維生素D與炎癥性腸病研究進展

王冰雪　李文靜　肖劍礴　徐峰

(1. 鄭州大學第一附屬醫院 消化內科　河南 鄭州　450052； 2. 鄭州大學第四附屬醫院 牙周病科　河南 鄭州　450044)

?

維生素D與炎癥性腸病研究進展

王冰雪1李文靜1肖劍礴2徐峰1

(1. 鄭州大學第一附屬醫院 消化內科河南 鄭州450052； 2. 鄭州大學第四附屬醫院 牙周病科河南 鄭州450044)

炎癥性腸病；潰瘍性結腸炎；克羅恩病；維生素D

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是腸道慢性非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。目前認為其病因與免疫因素、遺傳、環境及飲食因素有關。IBD的發病率存在地域及種族差異，歐洲、北美洲、亞洲的UC最高發病率分別為24.3/10萬、19.2/10萬、6.3/10萬，CD最高發病率分別為12.7/10萬、20.2/10萬、5.0/10萬[1]。近20 a來IBD在我國的發病率明顯增加，UC的患病率約為11.6/10萬[1]，CD患病率為1.4/10萬[2]。IBD的治療方法主要有5-氨基水楊酸制劑、激素、免疫抑制劑、生物制劑、手術治療等。近年研究發現維生素D (vitamin D，VitD)對抗感染和調節免疫具有廣泛作用，補充VitD治療免疫相關性疾病已經成為目前研究的熱點。本文就VitD與IBD發病的關系及治療意義作一綜述。

1　VitD缺乏與IBD

1.1VitD的來源及代謝VitD在身體內的儲存形式包括VitD2和VitD3，經皮膚的光照合成的VitD3是人體VitD最主要的來源[3]，占90%左右。一小部分的VitD來自飲食，即Vit D2，如蛋黃、牛肉肝、魚肝油等。所以VitD的水平主要取決于日照時間及額外補充量。由于25-(OH)D3在血中的穩定性，通常用其來反應患者的Vit D水平。維生素的活化是其發揮作用的基礎，25-(OH)D3在腎臟中被25-羥維生素D-lα-羥化酶轉化為1，25-(OH)2D3才具有生物學作用，1，25-(OH)2D3通過與靶組織維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)相結合發揮作用。現己證實VDR有廣泛的組織學基礎，不僅存在于小腸、腎臟、骨豁、甲狀旁腺中，還存在于胰腺、垂體、肌肉、脾臟、骨豁、大腸及皮膚等組織中，人的單核細胞、激活的T細胞、B細胞和多種腫瘤細胞也含有VDR。

1.2VitD與免疫VitD的免疫相關性直到80年代才被發現，研究表明，VitD可能與很多自身免疫性疾病的發生、發展或嚴重性有關，如風濕性關節炎、多發性硬化癥、哮喘、系統性紅斑狼瘡和炎癥性腸病等[4-9]。VitD在免疫反應中的作用主要有：①參與保持上皮細胞的完整性；②參與固有免疫，VitD誘導產生抗菌酶，通過被巨噬細胞吞噬殺滅入侵細菌；③維持免疫耐受，減少細胞因子的產生，例如腫瘤壞死因子[10-12]。T細胞介導的免疫應答也受1，25-(OH)2D3的調節，VitD缺乏影響T細胞介導的免疫反應，T細胞過度產生炎癥介質，如IL-17、TNF-α、IFN-γ等[13]。

1.3VitD對IBD的影響目前認為IBD的發病是以遺傳易感性為基礎，環境因素參與，黏膜免疫系統發生的異常免疫應答，感染和免疫是IBD發病的關鍵[14]。有許多研究證實VitD缺乏與IBD發病密切相關，生態研究表明，IBD的發病南北緯度有差別，由于紫外線照射減少，IBD在高緯度人群中發病率更高[15]。Ashwin N等[16]進行了一項72 719名婦女(年齡40～73歲)參加的為期22 a的前瞻性隊列研究，結果表明高水平血漿25-(OH)D顯著降低CD風險事件，可能降低UC的發病風險。VitD和IBD的發病相關有遺傳學證據，VDR基因位于12號染色體，研究表明VDR的單核苷酸多態性增加CD和UC易感性[17-20]。動物實驗支持VitD對IBD發病起關鍵作用。Cantorna等[21]對IL-10 KO小鼠研究發現，當VitD缺乏時，小鼠很快自發出現便血、消耗等結腸炎癥狀，伴隨很高的死亡率。給予足量的VitD結腸炎癥狀緩解，顯示VitD與IBD的發病相關。Kong等[22]研究發現，VDR KO小鼠結腸黏膜顯示嚴重的潰瘍，傷口愈合不良，提示VDR在黏膜屏障平衡中扮演關鍵角色，VitD缺乏可能危害黏膜屏障，導致黏膜損傷及發生IBD的風險加大。由此可見VitD在調節腸道菌群，抑制致病菌黏附，維持腸黏膜屏障完整，抑制致病菌入侵及易位，調整免疫反應等結腸炎發病的各個環節均發揮重要作用。

2　VitD與IBD的治療

VitD缺乏定義為血漿25-(OH)D水平小于20 ng/ml(50 nmol/L)，在IBD患者中VitD缺乏較常見，較多學者進行了相關研究，探索IBD患者補充VitD治療的方案及治療效果。Pappa等[23]進行的臨床試驗中，71名5～21歲的VitD缺乏的IBD患者被隨機分為3組，治療6周，結果表明每周50 000 IU VitD2和每天2 000 IU VitD3優于每天2 000 IU VitD2，然而每周50 000 IU VitD2優于每天2 000 IU VitD3。結果顯示在IBD患者中VitD替代治療顯示出劑量反應，大劑量的更有效。Jorgensen等[24]進行了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在1 a的研究期間，VitD治療組只有13%的人復發，對照組有29%的人復發 (P=0.06)，結果表明補充VitD治療對緩解期CD患者有維持緩解的作用。對于有VitD缺乏風險的患者，內分泌實踐指南協會推薦每天至少1 000單位的維持劑量[25]，治療已有的VitD缺乏，為了使25-(OH)D大于 30 ng/ml，建議兒童使用VitD2或VitD3每天2 000 IU，治療6周，或每周50 000 IU，治療6周；成人維生素VitD2或VitD3每天6 000 IU，治療8周，或每周50 000 IU，治療8周。

3　結語及展望

越來越多的研究表明VitD缺乏對IBD的發病及病情嚴重程度有重要影響[26]，盡管CD和UC都有共同的特點，他們的發病機制卻有明顯的差別，大部分研究結果顯示25-(OH)D在CD的發病中作用更強[27]。補充VitD治療的臨床試驗證實補充VitD治療有維持緩解和減少復發的作用，但是VitD治療的最佳劑量和方式及目標血漿VitD水平仍未有統一結論，同時需要更多的前瞻性臨床試驗研究來驗證VitD對于高危個體的預防發病作用。盡管越來越多的研究證實VitD在IBD發病中有重要作用，但大多數臨床醫生并沒有測定血漿VitD水平的習慣及進行補充VitD治療的意識。對于IBD患者應常規監測其VitD水平，對VitD缺乏的患者應進行補充VitD治療。

[1]Molodecky N A, Soon I S, Rabi D M, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review[J]. Gastroenterology, 2012, 142(1): 46-54.

[2]APDW2004 Chinese IBD Working Group. Retrospective analysis of 515 cases of Crohn’s disease hospitalization in China: nationwide study from 1990 to 2003[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21(6): 1009-1015.

[3]Norman A W. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health[J]. Am J Clin Nutr, 2008, 88(2): 491-499.

[4]Theodoratou E, Tzoulaki I, Zgaga L, et al. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials[J]. BMJ, 2014, 348: 2035.

[5]Sundstr?m P, Salzer J. Vitamin D and multiple sclerosis-from epidemiology to prevention[J]. Acta Neurol Scand, 2015, 132(199): 56-61. [6]Cantorna M T. Vitamin D. multiple sclerosis and inflammatory bowel disease[J]. Arch Biochem Biophys, 2012, 523(1): 103-106.

[7]Jyoti V, Kapil U. Vitamin D deficiency and its health consequences-a review[J]. India J Community Health, 2012, 24(3): 232-236.

[8]Shapira Y, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Geoepidemiology of autoimmune rheumatic diseases[J]. Nat Rev Rheumatol, 2010, 6(8): 468-476.

[9]Zhao J,Dong J N,Gong J F, et al. Impact of enteral nutrition on energy metabolism in patients with Crohn’s disease[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(4): 1299-1304.

[10]Helen P. Vitamin D deficiency and supplementation in patients with IBD[J]. Gastroenterol Hepatol(N Y), 2014, 10(2): 127-129.

[11]Lewis J D, Ruemmele F M, Wu G D. Nutrition, gut microbiota, and immunity: therapeutic targets for IBD[J]. Nestle Nutr Inst Workshop Ser, 2014, 79: 161-162.

[12]Aranow C. Vitamin D and the immune system[J]. J Invest Med, 2011, 59(6): 881-886.

[13]Mathieu C, Jafari M. Immunomodulation by 1, 25-dihydroxyvitamin D3: therapeutic implications in hemodialysis and renal transplantation[J]. Clin Nephrol, 2006, 66(4): 275-283.

[14]Cader M Z, Kaser A. Recent advances in inflammatory bowel disease: mucosal immune cells in intestinal inflammation[J]. Gut, 2013, 62(11): 1653-1664.

[15]Lim W C, Hanauer S B, Li Y C. Mechanisms of disease: vitamin D and inflammatory bowel disease[J]. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2005, 2(7): 308-315.

[16]Ananthakrishnan A N, Khalili H, Higuchi L M, et al. Higher predicted vitamin D status is associated with reduced risk of Crohn’s disease[J]. Gastroenterology, 2012, 142(3): 482-489.

[17]Kelsen J R, Dawany N, Moran C J, et al. Exome sequencing analysis reveals variant in primary immunodeficiency genes in patients with very early onset inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterology, 2015, 149(6): 1415-1424.

[18]Bentley R W, Keown D, Merriman T R, et al. Vitamin D receptor gene polymorphism associated with inflammatory bowel disease in New Zealand males[J]. Alimet Pharmacol Ther, 2011, 33(7): 855-856.

[19]Xue L N, Xu K Q, Zhang W, et al. Associations between vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to ulcerative colitis and Crohn’s disease: A meta-analysis[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(1): 54-60.

[20]Xia S L, Yu L Q, Chen H, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with the susceptibility to ulcerative colitis in patients from Southeast China[J]. J Recept Signal Transduct Res, 2015, 35(6): 530-535.

[21]Cantorna M T, Munsick C, Bemiss C, et al. 1, 25-Dihydroxycholecalciferol prevents and ameliorates symptoms of experimental murine inflammatory bowel disease[J]. J Nutr, 2000, 130(11): 2648-2652. [22]Kong J, Zhang Z, Musch M W, et al. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008, 294(1): 208-216.

[23]Pappa H M, Mitchell P D, Jiang H, et al. Treatment of vitamin D insufficiency inchildren and adolescents with inflammatory bowel disease: a randomized clinical trial comparing three regimens[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(6): 2134-2142.

[24]J?rgensen S P, Agnholt J, Glerup H, et al. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn’s disease-a randomized double-blind placebo-controlled study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32(3): 377-383.

[25]Holick M F, Binkley N C, Bischoff-Ferrari H A, et al. Evaluation, treatment, and revention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(7): 1911-1930.

[26]Mouli V P, Ananthakrishnan A N. Review article: vitamin D and inflammatory bowel diseases[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39(2): 125-136.

[27]OSullivan M. Vitamin D as a novel therapy in inflammatory bowel disease: new hope or false dawn?[J]. Proc Nutr Soc, 2015, 74(1): 5-12.

R 574doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2016.09.024

2015-10-21)