Th1/Th2與原發性膽汁性膽管炎相關性的研究進展

陳辰 劉一博 張瑋

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·綜 述·

Th1/Th2與原發性膽汁性膽管炎相關性的研究進展

陳辰 劉一博 張瑋

原發性膽汁性肝硬化(PBC)是一種以肝小葉匯管區淋巴細胞浸潤、小膽管炎癥和破壞、血清抗線粒體抗體(AMA)陽性為特征的自身免疫性肝病[1]。其發病以女性居多，男女比例約為1:10[2]。PBC病理機制尚不清楚，其發生的風險與環境[2]、遺傳[3]、自身免疫[4]等因素密切相關。早期表現為機體免疫耐受性降低[5]，膽管上皮細胞炎性壞死，進而肝內膽汁淤積，同時淤積的疏水性膽汁酸造成膽管上皮細胞和肝實質細胞的凋亡和壞死[6]，如此反復惡性循環，可發展至肝硬化甚至肝衰竭，最終需要肝移植[7]。PBC主要癥狀為乏力、皮膚瘙癢，臨床表現為AMA陽性[8]，肝臟生化指標異常，組織病理學表現為以小葉間膽管為中心的炎性細胞浸潤，小膽管增生以及膽汁淤積。

PBC患者涉及抗體以及CD4+T細胞、CD8+T細胞的自身反應，表現出丙酮酸脫氫酶復合物的E2亞基(PDC-E2)的多向性反應[9]。作為一種器官特異性自身免疫性肝病，其特征是單核細胞浸潤于門管區，浸潤物主要包括CD4+T和CD8+T細胞[10]。Lv等[11]在研究中證實CD4+T細胞的活化在肝損傷模型中扮演了重要角色，CD4+T細胞的減少降低了肝臟損傷。CD4+T細胞基于獨特的細胞因子產生和效應功能主要分為Th1細胞(help 1 T cell)、Th2細胞(help 2 T cell)亞群[12-13]，可以調節內源性和外源性抗原的免疫反應。Th1細胞主要通過分泌干擾素(IFN)來拮抗細胞內細菌和病毒感染引起的細胞免疫反應，而Th2細胞整體參與寄生蟲感染的體液免疫反應，以分泌IL-4、IL-5和IL-13為特征[13]。二者分泌的細胞因子表達異常往往是導致PBC免疫異常的關鍵所在。

一、Th1與PBC

Th1細胞分泌的細胞因子包括IL-2、IFN-γ、IL-12[14]、IL-18，其中已經發現IL-2和IFN-γ對胞內病原體如病毒的免疫反應具有重要作用。然而，這些細胞因子也參與其他各種自身免疫性疾病的發病，并通過細胞毒性效應的放大機制損害宿主細胞。Kawata等[15]認為，PBC是一種由Th1主導的自身免疫性疾病，并且Th1效應細胞在膽管炎的發生發展過程中起關鍵作用。有研究表明[15]，在PBC患者中，由Th1分泌的細胞因子IFN-γ的缺失完全抑制膽管炎的發展，相比之下，主要由Th17分泌的IL-17A或IL-22的缺失則不會抑制門管區炎癥的發展和膽管細胞的損傷。

(一) IL-2 IL-2最早被稱為T細胞生長因子(TCGF)是引起T細胞增殖的主要細胞因子。IL-2主要由CD4+T分泌的Th1產生，CD8+T細胞也產生少量IL-2。IL-2既是自分泌生長因子，也是旁分泌生長因子。IL-2是T細胞激活并進入細胞分裂的關鍵成分，而T細胞的活化又制約著整個特異性免疫應答(包括細胞免疫和體液免疫)。因而IL-2編碼基因的轉錄激活和信號轉導，在T細胞激活過程中發揮主要作用[16]。

相關的PBC動物模型構建過程中，IL-2亞基因IL-2RA缺陷小鼠在調節性T細胞完全缺失的背景下，由于AMA的升高，導致嚴重的自身免疫反應而發生顯著的淋巴性疾病，表現為淋巴細胞浸潤到皮膚、腸道、肺、肝臟等組織中。在肝臟中，淋巴細胞主要浸潤在未發生明顯纖維化的門靜脈周圍組織，因此IL-2RA缺陷誘導的小鼠模型具有PBC的的特征[17]。故而認為IL-2RA與PBC的發病密切相關。同樣的，有教授關注一名IL-2RA缺失的5歲男孩，基于在PBC患者中的調節性T細胞數據(未發表)，該學者推測新生兒缺失IL-2RA將來可能會出現AMA陽性[16]。

(二)IFN-γ IFN-γ由激活的CD4+T細胞、CD8+T細胞、自然殺傷細胞(NK)產生，并經抗原刺激后，直接激活IFN-γ的轉錄基因。Ana等[18]認為在PBC疾病中，解釋IL-12和IFN-γ的效應機制是比較復雜的，因此，闡述這個問題需要更多的研究來闡明IL-12及相關的IL-23信號通路的效應機制。Yang等[19]以為，PBC模型(CD4-/-Tg)小鼠缺乏CD4+T細胞，表現為效應CD8+T細胞產生的IFN-γ的水平增加。而CD4+T細胞的缺失可能是導致膽管炎增加的原因。Li[20]則發現IFN-r可以一定程度上通過JAK / STAT信號通路促進程序性死亡配體-2(PDL2)表達。Tsuda等[33]的研究表明， 在肝臟膽管炎的早期階段，Th17通路的缺陷會抑制IFN-γ的產生。且IFN-γ作為一個關鍵的角色參與牛血清蛋白耦合物(2-OA-BSA)誘發的自身免疫性膽管炎的發病機制，IL-23/Th17通路則可增強IL-12/IFN-γ介導的免疫病理損傷。

Chang等[21]的臨床研究發現，在PBC患者的血清中，雖然IL-2、IL-4、IL-5表達增高，IL-10也被報道增高，但仍以IFN-γ、IL-17表達增高最明顯，Ana等[22]認為，在PBC患者的血清與肝臟中，Th1細胞因子占主導優勢，其分泌的細胞因子IFN-γ轉錄上調表達，此外，PBC患者的膽管上皮細胞(BECs)中過度表達TNF-α以及相關的受體，可能有利于旁分泌的進行，并影響這些細胞，導致其增殖或者凋亡。但也有相關研究呈陰性結果，Qian等[23]檢測PBC患者血清中IFN -γ，發現IFN -γ水平和IL-23或IL-17的水平沒有關聯。

(三)IL-12 IL-12細胞因子家族目前由4類異質二聚體細胞因子構成，包括IL-12、IL-23、IL-27、IL-35。 其中IL-12是一種由IL-12P35(IL12A編碼)和IL-12P40(IL12B編碼)構成的異質二聚體。IL-12是由抗原提呈細胞(APC)，吞噬細胞和B細胞產生，對感染做出應答，并且有利于幼稚的CD4+T細胞發展成為具有分泌炎癥因子IFN-γ的促炎性的Th1細胞。此外，它增進了T淋巴細胞和NK細胞的產生，與此同時隨著這些細胞的細胞毒性的增加，抑制了Th2的分化[24]。相關文獻進一步提示，AMA陽性的PBC患者在細胞凋亡過程中，膽管上皮細胞(BECs)把免疫完整的PDC-E2轉變成為凋亡小體，并構成凋亡細胞的表位，能夠誘導成熟單核巨噬細胞(MDM)分泌包括高水平的IL-12在內的炎性細胞因子[15]。細胞凋亡作為BECs死亡的主要形式，在PBC患者中明顯增多。PDC-E2作為主要的自身抗原，存在于BEC的凋亡小體中，但在沒有其他的上皮細胞凋亡時，構成凋亡細胞的表位。巨噬細胞清除不足的凋亡BEC，被凋亡小體吞噬和膽管上皮細胞完整的自身抗原部分彌補。這些細胞最終在其表面表達抗原，吸引單核細胞和巨噬細胞聚集，從而引發炎癥，同時釋放高水平的IL-12[25]。

PBC患者基因研究的數據和動物實驗表明，IL-12作為信號通路可能是研究膽管損傷機制的關鍵。事實上，在加拿大的一項全基因組關聯性研究中已經證實IL-12的亞基因IL-12A和IL-12Rβ2與PBC具有相關性[26]。與上述觀點相似，相關數據表明，IL-12p40(IL-12的亞單位)信號通路是影響dnTGF-RII小鼠自身免疫性膽管炎的主要決定因素。IL-12p40基因的敲除會導致這些細胞因子水平顯降低起到了膽管炎的保護作用，進一步表明炎性細胞因子也參與類似PBC的肝病的發病機制[27]。Yao等[28]認為，在全基因組關聯分析中，IL-12家族調節T細胞介導的自身免疫性疾病，IL-12p40除在自身免疫性膽管炎中發揮重要作用，與肝纖維化也相關。相關人體試驗的數據發現IL-12p40通路與PBC有關。同樣的，IL-12的另一個亞單位IL-12p35也被證明在PBC發病過程中發揮作用，Masanobu等[29]發現在dnTGFβRII mice小鼠模型中，IL-12p35亞基缺失小鼠會反復發生肝纖維化。而且，該小鼠模型可以在組織學和免疫學中反映PBC的主要特征，提供可以闡明人類PBC免疫病理反應的有用的動物模型。Kawata等[15]的動物實驗也支持上述觀點，在dnTGF-bRII小鼠中，進一步敲除Th1上游信號分子IL-12p35亞基 ，可以延緩肝臟炎性細胞的浸潤和膽管細胞的損傷。

(四) IL-18 IL-18及其周圍細胞因子聯合共刺激分子可刺激Th1細胞、B細胞和NK細胞增殖[30]。此外，IL-18是一種促炎癥細胞因子，可單獨或者與IL-12共同誘導IFN-γ產生[30]。Yamano等[31]發現在活體肝移植術前IL-18水平上升，然而在術后IL-18水平卻迅速降低。并且在PBC發展的不同階段均可檢測到IL-18。同時，據報道隨著疾病的發展，IL-18水平會隨之上升。因此IL-18的血清水平可作為PBC預后的一項指標。同樣的，梅奧模型的風險評估也表明：原發性膽汁性肝硬化患者血清IL-18水平與血清膽紅素濃度有一定相關性，并且血清IL-18水平反映原發性膽汁性肝硬化的嚴重程度、自身免疫性肝炎的活動程度，并可能成為原發性膽汁性肝硬化的一項預后指標[31]。

二、Th2與PBC

Th2細胞能分泌IL-4和IL-5等細胞因子，促進成熟的B細胞轉化成漿細胞，從而促使自身抗體的產生，在由自然殺傷T細胞(NKT)細胞產生的細胞因子環境中，IL-4可以誘導Th2細胞因子應答[32]。增強抗體介導的體液免疫應答。同時Th2細胞分泌和表達的因子或受體還包括IL-4R、IL-10、IL-13、IL-13RA1、IL-13RA2、IL-1R1、IL-1R2，以及趨化因子及其受體CCR2(MCP-1)、CCR3、CCR4、CCR9、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP-3)、CCL-11(eotaxin)和CCL15(MIP-1d)等。

在PBC患者中原始的Th1細胞因子占優勢，并且Th1水平與膽管破壞的程度高度相關。但是與其他器官特異性自身免疫性疾病中Th2型應答相似，在晚期的PBC患者中Th2型應答顯著下降，可以防止組織損傷[33]。研究過程中還發現NKT具有較強產生IL-4的能力，人們猜測，NKT細胞可能驅動Th2免疫應答的分化。上述觀點盡管只有少數幾項實驗研究支持，大多數研究發現NKT缺陷(CD1d-/-或β2M-/-)小鼠模型不支持NKT細胞在上述反應中發揮的重要作用。然而，并不排除體內NKT細胞在一些Th2相關的免疫應答中扮演重要的角色[34]。同時，NKT細胞表達的mRNA構成種類繁多細胞因子，它們能夠迅速釋放大量的Th1細胞因子，如IFN-γ、IL-2、TNF-α和Th2細胞因子，如IL-4，IL-5，IL-10和IL-13，這是也是Th1或Th2免疫反應異常的原因之一[32]。

(一)IL-10 Wanabayashi等[36]認為IL-10是一種重要的抗炎因子，其在維持免疫耐受和治療自身免疫性疾病等方面起著至關重要的作用。PBC相關的細胞因子的作用也表明，免疫系統激活伴隨Th1/Th17的不平衡。分析PBC患者移植肝臟標本中RNA的表達，其結果始終顯示：細胞因子偏移即IL-10(一種主要由Th2分泌的細胞因子)降低[37]。Lan等[38]認為檢測肝組織中的mRNA水平，IL-10在PBC患者中的表達低于慢性乙型病毒性肝炎的對照組。由T細胞產生的IL-10被認為在自身免疫反應中發揮作用減弱，低水平的IL-10可能表明在肝臟中T細胞的自身反應失調。

(二) IL-5 IL-5由Th2細胞和激活的肥大細胞產生，主要功能是刺激嗜酸粒細胞生長和分化，激活成熟嗜酸粒細胞，增強其殺傷寄生蟲的能力。IL-5和IL-4的功能相互補充，促進Th2細胞介導的過敏反應。并與其他細胞因子如IL-2和IL-4在刺激B細胞生長和分化時有協同作用，增強成熟B細胞合成免疫球蛋白，特別是IgA。Masanobu等[39]研究表明PBC患者的血液和肝臟中，Th1和Th2型細胞因子轉錄，如INF-γ、IL-2、IL-5的上調。并且IL-5促進活化的B細胞分化成為Ig-producing細胞和促進IgM和IgA的產生。此外，IL-5對于嗜酸性粒細胞的活化和脫顆粒具有強大和特異性的影響。嗜酸性粒細胞已被證明存在于PBC患者中，并且嗜酸性粒細胞毒產物如主要堿性蛋白局部存在于PBC患者的門靜脈周圍。

(三)其他細胞因子 傳統觀點認為，PBC的發生與Th1型自身免疫反應相關，在此過程中IFN-γ水平增加，伴隨Th2的反應包括IL-5和IL-6，而IL-4、IL-10沒有變化[40]。Kimchi等[41]的研究結果表明，Treg可能主導或抑制IL-6信號傳導，可用于治療重癥或難治性膽汁淤積性肝病患者。而且TNF-α、IL-1B、IL-6三種細胞因子常常影響的疾病的發生發展。TNF-α、IL-6通常存在于膽汁淤積性肝損傷的患者外周循環中，同樣也出現在膽汁淤積癥動物模型中。然而，在Chuang等[19]的研究中，在PBC患者中，NK細胞的絕對數值在血液和肝臟的頻繁的增加。相比之下，NK細胞合成的IFN-γ，IL-6和IL-8的與對照組相比卻顯著降低。

三、Th1/Th2與PBC

PBC患者外周血存在Th1/Th2細胞因子偏移[42]。PBC患者在熊去氧膽酸(UDCA)治療后，血清中的IFN-γ和IL-2細胞因子降低，從而影響Th1發揮作用。具體來講，經UDCA治療后，通過調節特定類型的細胞因子等一系列免疫反應，打破Th1/Th2的平衡，改變Th2分化途徑，進而抑制Th1反應?？傮w而言，數據表明，Th1和Th2細胞因子在PBC疾病中起到一定作用，由于產生IFN-γ淋巴細胞清除的存在，Th1細胞因子可能存在輕微的偏倚。T細胞被標記為膽道破壞的主要介質。Th1和Th2反應已被證明會隨著PBC的進展而變化，尤其是Th1型細胞因子，并且在兩者反應中嗜酸性粒細胞，巨噬細胞和B細胞的作用也很重要[43]。

Th1和Th2分泌的細胞因子常?；ハ鄥f同或互相牽制而發揮作用。近年來有研究者在體外細胞培養中發現，相同條件下，當存在IFN -γ和IL-4時，Th17及特異細胞因子IL-17的表達明顯下降；而當存在IFN -γ單抗或IL-4單抗時，Th17分化率和IL-17表達率均增加。以上提示IFN -γ和IL-4可能抑制了Th17的分化，具體機制還有待研究。但已有研究發現PBC患者肝臟中IFN-γ的表達較IL-4明顯升高，IFN-γ的水平與匯管區炎癥程度密切相關，而且在受損的膽管周圍IFN-γ的陽性細胞數明顯增加，這說明Thl細胞在PBC患者肝臟匯管區炎癥反應中具有重要作用，因此，深入研究PBC發病進程中的分子調控機制具有重要現實意義[44]。

綜上所述，在PBC發生發展過程中，由Thl產生的IFN-γ、IL-12、IL-18等細胞因子增多，從而促進細胞免疫反應。而由Th2產生的IL-10降低，IL-5、IL-6增加，主要介導體液免疫應答進而可抑制PBC發病。但Thl/Th2失衡是否能夠完全闡明PBC發病機制，二者究竟通過哪些信號通路發揮作用，還有待于進一步研究證實。

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(本文編輯：張苗)

國家自然科學基金面上項目，81373860，補虛化瘀法對雌激素介導的Th1/Th2表達下的原發性膽汁性肝硬化發病機制的研究

200030 上海中醫藥大學附屬龍華醫院(陳辰)；上海中醫藥大學附屬龍華醫院肝病科(劉一博，張瑋)

張瑋，Email: 18918104444@189.cn

2016-09-21)