不同類型干細胞在缺血性心臟病治療及轉化中的應用進展

涂為民，張繼紅

(三峽大學第二人民醫院 宜昌市第二人民醫院，湖北 宜昌 443002)

·綜 述·

不同類型干細胞在缺血性心臟病治療及轉化中的應用進展

涂為民，張繼紅

(三峽大學第二人民醫院 宜昌市第二人民醫院，湖北 宜昌 443002)

充血性心臟衰竭(CHF)繼發于慢性冠狀動脈疾病，是導致心血管疾病死亡率升高的主要原因之一，其患病率并沒有隨著醫療設備發展和醫學技術進步而下降。目前干細胞療法是一個有良好前景的治療方法，該療法能夠改善心功化，進而阻止CHF形成。目前，從骨髓和心臟分離的祖細胞療效在臨床前大動物模型上已被評估。一些臨床試驗使用自體和同種異體干細胞和祖細胞已經證明他們運用于人體是安全的。本文將討論三種再生能力強的成體干細胞：骨髓間充質干細胞，心臟肌球衍生細胞和心臟干細胞的最新研究進展。

充血性心臟衰竭；成體干細胞；間充質干細胞；心臟肌球衍生細胞；心臟干細胞

盡管現代醫學的發展和醫療設備的開發能有效延緩疾病的進展，但是繼發于慢性冠狀動脈疾病的充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的患病率仍然呈逐年增加趨勢[1]。目前治療方法主要包含藥物、介入和外科手術。藥物治療通過干預神經內分泌(例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統，交感神經系統等)激活，減少心肌細胞凋亡和間質結締組織增生，進而減慢心肌細胞肥大的進展，從而提高心衰患者的生存率；介入治療通過打通狹窄閉塞血管降低心肌梗死的死亡率；冠脈搭橋術通過改善閉塞遠端血管缺血心肌的供血，進而使心肌梗死患者改善癥狀；心臟移植可達到治療的根本目的，但存在缺乏供體，免疫排斥反應，費用過高等問題。然而，這些療法都不能有效減少心肌細胞損失和逆轉心肌功能受損，不能達到心臟細胞水平重建的要求。最近研究顯示，一種來源于固定心源干細胞的內源性心肌修復系統可以通過維持低水平的細胞增殖、再生和凋亡來調節心臟移植的存活率[2]。即成體干細胞通過體外擴增能刺激心臟，誘導內源性或外源性細胞修復。細胞治療目前已成為一個很有前途的治療，通過其潛在的再生能力修復死亡心肌，改善左心室(left ventricle，LV)功能[3-5]。臨床試驗已經證明在沒有嚴重心臟衰竭的心肌梗死患者中使用骨髓來源干細胞骨髓單核細胞(bone marrow mononuclear cells，MNCs)或間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)或心臟來源的干細胞[心臟干細胞(cardiac stem cells，CSCs)]或心臟肌球衍生細胞(cardiosphere-derived cells，CDCs)的安全性和可行性，臨床長期觀察發現其能夠一定程度上改善左心室功能[6-8]。目前成體干細胞在體內的生物學作用仍有爭議，目前較為公認的解釋是其作用機制可能與旁分泌因子有關，即干細胞分泌多種生長因子和細胞因子而減少瘢痕體積和細胞凋亡，增加心肌細胞增殖并激活內源性心肌干細胞產生新的細胞。而不是心肌干細胞重新直接分化為心肌細胞[9]。當前研究成體干細胞的使用主要集中于以優化細胞為基礎，進而有效地改善左心室功能并減少疾病進展，從而達到治療的目的。這將對嚴重缺血性心臟病患者的生存和生活質量產生重大影響，同時降低患者醫療支出與晚期復發住院率。本文將介紹三種類型的成人干細胞：MSCs、CSCs和CDCs的研究進展和未來的發展方向。

1 MSCs在缺血性心肌病的應用

MSCs源自骨髓單核細胞(0.001%～0.01%的骨髓有核細胞)，研究表明MSCs可以分化成心肌細胞和血管樣結構[10]。目前MSCs治療缺血性心肌病的主要方法是通過直接心肌內注射和輸液進入冠脈，使心肌梗死區域保留低濃度的干細胞滯留[11]。其效果主要與旁分泌機制相關。MSCs能夠產生多種細胞因子、趨化因子和生長因子，如堿性纖維母細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)、胰島素生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)和基質細胞衍生因子(stromal cell-derived factor，SDF)等，其中許多因子參與恢復心臟功能或心肌組織再生，抑制左心室重構和凋亡[12]，刺激內源性細胞增殖和血管生成，激活內源性CSCs[4]，并動員骨髓祖細胞至心臟進而改善心臟功能[13]。重要的是，由于MSCs不表達MHCII，因此可以避免免疫排斥反應，釋放免疫調節因子，抑制T細胞增殖，從而減輕自身免疫反應，這就使同種異體細胞離體擴展并存儲在使用患者的體內成為可能。這將被考慮到用于現有的重癥左心室功能障礙的治療，而不需要等待細胞處理和增殖[14]。

通過大量的MSCs臨床前試驗表明其對心臟結構和功能均有著顯著的改善[15]。Williams等[16]對于心梗動物模型后左室重構的心臟給予MRI(核磁共振)檢查后發現，接受異體骨髓間充質干細胞的動物與對照組相比，梗死后疤痕的大小呈進行性減小，射血分數(EF)改善，左心室(LV)重構得到逆轉。同種異體MSCs注射到受損心肌從而使瘢痕形成減少，抑制心室重塑。在左前降支新發的心肌梗死3個月的豬心內膜模型上，通過異體MSCs注入進而研究左心室結構和功能的改變。3個月后，注射MSCs的心肌梗死動物模型中有(19.62±2.86)%的心臟瘢痕體積減小，3～6個月后，心臟瘢痕減小的體積增加至(28.09±2.31)%。通過MSCs治療的動物模型舒張期容積(EDV)和收縮末期容積(ESV)沒有顯著改變，而對照組的EDV和ESV則明顯增加。心肌注射MSCs后心臟射血分數(EF)顯著增加。實驗證明，注射異體MSCs可以促使瘢痕體積減小，逆轉心室重構和提高射血分數[17]。

Chen等[10]對34例患者通過冠脈內注射方式給予480～600億骨髓充質干細胞，在3～6個月的隨訪后發現EF的增幅相比安慰劑組增加13%[18-19]。利用多層螺旋CT和雙平面左心室造影，顯示異體間充質干細胞組瘢痕大小減少32%，自體骨髓間充質干細胞組降低35%；亞組分析表明2 000萬骨髓間充質干細胞改善EF和LVEDV，此外，自體骨髓間充質干細胞對6 min步行試驗有明顯改善，還能減少左室舒張末期容積(LVEDV)；同種異體MSCs沒有刺激患者引起同種異體免疫反應。

前瞻性隨機試驗研究指出在接受心臟手術患者注入自體MSCs(20～200百萬單位)在無運動功能或運動功能減退而且不適合冠狀動脈搭橋(CABG)的區域[20]。心臟磁共振成像分析表明，在未行手術再灌注的區域，MSCs注射使EF增加了9.4%，以及瘢痕減少了48%，收縮功能也有明顯改善[20]。Bartunek等[21]通過預處理MSCs生長因子增強心臟功能，21例2級或3級心功能衰竭的患者通過機電引導心內膜心肌注射接收超過7億混合的心源性雞尾酒處理的干細胞，未觀察到不良事件或全身毒性反應?，F有多項實驗證實患者使用MSCs移植的安全性和有效性。

綜上所述，MSCs是細胞移植治療良好選擇，其突出的特點是低免疫原性，具有自我更新和多向分化的潛能，通過促進細胞分子的旁分泌作用進而促進梗死區域細胞的生長、存活和分化。

2 CDCs在缺血性心肌病的應用

Smith等[22]擴展經皮心肌活檢組織形式將心肌球細胞作為心臟干細胞擴增的基礎，他們選擇了浮動心肌球細胞培養然后在單層中隔離擴增被稱為CDCs。心肌球細胞和CDCs表達抗原特異性干細胞(CKIT，CD90，CD105和缺失的CD34、CD45)，以及用于心臟收縮蛋白至關重要的(Nkx2.5，GATA4)和心電功能(Cx43)[23]。心肌球細胞是干細胞的異質群體，其不僅能分化成人CSCs的心肌球細胞，還能夠長期進行自我更新同時促進心肌細胞的分化，也可以分化成血管細胞和祖細胞[24]。Malaria等[25]研究表明，對豬心肌梗死模型進行異體CDCs注射，能顯著減少瘢痕的大小(3.6%)和EF保持不變，而安慰劑組瘢痕的大小減少不明顯(0.4%)同時EF惡化(約9.9%)。Lee等[24]對豬心肌梗死模型研究發現，在動物只接受cardiospheres注射和同時接受CDCs、cardiospheres注射時，對在保護心肌梗死方面均有作用，血流動力學、局部功能和左室重構(保存所有量化的連續心臟MRI)等方面均有明顯的改善。

心肌球源性干細胞用于逆轉心功能不全，其中涉及25例患者PCI術后給予12.5～25.0萬自體心肌球源性干細胞移植[26]，這些CDCs于急性心肌梗死后2～4周從右心室心內膜心肌活檢采取經過36 d增殖培養后分別注入冠狀動脈疾病發作后6～12周的動脈血管。結果表明，在6個月和12個月時瘢痕減少率分別為28%和46%，室壁增厚顯著改善的患者達7.7%[27]，室速等嚴重不良事件發生率也大大降低。然而由于本實驗患者的數量相對較少，不能確定CDCs的安全性。自體心臟干細胞用于治療缺血性心肌病(ALCADIA)試驗研究了從心臟冠狀動脈搭橋術中分離出的心臟(心內膜組織)擴增產生的CDCs，該試驗結合運用了干細胞與生物工程支架材料及生物制劑來創建了一種混合療法。CDCs在冠狀動脈內注射前培養1個月，然后放置明膠表包含bFGF在注射部位。治療6個月后，心臟磁共振成像顯示EF增加12.1%，心肌梗死面積減少3.3%，壁運動和最大有氧運動能力有明顯改善。心臟祖細胞經冠狀動脈灌注治療單心室生理學試驗由14名患有左心發育不全綜合征組成，組織由接受第二階段(Glenn手術)或第三階段(Fontan手術)的患者右心房分離[28]。Cardiospheres(心肌球細胞)由右心房組織擴展培養2～3周而來，CDCs(200～300萬的自體細胞，n=7)分別注入3個主要冠狀動脈術后1個月[28]。在注射后18個月，心臟超聲和MRI顯示右心室射血分數從46.9%增加到54%(P=0.000 4)，EF無明顯變化(46.7%到48.7%)。實驗表明功能失調的心肌可使用CDCs治療。盡管心肌球源性干細胞對心臟病患者有益，但CDCs有許多作用特點與MSCs重疊。因此，在臨床應用之前，有必要探明MSCs與CDCs在生物學反應上的異同點。

3 CSCs在缺血性心臟病的應用

目前研究表明一類存在于心臟的心房和心尖部的表型為Sca-1+，cKit+或側群細胞分化能力強的干細胞[30]，這些細胞被命名為CSCs，是后天心臟發育過程中最豐富的心肌細胞的表型。CSCs為未分化細胞，可分泌心臟早期轉錄因子(Nkx2.5、MEF2、GATA4)[31]。因此CSCs是心臟再生研究的最佳選擇。CSCs具有自我更新能力，可通過動員骨髓來源的干細胞來替代衰老和凋亡的CSCs，并參與維持心臟中的CSC池[32-33]。在細胞成熟期，細胞是靜態的，并駐留在心臟。缺血性損傷后，通過旁分泌信號激活誘導細胞分化。然而，它們的增殖潛力是有限的，心肌損傷的程度如果太大則無法通過儲存的CSCs形成新的心肌細胞進行代償[30]。成人心臟內存在CSC池，分布于心臟的房間溝和心尖處。在正常機體心臟CSC池調節心臟穩態，維持低水平心肌細胞增殖再生和細胞死亡[2]。心肌缺血壞死時心臟內的CSC能從CSC池動員并聚集到心肌壞死區周圍，分化為心肌細胞、內皮細胞或平滑肌細胞，從而修復壞死心肌和改善血液循環。

CSCs是在心肌中較為罕見的一種干細胞，他們的分離和培養困難而且耗時。有限的動物研究表明CSCs可以減緩左室重構同時改善缺血損傷后心臟功能[34-35]。Welt等[36]對犬心肌梗死模型的實驗表明，心肌內注射CSCs可以降低左心室重構(35%到26%，P＜0.05)同時防止心臟功能惡化。Bolli等[37]實驗表明，在豬慢性心肌梗死模型中植入自體CSCs，可以明顯改善心肌梗死區域和提高心肌收縮功能(45.4%至51.7%，P＜0.05)。在缺血性心肌病患者干細胞輸注試驗中，在CABG(冠脈搭橋術)治療過程中，未進行自體CSCS移植[38]。前期4個月的體外培養后，將0.5～1.0百萬的CDCs通過冠脈移植至缺血心肌內，隨后通過心臟超聲和MRI對患者的心功能進行持續評估。治療后12個月，梗塞面積下降了30.2%，局部室壁厚度增加18%，左室射血分數增加8.2%。左心室EF 2年后增加12%，表明CDCs可持續改善心臟功能[39]。雖然研究表明CSCs對心肌梗塞有治療效果，但其在心臟生物學方面的作用尚有爭議[40]。所以對于CSCs的進一步研究在臨床應用方面具有積極的意義。

4 展 望

目前對于干細胞治療CHF已經進行了大量動物實驗和臨床試驗，但干細胞療法在規模性運用于臨床患者前可能還需要更多臨床前期和臨床實驗，以下方案可能克服基于細胞療法的當前限制，并解決現在所面臨的問題。①預處理MSC提高植入和移植細胞的存活率；②CSC和MSC干細胞聯合移植目前已證實其對心臟收縮和舒張功能的效果增強，故聯合移植可能是未來方向；③CDC早期再灌注后可能會降低炎癥反應，保護心臟免受再灌注損傷引起的功能惡化；④自體/異體CDC反復輸注可以克服單注有限的功能恢復；⑤成體干細胞的治療效果主要與旁分泌因子的分泌有關而不是心肌細胞的直接分化。CDC分泌外泌體，這些外泌體對于抑制細胞炎癥反應，促進細胞增殖和促進血管生成均有良好的作用。因此，治療的新方法可能集中在如何有效地從干細胞刺激外泌體的分泌，或直接注入外泌體至心肌梗死處?？深A見在不久的將來，隨著研究進一步深入，干細胞療法將可能成為主要治療心血管疾病的手段之一。本文回顧了近年來三種干細胞在缺血性心肌病方面的應用與發展及轉化研究，隨著缺血性心肌病導致的心衰患者數量日益增大，使得人們越來越急迫地渴望尋找一種治療缺血性心肌病的有效方法，干細胞治療在未來或將成為解決問題的一種可能性。

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TU Wei-min,ZHANG Ji-hong.The Second Hospital of Three Gorges University and the Second Hospital of Yichang,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Congestive heart failure(CHF)secondary to chronic coronary artery disease is one of the leading causes of cardiovascular disease mortality.Its prevalence has not declined with the development of medical equipment and medical technology.For now,cell based therapies generating new cardiomyocytes and vessels have emerged as a promising treatment to reverse functional deterioration and prevent the progression of CHF.Functional efficacy of progenitor cells isolated from the bone marrow and the heart have been evaluated in preclinical large animal models.Several clinical trials have used autologous and allogeneic stem cells,and have been shown to be safe in humans.In this paper, we will discuss the latest research progress of three adult stem cells that have shown particularly promising regenerative ability:bone marrow mesenchymal stem cell,cardiac myocyte derived cell and cardiac stem cell.

Congestive heart failure(CHF);Adult stem cells;Mesenchymal stem cell;Cardiac myocyte derived cell;Cardiac stem cell

R541

A

1003—6350（2016）22—3712—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.034

2016-05-05)

湖北省自然科學基金(編號：2015CFC814)

張繼紅。E-mail：2397075377@qq.com