膽囊癌診治中的困惑與思考

石景森，鄭見寶，馬茂，孫學軍(西安交通大學醫學院第一附屬醫院外科，陜西西安710061)

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膽囊癌診治中的困惑與思考

石景森，鄭見寶，馬茂，孫學軍
(西安交通大學醫學院第一附屬醫院外科，陜西西安710061)

[關鍵詞]膽囊癌；早期診斷；多學科診療

膽囊癌是膽道惡性腫瘤中最多見的一種類型，占膽道腫瘤的2/3左右，約占膽道手術的1.53%。早在1777年，奧地利醫師Stoll就報道了第一例膽囊癌。兩個世紀后的今天，雖然膽囊癌發病率有逐漸增高的趨勢，但國內外資料表明膽囊癌的診治仍未取得突破性進展，療效不盡人意。自2001年至今，筆者所在課題組先后進行了三次病例的回顧分析，旨在反映我國膽囊癌的診治狀況，以期科學地制訂診治方案，改善預后。2001年回顧性分析了我院44年來收治的699例原發性膽囊癌臨床資料[1]，時隔13年再次回顧性分析本院57年來收治的1 222例原發性膽囊癌臨床資料[2]，以上均為我院自1956年建院以來單中心病例回顧分析。此外，在2009年我們收集分析1980年1月至2008年6月國內88篇公開報道的7 882例膽囊癌臨床資料[3]。以上臨床病例回顧分析給我們帶來了許多困惑:膽囊癌早期診斷率低，我們面對的大量病例依然是中、晚期患者，根治性手術切除率低，總體術后5年生存率低；中晚期膽囊癌外科治療效果和預后差；腹腔鏡膽囊切除術病例的增多帶來意外膽囊癌如何處理問題。如何提高早期的診斷率、減少誤診率；如何面對目前中晚期患者的治療問題；如何使手術治療更趨于完善、合理而有更高的手術質量；如何面對意外膽囊癌的治療；如何進一步開展臨床與基礎研究工作，如何打破膽囊癌診療的“瓶頸”，這些都是值得我們大家關注和思考的問題。

1　提高對膽囊癌高危因素及癌前病變的早期識別與處理，避免誤診和漏診

膽囊癌缺乏特異的臨床表現，常常掩蓋在既往的膽囊或肝臟疾病的表現之中，易被忽視，一旦出現臨床體征多屬中晚期。1 222例膽囊癌患者中，82.7%以右上腹痛、不適為主訴，繼而發生黃疸、體重減輕等。有20.1%的患者查體時可觸及右上腹包塊，黃疸發生率為24.8%，有34.8%的患者體重明顯下降。以上表現往往是肝膽系統疾病所共有的癥狀，故在臨床上應仔細詢問病史，全面查體，遇到以上這些表現時要考慮到膽囊癌的可能性。對無黃疸和腹部腫塊、僅有上腹部疼痛不適者應慎重對待，重視隨診、細致觀察，減少誤診漏診的發生。慢性膽囊炎會引起膽囊壁結節狀增厚及腺上皮的不典型增生，最后可導致膽囊壁肥厚型腺癌。膽囊腺瘤和腺肌瘤已被公認為是膽囊的癌前病變，而且往往合并有膽囊結石，膽囊結石與膽囊炎的長期刺激可以導致膽囊黏膜發生炎性增生到不典型增生再到原位癌的演變，所以應從高危因素入手，早期采取手術治療，以防發生癌變。我們經過長期臨床實踐，結合國內大量的膽囊癌流行病學以及臨床研究資料的報道資料，發現不少與膽囊癌的發生密切相關的高危因素已基本得到共識[4]:①50歲以上的女性膽囊結石患者；②膽結石病程大于5年；③B超提示膽囊壁有局限性增厚；④結石直徑大于2.0 cm；⑤膽囊頸部嵌頓結石；⑥膽囊萎縮或囊壁明顯增厚；⑦瓷樣膽囊；⑧合并有膽囊息肉樣病變；⑨合并異常膽胰管連接；⑩曾行膽囊造瘺術者，等。對于膽囊良性腫瘤，以下情況應視為手術切除膽囊的指征[5]:①病變直徑＞10 mm者；②合并膽囊結石、急慢性膽囊炎者；③病變雖小但位于膽囊頸部、影響膽囊功能、常有膽絞痛發作者；④B超檢查發現膽囊壁呈不規則隆起者；⑤短期內病變增大、生長較快、病變基底變寬者；⑥多發息肉反復合并膽管炎、急慢性胰腺炎者；⑦年齡＞50歲，即使無癥狀也應行膽囊切除術。要改善膽囊癌的預后、提高生存率，必須正確認識膽囊癌的癌前病變，增強對膽囊癌的警惕性，加強膽囊癌高危人群防治工作，對于早期發現、早期診斷膽囊癌和做好二級預防工作有重要的現實意義。對上述疾病的人群應當采取積極診療的措施，有望發現更多的早期病例，取得較好的治療效果。

2　立足現有技術，開拓創新；重視基礎研究，提高膽囊癌早期診斷水平

隨著醫學科技的發展，從最早的二維彩色多普勒超聲到現在的三維彩色多普勒超聲、內鏡超聲、超聲造影，從CT到現在多層螺旋CT、多期增強CT，再到各大醫院逐漸普及的PET-CT，從術中膽道造影到現在纖維膽道鏡的應用，關于膽囊疾病的輔助檢查的項目越來越多、內容越來越豐富、可靠性越來越大、特異性越來越強。黃志強院士曾說過:“影像學技術是外科醫師的第三只眼睛，只有看到病變，外科醫師才能有所作為”[6]。實時超聲造影是一種血池示蹤顯像方法，可以準確地反映病變和器官的微血管灌注情況，清晰顯示病變器官的血管形態及分布，反映其的病理特點，對疾病的鑒別診斷提供依據，這對膽囊占位病變的鑒別診斷同樣具有重要價值[7]。與常規二維超聲比較，用實時超聲造影能更清晰直觀地顯示病變微血管灌注情況，有助于膽囊息肉樣病變的鑒別診斷。膽固醇息肉、膽囊腺瘤及膽囊癌在超聲造影動脈期有特異性造影表現，但診斷標準的確立尚需進一步研究，有專家建議行腹腔鏡膽囊切除前應常規行膽囊超聲造影檢查[8]。近年來，3D重建影像技術逐漸應用于膽道外科，使膽道惡性腫瘤術前診斷和分期的準確率有了極大的飛越，指導著外科醫師治療策略的制定。國內解放軍總醫院等多家大型醫院已將術前3D重建影像評估技術應用于膽囊癌的評估與治療，通過重建肝內外多種管道系統的立體空間分布從而提高了膽囊癌及其他膽道腫瘤術前診斷的精確度，并確立手術預案[6]。傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)用于組織的構成如蛋白、脂肪、碳水化合物、核酸等的研究正在逐步開展，由北京大學吳瑾光教授課題組牽頭，筆者所在課題組主要參與研究將FT-IR運用于膽囊癌標本進行FTIR分析，結果發現膽囊癌組織與人體正常膽囊黏膜的紅外光譜有明顯區別，為紅外光譜應用于膽囊癌的早期診斷奠定了基礎[9]。迄今為止，尚未發現對膽囊癌有特異性的腫瘤標記物，CA19-9、CA125及CA242在膽囊癌病例均有較高的陽性率，其中CA19-9敏感性較高(71.7%)，CA242特異性較高(98.7%)，聯合CA19-9、CA125及CA242對膽囊癌診斷率可達69.2%[10]，對術前診斷有一定幫助。目前，各種先進的科學技術已在向醫學滲透，包括微電子學、計算機技術、光電技術等，這使得診斷技術本身更趨現代化和合理化。膽囊癌治療的最重要的一方面在于早期診斷，這就要求臨床醫師應當關注當今影像學及血清學診斷最新動態，當前看來尚需“進一步研究”的診斷技術，在循證醫學的證實下，將來可能成為“重要”的診斷依據。

3　加強膽石成因及溶石相關實驗研究，降低膽囊癌的發生風險

膽囊結石、膽囊炎是膽囊癌的高危因素已被廣大學者認同。長期以來，膽石成因的研究從未停歇，進入21世紀，借助現代技術手段對該類結石形成機制的研究更是深入開展。關于膽囊膽固醇結石發病機制的研究，已從單純的生理化學研究轉移到多種因素綜合作用的方面，初步建立了以膽汁成分、感染和膽囊動力三方面缺陷為基礎的膽固醇結石形成機制的學說。近年來隨著分子生物學的發展，膽道結石的基因易感性研究，特別是致石基因(Lith)的研究層出不窮，有可能成為揭示膽石發病機理的一個突破點。這類基因調節膽固醇在肝細胞中的運輸，導致膽固醇過度分泌到膽汁中，引起膽汁膽固醇過飽和、膽固醇結晶形成而最終形成結石。但近年來進一步研究發現，Lith在染色體的等位基因可編碼多種基因，如炎癥因子或促炎癥因子，這些因子對膽道結石成因亦有一定的作用[11]。所以致石基因的具體作用還有待于進一步研究。膽固醇膽石的病因不僅涉及遺傳方面，亦與環境因素有關，是基因同環境因素相互復雜作用所導致的結果。早在上世紀80年代，我們就開始膽管結石核心的細菌培養[12]，發現人們在膽色素結石中發現有較多的細菌成分，而在膽囊膽固醇結石中相對較少，當機體免疫力降低或正常的防御功能受損時，一些機體正常菌群轉變為條件致病菌，通過膽管逆行感染或通過血液或淋巴循環進入膽囊，引發急、慢性膽囊炎并成為膽囊結石形成的始動因子。有研究通過檢測膽囊結石患者膽囊內容物，分離培養出多種細菌，如大腸埃希菌、傷寒沙門氏菌、肺炎桿菌、變形桿菌、G-葡萄球菌等，這些細菌可能通過β-葡萄糖醛酸糖苷酶、磷脂酶-A1及尿素酶影響鈣鹽沉積，從而導致膽色素結石的形成[13]。近年來關于幽門螺桿菌與膽道結石的關系也有初步研究，有學者檢測膽囊結石患者血清抗幽門螺桿菌抗體后發現，幽門螺桿菌與膽道結石密切相關[14]。所以對于幽門螺桿菌與膽道結石的關系有進一步研究的價值。最近，國內外學者強調膽囊感染炎癥過程中激發免疫因素相互作用在膽石病成因中的重要作用，并成為研究熱點[15]。

膽囊不是一個廢用器官，很大一部分膽囊結石患者，尤其是無癥狀膽囊結石患者，膽囊仍有功能，不推薦無癥狀膽囊結石患者行預防性膽囊切除術[16]。這就需要有效的溶石措施，溶石治療應是將來研究的一個重要方向。在膽石癥治療過程中，西藥主要是熊脫氧膽酸(UDUA)以及鵝脫氧膽酸(CDCA)用于膽固醇結石的治療，適用于直徑小于2 cm，年齡大于60歲，或者存在手術禁忌證的結石患者，但在膽色素結石治療中并無效果。中醫藥具有簡、便、驗、廉等特點，治療原則多以清熱利濕、疏肝利膽為主[17]。筆者所在團隊于上世紀末也開始膽石癥中藥治療的研究工作，并研制利膽溶石膠囊用于膽石癥的防治，取得一定療效[18]。但中藥治療效果個體差異大，療程長，中西醫溶石總體效果不盡滿意。這些局限性使得溶石療法始終無法進入主流膽囊結石治療方案。因此在膽石癥的中西醫藥物溶石領域，仍然需要不斷深入研究，盡可能明確復方中藥各類有效活性成分，有的放矢，探討簡單、高效、經濟、低副作用的溶石治療手段。回顧上世紀中葉，潰瘍病發病率很高，需要手術治療的病例較多，但隨著潰瘍病發病機制的明確，抑酸藥物不斷發明且療效不斷提高，使潰瘍病發病率明顯下降。同樣，我們相信，只要堅持不懈地努力，從膽石癥發病機制及對應的藥物治療措施上下功夫，膽石癥也會像潰瘍病那樣降低發病率，改變膽囊結石“一刀切”的局面。

4　加強對意外膽囊癌的防范意識

許多膽囊癌，雖然術前沒有確診，卻能被有經驗的外科醫師在術中發現。在診斷為其他膽囊病變行膽囊切除術時，如果外科醫師手術過程中沒有對膽囊標本進行仔細檢查，沒對可疑病灶及時行冷凍病理檢查，則會誤診、漏診。目前，腹腔鏡膽囊切除術得到廣泛普及，少數外科醫師為了追求手術的速度和例數，省去了術中檢查標本的步驟，甚至有在基層連續多例手術時忽略肉眼檢診和病理檢查，使術中膽囊癌漏診增多。在1 222例膽囊癌病例中，828例接受手術治療，其中110例單純膽囊切除術患者多按慢性結石性膽囊炎行膽囊切除，術后病理檢查確診為膽囊癌。腹腔鏡膽囊切除術中或術后發現的膽囊癌，極易引起腹腔廣泛轉移，預后極差，在臨床上已引起較多關注，加強預防和處理措施十分必要，均應對膽囊標本進行認真剖視檢查，尤其是對膽囊癌的高危人群切除的標本必須充分重視，有專家建議對LC術后標本常規行冰凍病理檢查[19]，以避免事后尷尬被動。由于現行腹腔鏡行膽囊癌根治及區域淋巴清掃的效果存在種種質疑，故建議LC術中發現膽囊癌應常規中轉開腹，如LC術后病理證實膽囊癌也應再次開腹手術[20]。面對普遍開展膽囊切除術的今天，提高對意外膽囊癌的認識和積極的處理意識以及預防措施具有重要意義，可望發現早期膽囊癌病例，提高膽囊癌的早期診治水平。

5　建立規范的臨床分期及隨訪管理辦法，用循證醫學指導臨床實踐。

膽囊癌臨床分期包括Nevin分期、JSBS分期和TNM分期等，其相互聯系、相互補充，有效地指導膽囊癌診斷、治療以及預后。TNM分期系統是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統。自1992年由美國癌癥聯合委員會(AJCC)和國際抗癌聯盟(UICC)共同推出第4 版TNM腫瘤分期開始，TNM分期就成為目前國際通用的決定癌癥病期、選擇治療方案、判斷預后、比較療效的“金標準”。TNM分期希望通過規范化的膽囊癌分期，給臨床醫生提供一個“共同的語言”[21]，以便于在國際上對膽囊癌進行研究和討論；并按照TNM分期，選擇合適的治療方案，評估患者預后。上世紀八九十年代，我國膽囊癌分期主要以Nevin分期為主，但現在大多數報道比較傾向于TNM分期，基本上已與國際接軌。本次1222例膽囊癌病例分析是我院57年臨床資料的總結，由于長期以來以Nevin分期為主，所以本次病例分析仍將近十年來病例中TNM分期轉換為Nevin分期，與前期病例對應，便于總結分析。按Nevin分期，I期1例患者行根治術，術后生存至今已37個月；II～V期分別有10、32、19、190例患者獲得隨訪，生存時間分別為(28.5±15.2)、(16.0±12.3)、(16.9±14.5)、(6.5± 10.3)個月。但這樣不符合國際評價的要求，限制了國際經驗的交流、推廣和技術的提高。我們早已認識到自己的不足，逐步對前期病例進行TNM分期的統一，以TNM分期作為將來病例總結分析的基礎，進一步與國際膽囊癌系統評價靠攏。此外，本次膽囊癌病例分析隨訪率72.6%，隨訪率仍低，多數臨床病例隨訪時間較短、失訪率高，患者術后不愿與醫院溝通，特別是術后效果不佳者更是對隨訪有抵觸情緒。以上均是阻礙膽囊癌臨床研究水平進一步提高的突出問題，需要高度重視并采取切實可行的辦法加以解決，否則很難保證高水平科學臨床研究工作的價值。建議用科學的隨訪管理系統，形成成熟的隨訪管理流程，提倡用循證醫學的思維指導臨床實踐，重視臨床基本技能的培養及臨床資料的總結，注意科研設計的嚴謹性、合理性和療效評價標準的科學性，盡量應用國際“共同的語言”，正確運用統計學方法進行深入分析，這對于交流診治經驗有較大意義，并可為長期預后研究提供基礎。

6　開展以手術為主的綜合治療，重視多學科合作診療模式及“個體化”治療

雖然目前膽囊癌患者根治性切除率低，但手術仍然被作為治療膽囊癌的唯一有效手段，根治性切除甚至擴大切除有助于改善患者的預后已得到多數學者的認同[22]。在1 222例膽囊癌患者中，828例接受手術治療，其中行根治性手術141例，擴大根治術24例，行姑息性手術432例，探查活檢術231例，根治性切除率僅19.9%。在267例獲得隨訪的病例中，手術治療184例，其中標準根治術、擴大根治術、姑息性手術及探查活檢術的生存時間分別為(23.1±15.4)、(17.5±16.2)、(5.5±5.9)及(2.1±1.2)個月；非手術治療83例，生存時間為(6.7±11.2)個月。行標準根治手術的患者1～5年存活率高于其他組，其5年存活率可達34%；行擴大根治術患者的1～3年存活率高于姑息手術、探查術及非手術組，擴大根治術患者的術后生存時間也高于姑息手術、探查術及非手術組。從以上資料可以看出，對于中晚期膽囊癌患者，根治性膽囊切除術的療效優于姑息手術、探查術及非手術，但總體預后仍不佳。對于Nevin IV、V期的病例，有研究主張行擴大根治術，膽囊癌擴大根治術在某些病例中取得了較好療效，然而客觀評價其是否合理仍需長期臨床實踐的觀察，畢竟這些手術創傷大、并發癥多、死亡率高，故應謹慎選擇。本次統計7例行擴大根治術患者平均存活時間為(17.5± 16.2)個月，較標準根治術短。另外，行非手術治療患者生存時間與行姑息性手術患者生存時間相當，且高于行探查活檢術患者。所以，大多數專家對于“非R0切除也可延長生存期”的觀點持懷疑態度，晚期膽囊癌患者不能一概而論，支架、轉流、放療、化療、消融、分子靶向、中醫中藥等姑息性非手術治療措施均有長足的發展，綜合治療下生存期甚至可接近切除術。因此，早期膽囊癌以根治性切除為首選，對于晚期病例要根據腫瘤浸潤范圍、患者全身狀況、當地醫療水平、患者經濟情況、家屬意愿等個體化地選擇。近年來，隨著膽囊癌治療方法的改進及多學科會診制度(multidisciplinary team，MDT)的建立，膽囊癌的外科治療原則的思維程序也在發生變革，醫生已不拘泥于單純的手術根治性切除。上世紀90年代，美國提出了MDT概念，現已成為腫瘤治療的主流趨勢，膽囊癌MDT團隊需要由來自膽道外科、腫瘤內科、放療科、放射科、病理科、內鏡中心等多個相關科室的醫生組成，根據患者的身心狀況、腫瘤部位、病理類型、臨床分期等，結合基因改變，有計劃地、合理地應用各種治療手段[23]。MDT制度突出的特點就是針對不同膽囊癌患者的“個體化”治療，我們應轉變傳統觀念，完善各項生物檢測，從根本上切實實施MDT制度，并制定相關診療流程，真正實現膽囊癌手術和藥物的“個體化”治療，減輕患者癥狀并改善預后。

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(本文編輯:魯翠濤)

·論著 臨床研究·

·論著 臨床研究·

作者簡介][第一石景森(1937-)，男，河北滿城人，主任醫師，教授，博士生導師。

[收稿日期]2015-06-19

[中圖分類號]R735.8

[文獻標識碼]A

DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.01.001