血管性認(rèn)知障礙與腦白質(zhì)病變相關(guān)性研究進(jìn)展

韓鮮艷，閆福嶺

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京　210009)

血管性認(rèn)知障礙與腦白質(zhì)病變相關(guān)性研究進(jìn)展

韓鮮艷1，閆福嶺2

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京210009)

[摘要]血管性認(rèn)知障礙(VCI)是近年來(lái)神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示腦白質(zhì)病變(WML)可能是導(dǎo)致VCI發(fā)生的重要原因。作者就WML引起VCI的潛在機(jī)制、WML部位和病變程度對(duì)VCI的影響以及兩者與腦血流動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系等方面進(jìn)行闡述，為VCI的早期臨床診治提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]血管性認(rèn)知障礙； 腦白質(zhì)病變； 腦血管反應(yīng)性; 綜述

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由腦血管病及其危險(xiǎn)因素引起的從輕度認(rèn)知障礙到癡呆的一大類綜合征，涵蓋了VCI從輕到重的發(fā)病過(guò)程。近年來(lái)資料顯示，高達(dá)64%的腦卒中患者出現(xiàn)了不同程度的卒中后認(rèn)知障礙，其中約1/3會(huì)發(fā)展為血管性癡呆[1]。目前認(rèn)為慢性腦血流灌注不足是其發(fā)病機(jī)制之一，其中是否與長(zhǎng)期腦供血不足導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變(white matter lesion，WML)有關(guān)，作者將就此作一綜述。

1WML與VCI的相關(guān)性

WML這一概念由加拿大神經(jīng)病學(xué)家Hachinski等首先提出，通常是指大腦深部與側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)在影像學(xué)上呈現(xiàn)出的點(diǎn)狀或斑片狀異常信號(hào)。隨著VCI的提出，WML 對(duì)認(rèn)知功能的影響越來(lái)越為研究者所重視。越來(lái)越多的證據(jù)表明WML 與VCI之間有著較強(qiáng)的相關(guān)性，在執(zhí)行功能、信息處理速度等方面體現(xiàn)得尤為突出。Pantoni對(duì)16項(xiàng)研究進(jìn)行的綜述顯示，所有研究均認(rèn)為WML和VCI之間存在關(guān)聯(lián)，肯定了WML在認(rèn)知功能損害中的作用[2]。Frisoni等對(duì)近年來(lái)多項(xiàng)關(guān)于WML對(duì)認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)行了回顧分析，認(rèn)為WML早期就會(huì)影響認(rèn)知功能[3]。還有研究對(duì)2005～2006年期間發(fā)表的有關(guān)認(rèn)知功能與WML的研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是基于人群還是基于醫(yī)院的研究都顯示W(wǎng)ML與認(rèn)知功能下降有關(guān)[4]。Yan等結(jié)合影像學(xué)及認(rèn)知功能評(píng)估結(jié)果對(duì)60例血管性癡呆患者的臨床資料進(jìn)行分析和調(diào)查，發(fā)現(xiàn)WML與簡(jiǎn)明心理狀況測(cè)驗(yàn)(mini- mental state examination，MMSE)(r=-0.401，P=0.036)及畫(huà)鐘試驗(yàn)(clock drawing test，CDT)(r=-0.482，P=0.028)結(jié)果均呈負(fù)相關(guān)，提示W(wǎng)ML是血管性癡呆患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立影響因素[5]。一項(xiàng)歷時(shí)19.6年的前瞻性研究給出了更明確的結(jié)果，在受試者由正常向輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，WML體積的快速增加發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)前10.6年， 而此后WML體積則以每年3.3%遞增，且上述研究對(duì)象經(jīng)病理學(xué)證實(shí)僅有28.5%是以阿爾茲海默病為單一認(rèn)知障礙病因，而24%的受試者同時(shí)存在明確的缺血性血管病[6]，由此可見(jiàn)WML與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系。因此，關(guān)注WML可能會(huì)成為預(yù)測(cè)VCI行之有效的方法。

2WML引發(fā)VCI的可能機(jī)制

2.1腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)破壞

皮質(zhì)下白質(zhì)是缺血性損傷的常見(jiàn)部位，廣泛的白質(zhì)損害是VCI發(fā)生的重要基礎(chǔ)[7]，主要考慮與長(zhǎng)期腦供血不足引起腦白質(zhì)損傷、軸突運(yùn)輸受損，進(jìn)而導(dǎo)致信息傳遞障礙有關(guān)。WML可以損傷聯(lián)合纖維、聯(lián)絡(luò)纖維和投射纖維，使得不同腦區(qū)間信息傳遞減緩甚至中斷，當(dāng)損傷與高級(jí)精神活動(dòng)有關(guān)的纖維聯(lián)系時(shí)則會(huì)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙。

WML多發(fā)生在基底節(jié)及半卵圓中心等區(qū)域，由于這些部位集中著許多與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)元，并且與額葉存在聯(lián)系，因此會(huì)對(duì)患者的認(rèn)知功能造成嚴(yán)重影響。Tuladhar等研究了小血管病變患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，結(jié)果顯示對(duì)于存在小血管病變的受試者，認(rèn)知障礙的發(fā)生與白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)的完整性有關(guān)[8]。由于WML導(dǎo)致的認(rèn)知障礙多表現(xiàn)隱匿或呈階段性進(jìn)展，只有嚴(yán)重的WML才會(huì)引起臨床可見(jiàn)的認(rèn)知功能障礙，以至許多患者發(fā)展至中重度認(rèn)知障礙甚至癡呆才被發(fā)現(xiàn)。

2.2膽堿能系統(tǒng)損傷

除外破壞腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性，WML還會(huì)損傷膽堿能系統(tǒng)，進(jìn)而引起認(rèn)知障礙。由Meynert基底核發(fā)出的神經(jīng)元組成大部分通往皮質(zhì)和杏仁核的膽堿能纖維，是影響認(rèn)知功能的主要通路，也是最易受小血管病變影響的部位。WML會(huì)引起多種重要的神經(jīng)傳導(dǎo)功能缺陷，引起廣泛的膽堿能投射纖維聯(lián)系中斷，且這種損害在額葉尤為明顯。由于膽堿能系統(tǒng)會(huì)對(duì)腦血流調(diào)節(jié)起到一定作用，其功能紊亂后可導(dǎo)致腦血流量降低和顱內(nèi)低灌注而進(jìn)一步加重WML，使得認(rèn)知障礙更嚴(yán)重，形成惡性循環(huán)[9]。

3WML嚴(yán)重程度與VCI的相關(guān)性

理論上WML嚴(yán)重程度和VCI存在相關(guān)性，但兩者之間的關(guān)系尚有爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入329名社區(qū)老年志愿者的奧地利卒中預(yù)防研究顯示，WML進(jìn)展與認(rèn)知功能之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜[10]。Bombois等發(fā)現(xiàn)WML越嚴(yán)重，對(duì)認(rèn)知功能的損傷越明顯[11]。一項(xiàng)大型的流行病學(xué)調(diào)查顯示，在沒(méi)有殘疾且生活自理的老年人中，年齡相關(guān)性WML與整體的認(rèn)知情況及一些特定認(rèn)知域(如注意力、執(zhí)行功能等方面)存在相關(guān)性[12]；但也有研究認(rèn)為兩者之間沒(méi)有必然聯(lián)系。如何解釋上述研究結(jié)果相互矛盾，目前推測(cè)WML和認(rèn)知功能之間很可能存在某種閾值效應(yīng)，即當(dāng)WML累積至一定量才會(huì)引起臨床癥狀。Boone等研究顯示W(wǎng)ML嚴(yán)重程度對(duì)認(rèn)知功能的影響存在閾值效應(yīng)[13]；而Vannorsdall等的研究結(jié)果則恰恰相反——WML嚴(yán)重程度對(duì)認(rèn)知功能的影響不存在閾值效應(yīng)[14]，但最終結(jié)果如何則需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

一項(xiàng)針對(duì)出生于1914年人群的丹麥隊(duì)列研究顯示W(wǎng)ML的病變體積與語(yǔ)言功能密切相關(guān)，病變體積越大，語(yǔ)言功能越差[15]。Duering等對(duì)584例MRI顯示W(wǎng)ML的患者進(jìn)行信息處理速度測(cè)試后發(fā)現(xiàn)，WML病變體積越大信息處理速度越慢[16]。一項(xiàng)大樣本前瞻性鹿特丹篩查研究發(fā)現(xiàn)，隨著WML進(jìn)展患者的認(rèn)知功能顯著下降，尤其在信息加工速度和執(zhí)行功能方面[17]。多數(shù)WML導(dǎo)致的認(rèn)知障礙進(jìn)展隱匿，只有極少數(shù)WML患者短期內(nèi)進(jìn)展迅速，并與快速進(jìn)展的認(rèn)知障礙存在相關(guān)性。

WML嚴(yán)重程度除了與認(rèn)知功能受損程度有關(guān)外，還可能會(huì)影響不同的認(rèn)知域。一項(xiàng)包含69例癡呆患者的臨床研究顯示，嚴(yán)重的WML患者主要表現(xiàn)出執(zhí)行功能/視覺(jué)結(jié)構(gòu)的損傷，而輕度的WML患者則表現(xiàn)出更多的記憶/語(yǔ)言障礙[18]。

4WML部位與VCI的相關(guān)性

部分研究顯示W(wǎng)ML部位比病變程度與認(rèn)知功能的關(guān)系更密切，但也有研究結(jié)果與之相反。Tullberg等認(rèn)為認(rèn)知障礙與WML部位無(wú)關(guān)，而與病變體積有關(guān)[19]。Bowler則認(rèn)為單純測(cè)量WML體積不如病變部位更能反映認(rèn)知功能情況[20]，且WML部位不同對(duì)認(rèn)知功能的影響也有所差異[21]。

4.1腦室旁及皮質(zhì)下WML與VCI

白質(zhì)可分為腦室周?chē)踪|(zhì)與皮質(zhì)下白質(zhì)。額葉是記憶形成和信息檢索的部位，而皮質(zhì)下白質(zhì)為連接額葉的纖維，若出現(xiàn)皮質(zhì)下WML則會(huì)阻礙了記憶的形成及存儲(chǔ)。有研究認(rèn)為，與皮質(zhì)下WML相比，腦室旁WML與認(rèn)知功能受損及下降速度之間的關(guān)系更為密切[22]。在一項(xiàng)納入了超過(guò)500名老年受試者的治療性試驗(yàn)中，研究者進(jìn)行了為期3年的隨訪，其中包括重復(fù)MRI和認(rèn)知測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦室旁WML進(jìn)展與精神處理速度下降相關(guān)。Soriano- Raya等對(duì)100名50～65歲人群的研究顯示，與腦室旁WML相比，皮質(zhì)下WML與執(zhí)行功能、言語(yǔ)流暢性、精神運(yùn)動(dòng)處理速度及視空間能力的相關(guān)性更強(qiáng)[23]。而Silbert等對(duì)100名65歲以上的老年人進(jìn)行的前瞻性研究顯示，與腦室旁WML相比，皮質(zhì)下WML與記憶障礙的相關(guān)性更強(qiáng)[24]。

4.2額葉WML與VCI

額葉包含有語(yǔ)言、抽象思維等與認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)的重要功能區(qū)，其不同的功能區(qū)通過(guò)短的弓形纖維聯(lián)系。Bolandzadeh等研究發(fā)現(xiàn)，額葉下WML會(huì)對(duì)記憶和執(zhí)行功能/處理速度產(chǎn)生不同程度的影響[25]。Smith等對(duì)145名65歲以上老年人的前瞻性研究顯示，前額葉WML與執(zhí)行功能關(guān)系密切[26]。Kaplan等對(duì)95名75～90 歲老年人的研究顯示，額葉WML與記憶、執(zhí)行功能和精神運(yùn)動(dòng)處理速度關(guān)系密切[27]。

4.3胼胝體WML與VCI

胼胝體是連接雙側(cè)大腦半球的白質(zhì)纖維束，該部位血供豐富，一般很少發(fā)生WML。而高血壓病引起的WML可能會(huì)導(dǎo)致胼胝體萎縮，其萎縮的程度可作為認(rèn)知功能下降的預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)胼胝體壓部WML的體積與執(zhí)行功能以及精神運(yùn)動(dòng)處理速度密切相關(guān)。

4.4內(nèi)囊WML與VCI

丘腦前輻射經(jīng)過(guò)內(nèi)囊前肢，與額葉功能密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)囊WML與認(rèn)知功能之間無(wú)明顯相關(guān)性[25]。而也有研究結(jié)果與之相反，提示內(nèi)囊WML與額葉功能相關(guān)。

5WML、VCI與腦血流動(dòng)力學(xué)

近年來(lái)，關(guān)于WML與認(rèn)知障礙的研究大多集中在認(rèn)知障礙與WML嚴(yán)重程度、發(fā)生部位的相關(guān)性等方面，但關(guān)于WML患者認(rèn)知功能與腦血流動(dòng)力學(xué)方面的研究國(guó)內(nèi)外均很少有相關(guān)報(bào)道。

5.1WML與腦血流動(dòng)力學(xué)

血管搏動(dòng)指數(shù)是描述顱內(nèi)血管經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)頻譜形態(tài)的一個(gè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。血管搏動(dòng)指數(shù)增加代表遠(yuǎn)端血管阻力大，通過(guò)供血區(qū)域的腦血流量就會(huì)相應(yīng)下降。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)血管搏動(dòng)指數(shù)的大小能夠反映WML的嚴(yán)重程度，其值越高WML就越嚴(yán)重[28]。國(guó)外也有研究結(jié)果提示W(wǎng)ML患者大腦中動(dòng)脈的血管搏動(dòng)指數(shù)增高[29]，提示了WML與腦血流動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。

5.2VCI與腦血流動(dòng)力學(xué)

腦血管反應(yīng)性因發(fā)現(xiàn)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)而日益受到關(guān)注，它是指腦血管在各種影響血管運(yùn)動(dòng)因素的作用下通過(guò)收縮和舒張來(lái)調(diào)節(jié)腦血流量的能力。屏氣指數(shù)是反映腦血管反應(yīng)性的指標(biāo)之一。Zavoreo等發(fā)現(xiàn)屏氣指數(shù)下降是認(rèn)知功能受損的預(yù)測(cè)指標(biāo)，提示腦血管反應(yīng)性降低可能參與了認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展[30]。Tsivgoulis等研究顯示，與正常人和阿爾茲海默病患者相比，血管性癡呆患者平均血流更低，搏動(dòng)指數(shù)更高，腦血管反應(yīng)性損傷更嚴(yán)重，更加肯定了腦血流動(dòng)力學(xué)在VCI發(fā)生發(fā)展方面的價(jià)值[31]。

6總結(jié)與展望

隨著我國(guó)步入老齡化社會(huì)，WML和VCI在臨床上越來(lái)越常見(jiàn)。至今為止，尚缺乏針對(duì)VCI有效的治療方法。目前，WML的診斷主要依賴影像學(xué)，尚無(wú)較為簡(jiǎn)捷的方法能長(zhǎng)期隨訪。而關(guān)于VCI的研究也存在諸多問(wèn)題，如診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、臨床影像學(xué)研究結(jié)果不完全一致以及影像學(xué)表現(xiàn)在VCI評(píng)估中的確切意義不明等。如能結(jié)合腦血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)早期識(shí)別VCI，并對(duì)WML和VCI相關(guān)危險(xiǎn)因素予以及時(shí)有效的干預(yù)，則有可能預(yù)防和延緩癡呆的發(fā)生，從而很大程度上提高患者的生活質(zhì)量，減輕家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)，具有重要的社會(huì)意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] HACHINSKI V,IADECOLA C，PETERSEN R C，et al.National institute of neurological disorders and stroke-Canadian stroke network vascular cognitive impairment harmonization standards[J].Stroke,2006,37(9):2220- 2241．

[2] PANTONI L.Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J].Lancet Neurol,2010,9(7):689- 701．

[3] FRISONI G B，GALLUZZI S，PANTONI L，et al.The effect of white matter lesions on cognition in the elderly- - small but detectable[J].Nat Clin Pract Neurol,2007,3(11):620- 627．

[4] MORTAMAIS M，ARTERO S，RITCHIE K.Cerebral white matter hyperintensities in the prediction of cognitive decline and incident dementia[J].Int Rev Psychiatry,2013,25(6):686- 698．

[5] YAN T，YU J R，ZHANG Y P，et al.Analysis on correlation of white matter lesion and lacunar infarction with vascular cognitive impairment[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(8):14119- 14122．

[6] SILBERT L C，DODGE H H，PERKINS L G，et al.Trajectory of white matter hyperintensity burden preceding mild cognitive impairment[J].Neurology,2012,79(8):741- 747．

[7] HATTORI Y，ENMI J，KITAMURA A，et al.A novel mouse model of subcortical infarcts with dementia[J].J Neurosci，2015,35(9):3915- 3928．

[8] TULADHAR A M，van NORDEN A G，de LAAT K F，et al.White matter integrity in small vessel disease is related to cognition[J].Neuroimage Clin，2015,7:518- 524．

[9] JUNG S，ZAROW C，MACK W J，et al.Preservation of neurons of the nucleus basalis in subcortical ischemic vascular disease[J].Arch Neurol，2012,69(7):879- 886．

[10] SCHMIDT R，ROPELE S，ENZINGER C，et al.White matter lesion progression，brain atrophy，and cognitive decline:the Austrian stroke prevention study[J].Ann Neurol,2005，58(4):610- 616．

[11] BOMBOIS S，DEBETTE S，DELBEUCK X，et al.Prevalence of subcortical vascular lesions and association with executive function in mild cognitive impairment subtypes[J].Stroke,2007,38(9):2595- 2597．

[12] VERDELHO A，MADUREIRA S，F(xiàn)ERRO J M，et al.Differential impact of cerebral white matter changes，diabetes，hypertension and stroke on cognitive performance among non- disabled elderly.The LADIS study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2007,78(12):1325- 1330．

[13] BOONE K B，MILLER B L，LESSER I M，et al.Neuropsychological correlates of white- matter lesions in healthy elderly subjects.A threshold effect[J].Arch Neurol,1992,49(5):549- 554．

[14] VANNORSDALL T D，WALDSTEIN S R，KRAUT M，et al.White matter abnormalities and cognition in a community sample[J].Arch Clin Neuropsychol,2009,24(3):209- 217．

[15] SCHMIDT R，PETROVIC K，ROPELE S，et al.Progression of leukoaraiosis and cognition[J].Stroke,2007,38(9):2619- 2625．

[16] DUERING M，GESIERICH B，SEILER S，et al.Strategic white matter tracts for processing speed deficits in age- related small vessel disease[J].Neurology,2014,82(22):1946- 1950．[17] Van DIJK E J，PRINS N D，VROOMAN H A，et al.Progression of cerebral small vessel disease in relation to risk factors and cognitive consequences:Rotterdam Scan study[J].Stroke,2008,39(10):2712- 2719．

[18] PRICE C C，JEFFERSON A L，MERINO J G,et al.Subcortical vascular dementia:integrating neuropsychological and neuroradiologic data[J].Neurology,2005,65(3):376- 382．

[19] TULLBERG M，F(xiàn)LETCHER E，DECARLI C，et al.White matter lesions impair frontal lobe function regardless of their location[J].Neurology,2004,63(2):246- 253．

[20] BOWLER J V.Vascular cognitive impairment[J].Stroke,2004,35(2):386- 388．

[21] 田一鋒，劉純鋼，袁艷梅.腦白質(zhì)病變部位及程度對(duì)老年患者認(rèn)知功能的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2015,43(2):247- 249．[22] OGAMA N，SAKURAI T，SHIMIZU A，et al.Regional white matter lesions predict falls in patients with amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J].J Am Med Dir Assoc,2014,15(1):36- 41．

[23] SORIANO- RAYA J J，MIRALBELL J，LOPEZ- CANCIO E，et al.Deep versus periventricular white matter lesions and cognitive function in a community sample of middle- aged participants[J].J Int Neuropsychol Soc,2012,18(5):874- 885．

[24] SILBERT L C，NELSON C，HOWIESON D B，et al.Impact of white matter hyperintensity volume progression on rate of cognitive and motor decline[J].Neurology,2008,71(2):108- 113．

[25] BOLANDZADEH N，DAVIS J C，TAM R，et al.The association between cognitive function and white matter lesion location in older adults:a systematic review[J].BMC Neurol,2012,12:126．

[26] SMITH E E，SALAT D H，JENG J，et al.Correlations between MRI white matter lesion location and executive function and episodic memory[J].Neurology,2011,76(17):1492- 1499．

[27] KAPLAN R F，COHEN R A，MOSCUFO N，et al.Demographic and biological influences on cognitive reserve[J].J Clin Exp Neuropsychol,2009,31(7):868- 876．

[28] 焦勁松，邵靜松，董明睿，等.經(jīng)顱多普勒脈動(dòng)指數(shù)與頭顱磁共振白質(zhì)疏松的相關(guān)性[J].中國(guó)醫(yī)刊,2009(6):44- 46．[29] SANCHEZ- PEREZ R M，HERNANDEZ- LORIDO R，CASTANO- PEREZ M D，et al.Evaluation of hemodynamic parameters by transcranial Doppler in patients with leukoaraiosis[J].Rev Neurol,2003,37(4):301- 311．

[30] ZAVOREO I，KES V B，MOROVIC S，et al.Breath holding index in detection of early cognitive decline[J].J Neurol Sci,2010,299(1- 2):116- 119．

[31] TSIVGOULIS G，KATSANOS A H，PAPAGEORGIOU S G，et al.The role of neurosonology in the diagnosis of vascular dementia[J].J Alzheimers Dis,2014,42(3):251- 257．

[收稿日期]2015- 11- 07[修回日期] 2016- 03- 13

[作者簡(jiǎn)介]韓鮮艷(1991-)，女，江蘇如東人，在讀碩士研究生。E- mail：13770515412@163.com

[通信作者]閆福嶺E- mail:yanfuling218@163.com

[中圖分類號(hào)]R743

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671- 6264(2016)03- 0436- 04

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．032

[引文格式] 韓鮮艷,閆福嶺.血管性認(rèn)知障礙與腦白質(zhì)病變相關(guān)性研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(3):436- 439.

·綜述·