，與段雪飛等[6]和連曉明等[7]報道結論基本一致，說明該兩種治療方案均具有良好的抗病毒效果，可通過抑制HBV復制達到減少病毒基因突變、降低HBV-DNA水平、促進病情轉歸的目的。相關研究證實，拉米夫定作為臨床應用較廣泛的核苷(酸)類似物，對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用[8]，能有效阻斷病毒DNA的合成，長期使用可明顯緩解乙肝患者肝臟纖維化進展[9]，促進其肝細胞炎癥消退，全面改善肝功能。

王思望等[10]還在報道中指出，核苷(酸)類似物長期使用易致耐藥性生成，若單一使用拉米夫定抗乙肝病毒，患者服藥第一年耐藥發生風險近15%[11]，且呈逐年遞增趨勢，待持續用藥4年后，其耐藥率可增長至65%以上[12]，于臨床療效提升不利。本次研究也就兩種用藥方案的藥毒突破及耐藥發生風險展開分析，發現A組患者用藥后的24個月內，無病毒突破及病毒耐藥報告，用藥安全性較高，耐藥抑制效果理想，對提高乙肝患者長期抗病毒效果、全改善其預后質量等具有積極意義。顧曉鶯[13]也在報道中對上述結論予以認可，其在觀察隨訪3年后發現采用LAM聯合ADV方案的觀察組患者病毒突破率及耐藥率顯著低于LAM聯合ADV方案的對照組，證實LAM聯合ADV方案具有較高的長期應用價值，不僅抗HBV效果顯著，能有效降低HBV-DNA載量，還具備理想的用藥安全性，體質較差、免疫力不足的幼兒及老年患者同樣適用[14]。鄒順等[15]研究者還指出，雖ADV存在潛在腎毒性，但自該藥物臨床劑量調控至10 mg以下后，其腎毒性隨之降低，用藥后出現腎毒反應的報告減少，因此被迫中止治療的患者人數明顯降低，用藥安全性良好，患者可放心服用。

綜上所述，對高病毒載量慢性乙型肝炎初治患者予以LAM聯合ADV方案，療效確切，可有效提高其HBeAg血清轉換率、降低乙肝病毒載量，藥毒突破及病毒耐藥風險較低，安全可靠，于患者預后提升有利，值得臨床推廣。

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Curative effect of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in patients with initial treatment for chronichepatitis B of high viral load.

FENG Liang1,YANG Chuang-guo2,GUO Xin-lin2,PAN Xiao-ling1,WU Ze-en1. Department of Pharmacy1,Department of Infectious Disease2,the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 511400,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo compare the curative effects and safety of lamivudine(LAM)combined with adefovir dipivoxil(ADV)and entecavir(ETV)alone in patients with initial treatment for chronic hepatitis B of high viral load. MethodsOne hundred and twenty-two patients with initial treatment for chronic hepatitis B of high viral load treated in our hospital from October 2012 to June 2013 were selected as the research objects.According to the random number table, the patients were divided into group A and group B,with 61 patients in each group.Group A was treated with LAM combined with ADV,while group B was treated with ETV only.The treatment course was 24 months.The decreased values of hepatitis B virus gene(HBV-DNA),the ratio of HBV-DNA＜103copy/ml and other virological response during periods of 3 months(T1),6 months(T2),12 months(T3)and 24 months(T4)of treatment were compared between the two groups.The changes of serum conversion rate of hepatitis B e antigen(HBeAg),normalizing rate of alanine aminotransferase(ALT)and other indexes during T1 to T4 were recorded.The differences in the occurrence of viral breakthrough and viral drug resistance in the two groups were analyzed.Results①During each period from T1 to T4,the differences in the decreased value of HBV-DNA,the ratio of HBV-DNA＜103copy/ml and other virological response between the two groups were not statistically significant(P＞0.05),but the two virological response indexes mentioned above during T2 to T4 were significantly improved.Compared with those during T1,the differences were statistically significant(P＜0.05).②During each period from T1 to T4,the differences in ALT normalizing rates between the two groups were not statistically significant(P＞0.05). The serum conversion rate of HBeAg in group A during each period was significantly higher than that in group B and the differences were statistically significant(P＜0.05).During T2 to T4,the serum conversion rate of HBeAg andALT normalizing rate in the two groups were significantly higher than those during T1(P＜0.05).③After 24 months of continuous treatment,there was no viral breakthrough and viral drug resistance occurring in group A.There were a total of 5 cases of viral breakthrough in group B,including 4 cases which were detected with variation of drug resistance gene.The differences between groups were statistically significant(P＜0.05).ConclusionFor patients with initial treatment for chronic hepatitis B of high viral load,the curative effect was definite to adopt LAM combined with ADV regimen.It can effectively improve the serum conversion rate of HBeAg and reduce the viral load of hepatitis B.The risk of viral breakthrough and viral drug resistance is relatively lower,which is good for patient′s prognosis and is worthy of clinical promotion.

High viral load;Chronic hepatitis B;Initial treatment;Curative effect;Safety

R512.6+2

A

1003—6350（2016）02—0186—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.2.005

2015-08-25)

廣東省醫學科學技術研究基金(編號：A2013229)

馮亮。E-mail：fanfanjh@yeah.net