Sema分子家族在免疫調節中作用的最新進展

李軍，蔡玉桂楊志剛

(廣東醫學院，廣東 湛江 524000)

Sema分子家族在免疫調節中作用的最新進展

李軍，蔡玉桂楊志剛

(廣東醫學院，廣東 湛江 524000)

免疫系統的自身穩態調節在機體的感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫紊亂等病理生理過程中起著非常重要的作用，而對于免疫系統穩態的調節機制，目前的研究只是闡明了它的冰山一角。最新的研究成果指出，Semaphorin蛋白家族作為在神經系統發育過程扮演重要角色的蛋白，目前被認為在免疫調節機制上同樣也發揮重要作用，人們稱這一類蛋白為“免疫Sema分子”。Semaphorin蛋白家族對于免疫系統的復雜調節機制還涉及到對于Treg細胞功能的調節，也引發了對相關靶點的探討研究，并取得了初步成果。本文就Sema分子及配體參與免疫調節的有關研究做一綜述。

Treg細胞；Sema分子；免疫調節；自身穩態

Sema蛋白家族是一類生物遺傳學上非常保守的蛋白質家族，當初被認為僅在神經系統發育過程中對神經元生長導向上發揮重要作用。截至目前，Sema家族共有20個成員、8個亞家族，廣泛分布在生物機體內，本文敘述Sema蛋白家族中在炎癥免疫、腫瘤免疫、自身免疫疾病中所扮演的重要角色以及相應機制。

1 Sema家族分子的分類及其配體

Sema家族分子是一類包括分泌型及膜依賴型的一大家族，最初是在研究神經系統的發育研究中被發現的?，F在廣泛認為Sema分子同樣在免疫調節中發揮著重要的調節作用。Sema家族結構的共同點在于都存在一個含有N端的Sema區，在它的8個亞家族中，除了Sema3家族，其余均是膜依賴型，但這種形式并不穩定，如在某些環境下(如炎癥、腫瘤)，Sema分子可以從細胞膜上裂解下，而轉變成“溶解型”。此外，Sema1、Sema2亞家族及Sema5c只表達于無脊椎動物，Sema viral只表達于病毒中。但這里需要指出的是，病毒Sema分子雖然只表達于病毒中，但在病毒對宿主的感染及免疫系統的抑制過程中，很可能扮演著非常重要的角色。Sema家族的配體包含Plexins和Neuropilins兩大類[1]，一類是Plexins家族包含四亞家族(A、B、C、D類)，是一類存在于細胞膜表面的分子，它們的胞外都有Sema結合域，膜依賴的Sema分子都能直接與Plexins分子胞外Sema區直接結合并發揮信號傳導作用。較為特殊的有，區別于Plexin家族和Neurophilins，Sema4家族還有CD72和Tim-2作為其配體，分別與之結合，發揮其調節免疫功能的作用。此外，Sema7A還可以直接結合整合素β1，并激活相應細胞信號傳導通路，進而發揮相應生物學功能。

2 Sema3亞家族

2.1 Sema3亞家族結構及配體 Sema3亞家族當中的研究熱點是Sema3A分子。Sema3亞家族中(Sema3E除外)信號傳導除了通過Plexin分子，還需NRP配體的協助。Sema3A分子又被稱為Collapsin-1，是第一個分離并鑒定出來的脊椎動物的Sema分子，擁有一個含有大約500個氨基酸的Sema區，胞外區包含一個C端區，主要表達于活化的樹突狀細胞和T淋巴細胞。除了Plexin-A1和NRP，新近的研究表明，Plexin-A4同樣可與Sema3A結合并發揮生理作用[2]，其相關功能有待進一步實驗驗證。

2.2 Sema3A與腫瘤免疫 Sema3A與Plexin蛋白結合并發揮作用時必須同時伴有NRP1作為共同受體，故機體缺乏Sema3A時Plexin A1處于功能抑制狀態，NRP1與神經叢蛋白A1結合，使抑制狀態保持更加穩定；而當Sema3A與NRPl結合時可導致神經叢蛋白A1的發生構象改變，進而引起PlexinA1活化，進而啟動下游的信號傳導通路。在腫瘤組織中，Sema3A表達明顯降低，進而抑制了這條信號通路傳導，Sema3A與NRP-1結合減少，間接促進了NRP1與VEGF的結合力增強，促進血管生成，促進腫瘤的生長及發展。

2.3 Sema3A與自身免疫反應 Sema3A在自身免疫反應中的調節作用，很多研究指出其可通過影響Treg細胞的功能來實現的。在既往的很多研究中發現，自身免疫性疾病的發展變化均與血清中Sema3A水平呈正相關。Rimar等[3]研究發現，系統性硬化患者的血清中Sema3A和調節性T細胞上的Sema3A水平較正常組都明顯降低。這提示系統性硬化患者Treg細胞活性下降很可能與Sema3A水平相關。Vadasz等[4]也報道，在對包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)患者的研究中發現患者血清中的Sema3A水平及Treg細胞上的Sema3A水平均明顯降低，雖然與疾病的活動程度不呈正相關。

3 Sema4亞家族

3.1 Sema4亞家族的結構及配體 在免疫系統發揮調節作用的Sema4亞家族分子中，研究熱點是Sema4A和Sema4D。Sema4D也就是CD100分子，是一段長為150 kDa的跨膜蛋白，它與Sema4A相類似，都擁有一段以NH2綴尾的信號肽分子。Sema4A是一段761a.a.長的糖蛋白，主要表達在DC和B細胞，但在靜息T細胞表面不表達[5]。既往認為Sema4A是一類嚴格的膜結合蛋白分子，但最近研究表明，在某些情形下(比如炎癥、腫瘤)其可以從細胞膜上裂解，成為分泌型Sema4A分子[6]。它的配體則包括PlexinD1、Tim-2，還有新近了解的NRP-1。在正常組織中PlexinD1僅表達在纖維母細胞和巨噬細胞膜上。但在經過過敏原刺激的小鼠肺組織中，PlexinD1在肺內皮細胞中也可以大量表達[7]，除此之外，在支氣管上皮黏膜中的APC樣細胞中也檢測出其表達。Tim-2主要表達在活化的T細胞上，特別是Th2系細胞，但APC細胞[8]除外。Sema4D在巨噬細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、中性粒細胞上均有表達，特別在T細胞上表達穩定，并能隨著T細胞的活化而表達上調[9]。它的配體包括CD72和Plexin-B1。CD72分子是一段長為45 kDa的Ⅱ型跨膜蛋白[10]，包含一個21a.a.的跨膜疏水區和95a.a.長的胞漿區，后者包含2個ITIM端，其中一個ITIM端能夠募集SHP-1分子，進而激活下游的信號通路[11]。Plexin B1是一段2135a.a.長的糖蛋白，在細胞表面存在有單體和異二聚體兩種存在形式。同時其擁有3種異構體，分別為異構體1、2、3，異構體1存在于細胞表面，而其余則存在于分泌型Plexin分子中[12]。Plexin B1分子上同時有三個富含胱氨酸的重復區域，但其具體功能目前尚未知。Plexin B1主要表達于胎兒期腦、肺、雌性生殖系統、肝臟中。新近研究證明，Plexin B1在體外作為Sema4A分子的受體也得到報道，但尚存有爭議[13]。

3.2 Sema4A在維持Treg細胞穩態的作用 借助于ELISA工具試驗，可以明確，Sema4A與NRP-1能夠直接并且特異地結合。Delgoffe等[14]研究結果顯示，NRP-1雖然在腫瘤免疫及潰瘍性結腸炎中所扮演的角色至關重要，但對于抑制自身過度免疫及維持自身免疫穩態所起的作用并不關鍵。Delgoffe研究小組通過對RNA干擾及抗體封閉，發現Sema4A在Treg細胞的跨膜抑制試驗中起到重要作用，不表達Nrp1的Treg細胞雖然能夠正常發育，但在Sema4A-IgG1的包被下，不能抑制細胞跨膜試驗。Collision等[15]研究也同樣提示，需同時依賴Interleukin-10和Interleukin-35的存在，跨膜抑制試驗才能被Treg細胞抑制。Sema4A-NRP-1的結合可以減少細胞的死亡及促進細胞的增生，在組織微環境中，細胞存活數量的增加，可以提高IL-10和IL-35的濃度，從而增強Treg細胞跨膜抑制的功能，在Sema4A的包被環境下，Treg細胞表現出跨膜抑制功能的增強，并表現為NRP-1的依賴。綜上，Sema4A-NRP-1軸在維持Treg細胞功能穩態方面發揮著重要作用。

3.3 Sema4A與Th1細胞的分化 Linder等[16]研究Sema4D、Sema4A、Sema7A在小鼠胸腺細胞成熟分化各個階段的研究中表明，Sema4D在胸腺細胞的各個發展階段，包括CD4+、CD8+單陽性細胞上都有廣泛表達，有意思的是，它的免疫受體CD72卻不能在胸腺組織中檢測出，早期的胸腺細胞及晚期胸腺細胞遷移過程中，Sema4A的表達均缺失?？紤]到Sema4A-PlexinD1軸會嚴重影響Sema3E-PlexinD1軸的作用，而后者對于胸腺細胞的成熟以及遷移，尤其是T細胞向Th1細胞的分化非常重要，故而，Sema4A對于原始T細胞向Th1細胞的分化過程有著重要影響。

3.4 Sema4A在自身免疫性疾病中的作用 哮喘是一種兒童常見的呼吸系統疾病，本質來講，它屬于一種氣道高反應性，長期以來，對于各種炎性因子及信號通路對在哮喘發病過程中所起的作用一直是研究的熱點。Mogie等[17]發現，Sema4A-/-大鼠對比WT大鼠，表現出了強烈的過敏性炎癥反應，同時血清中IL-13表達增加。這提示Sema4A在炎癥反應上很可能起著負向調節的角色。同時，吸入型重組Sema4A吸入大鼠呼吸道，相對PBS處理的對照組，明顯減輕了大鼠的哮喘反應。Rennert等[18]也發現，Tim-2-/-大鼠也表現出強烈的氣道炎癥高反應。在機體內存在著Th1與Th2細胞因子的免疫平衡，Th2細胞因子(IL-4、IL-5、IL-13等)與Th1細胞因子(IFN-γ等)起著相抵制的作用。Sema4A-/-大鼠肺組織Th2細胞因子增加，出現免疫偏移。這也提示，Sema4A-Tim2軸促進Th2細胞因子分泌，引起免疫偏移進而起著負向調節的作用。

多發性硬化(MS)是一種神經系統常見疾病，目前被廣泛認為是一種自身免疫性疾病，并且其發生發展與Th17細胞關系密切。近來，Nakstsuji和其同事通過建立實驗性MS模型發現[19]，實驗動物血清中Sema4A水平明顯升高，而且，這種水平不能被IFN-β抑制。在血清Sema4A水平增加的同時，在CD4+細胞中Th17細胞的比例明顯增加，而IL-4、IFN-γ的表達細胞則無明顯變化。并且，在DC上欠缺Sema4A表達的環境下，原始T細胞出現Th17細胞的分化障礙，所以Sema4A在T細胞向Th17細胞分化過程中很可能起著非常重要的作用。這提示我們，在MS患者中，血清中Sema4A的水平很可能代表著Th17細胞介導的疾病的發展變化。

3.5 Sema4D與免疫調節 Sema4D對免疫系統的調節，目前認為主要是通過與CD72與PlexinB1的結合來發揮作用。如前所述，CD72主要在B細胞表面表達，通過負向調節BCR的信號傳導以及CD40-CD40L的介導進而抑制B細胞活化及增殖，Sema4D對于B細胞的刺激可以誘導CD23從細胞膜表面裂解，后者可以增加B細胞對抗CD40mAb和白介素4的反應性[20]。而Sema4D與CD72結合則表現出活化B細胞的功能，這看似與CD72介導的抑制B細胞功能相矛盾，其實不然，實際上，Sema4D通過阻斷CD72所介導的負向信號來促進靶細胞的活化及增殖。目前認為，Sema4D與Plexin之間的相互作用來影響B細胞的活化和增殖，進而調節免疫功能。最新有研究報道，Sema4D在單核細胞功能和巨噬細胞功能上也發揮著重要作用[21]，通過阻止MCP-3誘導的單核細胞的遷移來發揮負向調控作用。Shanks等[22]通過實驗發現，Sema4D在支氣管的過敏性炎癥反應中起著作用，但具體機制尚不明了，有待進一步研究發現。

4 Sema7家族

4.1 Sema7A的表達和配體 Sema7A的部分功能諸如神經元發育、單核細胞的活化主要是通過β-1整合素的結合來發揮作用的，除此之外，Sema7A的受體還有PlexinC1。Sema7A表達寬泛，在淋巴細胞、嗜酸性細胞、骨細胞、髓系細胞、神經系統、纖維母細胞、上皮角質細胞、血管內皮細胞中均有表達[23]。

4.2 Sema7A參與免疫調節 既往報道，Sema7A的功能包括刺激單核細胞和中性粒細胞的增生，及促進細胞因子的分泌，并且參與T細胞的負向免疫反應的調節，提示Sema7A主要參與過敏反應的調節。Mizutani等[24]認為，Sema7A在Ig-E介導的氣道炎癥反應中起著重要作用。他們發現應用敲除了Sema7A的小鼠，并經過抗Ig-E處理，表現出了明顯減輕了的中性粒細胞免疫反應，同時抑制了細胞因子諸如IL-33、IL-17A的分泌產生，直接證實了Sema7A在過敏性炎癥中的作用。Sema7A的表達主要受TGF-β1調節，這已經經既往動物模型得到證實[25]。在體外環境下，Sema7A mRNA的上調主要受IL-5家族細胞因子的刺激，尤其是IL-3。目前考慮在體內環境中可能影響Sema7A的表達的具體細胞因子可能包括IL-3、GM-CSF，目前仍留有爭議。通過對Sema7A-Plexin C1的相互作用研究發現EOS細胞可以影響其他造血干細胞的功能，并且該作用還可以影響DC細胞的遷移[26]。EOS細胞表面表達的Sema7A還可以通過Sema7A-integrinβ1作用去影響那些表達integrinβ1的上皮細胞、內皮細胞、纖維母細胞等。這里需要指出的是，Sema7A發揮生物學功能所涉及的細胞信號通路到目前仍未完全清楚，目前研究的熱點主要集中在FAK和MAPK信號通路。

4.3 Sema7A與T細胞發育 在T細胞的發育過程中Sema7A的表達主要在CD4和CD8雙陽性的細胞上。在自身免疫性腦脊髓膜炎動物模型中[27]，可以檢測到Sema7A缺失，提示Sema7A對T細胞發育的負向調控作用。在T細胞的活化過程中，巨噬細胞通過表面的Sema7A與T細胞表面的TCR結合，在免疫突觸內募集足夠的α1β1-整合素受體，此一過程參與免疫突觸的形成，保證信號傳導的穩定，從而促進了T細胞的活化[28]。

5 病毒Sema分子

很長時間以來，人們對于某些病毒感染機體卻出現一種病毒與宿主的“和平共處”狀態的原因知之甚少，而這目前隨著對于病毒Sema分子的研究而有了些許端倪。病毒Sema分子是一種分泌型蛋白，最初是在研究皰疹病毒的過程中被發現的。病毒Sema分子跟Sema7A三維結構類似[29]，兩者都能結合同樣的受體—PlexinC1[30]，但與Sema7A不同的是，病毒Sema分子并不能結合整合素家族受體。通過對皰疹病毒A39R毒株的研究發現，A39R通過結合PlexinC1受體誘導DC細胞骨架的結構重構，并且阻止了DC細胞的胞吞作用及細胞的跨膜遷移[31]?，F在一般認為，病毒Sema分子對于免疫系統的影響主要在于影響免疫細胞的應答而不是調節免疫反應的過程。最新證據表明[32]，SaHV-2所轉錄的RNAs能夠降解宿主的microRNA-27，從而導致T細胞的活化、Sema7A的分泌以及IFN的表達上調。同時在平行試驗中提示病毒Sema分子在促進T細胞的活化及增殖中發揮重要作用，Myster等[33]通過實驗卻得到了完全相反的觀點，故而在病毒Sema分子與T細胞活化和增殖方面是否發揮作用，目前仍存在著諸多的爭議，并且需要更多的研究來加以確認。

6 其他Sema家族分子

目前對于Sema家族的研究主要集中在除Sema1和Sema2家族之外的Sema家族分子，其他Sema家族分子包括Sema6、Sema5亞家族，Sema3B、3C、3D、3E、3F，Sema4C、4E、4F在免疫系統中的作用有關信息相當有限。甚至有觀點認為應當將此類Sema分子排除在“免疫性Sema分子”之列，但有關具體細節，人們了解仍然太少，有待未來進一步探究。

7 展 望

對于Sema家族在免疫調節中所扮演角色的研究，可以加深人們對于免疫調節機制的認識，進而有助于人們勾勒出完整的免疫調節網絡圖。通過對具體的Sema信號通路研究，可以制定更多符合臨床實際的治療策略，進而開發出與之相對應的靶向藥物，這對于過敏性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤的治療中將發揮重要且關鍵的影響。譬如，Sema7A、Sema4A單克隆抗體在哮喘實驗動物模型中都已證明能夠降低氣道的炎癥反應和反應性，未來是否可以制定商品化的吸入型抗體劑型來達到哮喘患者臨床長期緩解。還有就是在腫瘤免疫中，Sema4A-NRP1-Foxp3軸被證明在維持機體Treg細胞功能穩定方面起著很重要的作用，可否通過開發相應的靶向治療藥物進而阻斷該軸，從而達到促進機體的抗腫瘤清除能力，降低腫瘤負荷，都值得進一步深入探討。更為重要的是，這樣的治療策略能夠在不引起機體產生致死性自身免疫反應的前提下，而此種致死性的自身免疫反應，我們經常可在不產生Treg細胞的基因敲除實驗動物模型中觀察到。當然這些設想及探討往往與臨床實際應用仍差距甚遠，這些研究中仍然存在著諸多的未知，需要我們去進一步地深入全面的研究，從而為臨床實際提供可靠的指導思路。

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Recent advances in the roles of Semaphorin family in immunity regulation.

LI Jun,CAI Yu-gui,YANG Zhi-gang. Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

Regulation of immune homeostasis plays a critical role in some pathological procedures including infectious immunity,tumor immunity and self-immunity disorder.Currently,little is known about the specific regulatory mechanisms of the immunity homeostasis.Recent works has identified that the proteins of Semaphorin family,known as“immunity semaphorin”,also play an important role in immunity regulation,which were regarded as the axon guidance factors during the neuronal development.The complicated regulatory mechanism involves the functional regulation of Treg cells by the Semaphorin proteins,and researches regarding the associated targeted pathways have been taken with some impressive outcomes achieved.This paper provides a systemic overview of the immunity regulation mechanism of the Semaphorins and their receptors.

Treg cell;Semaphorins;Immunity regulation;Homeostasis

R392

A

1003—6350（2016）03—0434—04

2015-09-21)

廣東省科技計劃項目（編號：2014A020212300）

蔡玉桂。E-mail：746489008@qq.com；楊志剛。E-mail：13560512702@139.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.032