透析患者合并丙型肝炎的最終、安全、有效的治療選擇

丁婷婷 張軍力

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透析患者合并丙型肝炎的最終、安全、有效的治療選擇

丁婷婷 張軍力

在歐美國家，透析患者丙型肝炎(HCV)的流行、傳染較一般人群高，患病率在5%～10%。雖然已經采用多種措施來減少它的流行，但是慢性腎臟病(CKD)患者仍要持續經歷一些有關HCV管理的獨特挑戰。除了要考慮到進展性肝病和腎移植術后的移植損傷，在透析患者的肝病中，感染丙肝者預后不良。美國一項大樣本研究表明，處于正常腎功能基線的患者，HCV的感染與CKD的發生和發展有關。雖然最典型的腎小球病變是由HCV感染的混合型冷球蛋白血癥介導的膜增生性腎炎，但各種損傷的其他組織學模式已在HCV感染的個體中被檢測出來。然而，盡管有令人信服的理由來治療有HCV感染的腎臟病患者，在過去的抗病毒療法中，由于干擾素的毒性(IFN)和以利巴韋林為基礎的方案，使得抗病毒治療往往是徒勞的。一個值得關注的是有腎小球濾過率下降的患者對利巴韋林的耐受性差，是因為腎排泄功能受損，以及透析缺乏對該藥物的清除所致。盡管存在這些限制，一些團體還是報道了以干擾素單藥以及與利巴韋林聯合使用成功的方案。雖然整體的持續病毒學應答率是適度的，但一些重要的經驗，是從這些最初的努力中學會的，包括病毒學應答的持久性、后來的腎移植，以及在晚期CKD患者中減少利巴韋林劑量的可行性。由于腎移植損害的治療可由干擾素的免疫調節特異性引起，這導致干擾素在腎移植中的廣泛應用受到限制。

隨著對HCV耐受良好的口服治療方案的出現，擴大了嚴重CKD患者和血液透析(HD)患者的HCV治療選擇。盡管利巴韋林在直接抗病毒藥物(DAAs)到來后將會成為過去時，但它仍將繼續在一些治療方案中起輔助作用。利巴韋林有較長的半衰期和腎臟清除時間，因此在透析患者中使用時需要減量。直到最近的一項數據顯示，在嚴重的CKD或HD患者中，所有口服治療方案的使用均受到限制。這反映在HCV指南里，指南曾推薦初步可使用的DAAs方案，僅在GFR<30 mL/min時可以使用，并明確排除了HD患者。在目前比較認可的DAAs中，索非布韋(Sofosbuvir)，一個NS5B聚合酶抑制劑，是具有顯著腎臟清除的唯一的DAAs。因此，有嚴重腎功能不全或透析的人群沒有Sofosbuvir的推薦劑量。在有限的藥代動力學數據和臨床數據中，僅有少數病例報道了關于Sofosbuvir在HD患者中的使用[1-2]。其他目前批準的DAAs，Simeprevir，Ledipasvir，Daclatasvir，Paritaprevir ，Ombitasvir，Dasabuvir，Grazoprevir,Elbasvir均不是通過腎臟清除的，因此均不需要在嚴重的CKD或HD患者中調整劑量。

一、透析患者含Sofosbuvir的方案

雖然Sofosbuvir在HD患者中的最佳劑量仍未知，但減少利巴韋林劑量或任何以下的DAAs劑量，如Simeprevir，Ledipasvir，Daclatasvir，均可與Sofosbuvir聯合來治療HCV。

(一)Sofosbuvir聯合利巴韋林 前期的藥代動力學研究數據已經表明，單次劑量的Sofosbuvir 400 mg會適度的升高血清水平，而且會顯著升高 GS-331007 (SOF 007)的水平，在透析前后與GFR正常的患者相比，它的主要代謝產物是1 280% 和2 070% 。因此，半量的Sofosbuvir(200 mg)聯合RBV被用于10例患有嚴重CKD(非透析)的患者中，以減少它潛在的毒性。雖然這個劑量是安全的，但該方案并不是有效的，它僅能導致40%的持續病毒學應答(SVR)-12。但這個研究提供了一個有趣的數據，與GFR正常的患者相比，200 mg劑量的Sofosbuvir引起的結果幾乎相當于SOF的水平和300%的SOF 007的水平。

(二)Sofosbuvir聯合Simeprevir 我們近期報道了，在15例CKD患者中，成功使用無RBV、Sofosbuvir的劑量減少的治療 HCV 基因型-1的案例，其中12例仍維持在慢性透析中，包括一例腹透患者。我們的研究組中包括很大比例的肝硬化(60%)和治療失敗(60%)的患者。治療方案是Simeprevir 150 mg 1次/d，聯合 Sofosbuvir 200mg 1次/d(11例)或400 mg 3次/周(4例)，治療12周(14例)或24周(1例)。我們的結果表明，87%的SVR-12在任何一組中均沒有觀察到明顯的毒性。有2例發生HCV復發，這2例患者均有肝硬化的治療史。在其他情況下，系列報道真實世界的數據顯示，有病人的特點與我們的肝硬化患者相似(有肝硬化治療史)，其SVR比例也與我們的相似，以及有更多的肝硬化初次治療。報道[1-2]稱,非肝硬化患者有較高的SVR率，為90%～100%，在HD患者中使用足量的Sofosbuvir也沒有明顯的毒性。

(三)Sofosbuvir聯合NS5A Desnoyer等[3]的研究中，描述了一系列關于12例法國透析的HCV患者使用Sofosbuvir的藥代動力學和臨床數據。患者在透析后接受Sofosbuvir治療，1次/d(7例)或3次/周(5例)，同時聯合其他藥物(如Ribavirin, Simeprevir, Daclatas-vir ,Ledipasvir等)。分別在透析前、透析4 h后、服藥1.5 h后測量藥物血藥濃度。10例患者有肝硬化，12例患者中有11例感染了HCV基因型-1。盡管肝硬化患病率高，但這個方案耐受性好，無嚴重不良事件發生。SVR是從12例患者中的10例(83%)中獲得的。病毒學復發發生在2例肝硬化基因型-1的患者中，他們是入組前用聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療失敗，并且 Sofosbuvir 和 Daclatasvir是以3次/周的方案減量的患者。在1次/d或3次/周的治療組中，用連續血漿水平分析發現， Sofosbuvir 沒有明顯的累積。但是它的主要代謝產物，SOF 007，在透析前后測量的水平，1次/d組是3次/周組的2.5～3倍。在以前的研究報告中，這反映了SOF 007主要是經腎臟排泄的，透析的排泄率是52%。雖然SOF 007的水平升高，但它的毒性與它的在體內的累積無直接關系。盡管有包括樣本量少的不足，但主要是肝硬化患者的異質群體，50%是早期治療失敗和合并HIV感染的患者，這個研究為透析人群中Sofosbuvir的安全性提供了進一步的支持。這方面的經驗還表明，Sofosbuvir 400 mg 3次/周的方案可能是次優的，作者推薦的400 mg 1次/d的用法，在他們研究的人群中也是可以耐受的。在人群中觀察到復發的發生，無論是由于Sofosbuvir劑量過低還是有不利的基線特征(肝硬化治療經驗)，仍是有爭議的。

根據這些報告，以Sofosbuvir為基礎治療的方案可能被認為是嚴重CKD患者甚至是透析患者的HCV的治療方案。另一方面，也有報道稱在CKD患者中這個方案的使用存在潛在的毒性。一例腎功能衰竭惡化的病例，腎活檢證明是急性過敏性間質性腎炎，被報道在一個使用足量Sofosbuvir/ Ledipasvir的CKD患者中[4]。另一個案例[5]報道的是乳酸酸中毒，發生于14% 的肝硬化患者中，這些患者是使用以Sofosbuvir為基礎的方案，并且得出結論，基線可以損害腎功能，肝硬化晚期是這個結果的潛在危險因素。重要的是，我們目前對Sofosbuvir的各種劑量(400 mg 1次/d，400 mg 3次/周，200 mg 1次/d)的有效性和安全性的認識，都是基于少數病例的，這些病例都是經過嚴格篩選的。我們需要有較大的前瞻性數據，以明確在嚴重CKD和HD患者中Sofosbuvir的最佳推薦劑量。

二、透析患者非Sofosbuvir治療方案

目前有2中可行的非Sofosbuvir的抗HCV方案，這些方案在HD患者群中是安全、有效的。

(一)Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir (PrOD) 這個方案被用于RUBY-1實驗，是治療20例HCV基因型-1、有有利的基線特點(初次治療，非肝硬化)的患者身上，療程12周。利巴韋林200 mg 1次/d，被用于PrOD方案中，以治療基因型-1a的患者(13例)，而基因型-1b的患者(7例)則不用利巴韋林。90%的SVR-12被報道在這個研究中，其中4例發生了與治療無關的嚴重不良事件。比較常見的是，有9例患者發生了因利巴韋林阻斷作用引起的貧血，并且有4例患者并未采用血液置換，僅接受了EPO治療。PrOD方案無需調整劑量，但是需要在基因型-1a的透析患者中使用利巴韋林，尤其是這些有基線貧血的患者，可能是造成使用這一方案的挑戰。

(二)Grazoprevir/elbasvir C-SURFER試驗是最大的試驗，有224例HCV的透析群。這個群體包括20%的有治療經驗患者和6%的代償性肝硬化。固定Grazoprevir/Elbasvir的劑量治療HCV基因型-1的患者12周，結果是安全有效的，并可導致99%的SVR率。這個研究還報告了高耐受性和低不良事件的發生率。這個方案無利巴韋林，是目前唯一批準用于嚴重CKD/HD人群HCV的治療方案。

因此，這個方案顯示，大多數嚴重CKD患者的HCV可以被目前批準的DAAs成功治愈。

三、在腎移植候選人中的HCV治療時機

盡管有一些優點，但在腎移植候選人中根除HCV的實際缺點是延長了他們的等待時間。目前有一個被大多數美國移植中心采用的方案，目的是減少HCV陽性的腎移植候選人的等待時間，這個方案是為他們提供來自于HCV陽性供者的同種異體移植。它不僅通過擴大供者的標準來增加器官的利用率，還提高了死亡審查移植的存活率。因此，它可能延遲HCV的治療直到腎移植術后。在腎移植接受者的經驗中，也證實了以Sofosbuvir為基礎治療方案的安全性和耐受性。近期有兩個獨立案例報道了在腎移植接受者中100%的SVR，這些患者接受的是12周或24周的以Sofosbuvir為基礎的治療方案。Sofosbuvir的劑量在腎移植術后不用減少，并且DAAs也因副作用的減少而被良好的耐受。所以，接受HCV陽性供者的移植物，可以大大降低感染HCV的腎移植候選人的等待時間，并提供了一個延遲抗病毒治療直到腎移植術后的理論基礎。

然而，在透析人群中的HCV治療，在某些情況可能是有益的：1)不合格的移植者，HCV的治愈可顯著降低全因死亡率；2)那些可以接受活體腎移植者，治愈HCV可導致更好的移植和治療效果；3)晚期肝纖維化(F3-F4)、有很好的代償性肝病，同時在等待肝移植者，HCV的治愈可以讓這些患者中的大多數患者有避免需要肝移植的可能；4)不能接受HCV陽性供者器官的腎移植候選人。

總之，CKD患者的HCV獲得有效的口服藥物治療后，會增加一些后期的挑戰。維持性血液透析的患者將繼續擁有3年內死亡率較普通人群高50%的風險，反應在高心血管事件和其他疾病上。這些患者的HCV治療方案，可為這些患者適當的延長生存時間與腎移植的機會。盡管存在一些問題，但我們現在終于擁有安全、有效的DAAs全口服方案，這將能夠減少腎病患者中HCV相關并發癥的負擔。

[1] Nazario HE, Ndungu M, Modi AA. Sofosbuvir and simeprevir in hepatitis C genotype 1- patients with End-Stage Renal Disease on hemodialysis or GFR <30mL/min. Liver Int,2016,36:798-801.

[2] Singh T, Guirguis J, Anthony S, et al. Sofosbuvir based treatment is safe and effective in patients with chronic hepatitis C infection and end-stage renal disease: a case series. Liver Int,2016, 36:802-806.

[3] Desnoyer A, Pospai D, Le MP, et al.Sofosbuvir-containing regimen for HCV infection in hemodialysis patients:400 mg daily or only on the day of hemodialysis. J Hepatol,2016,65:40-47.

[4] Wanchoo R, Thakkar J, Schwartz D, et al. Harvoni (Ledipasvir With Sofosbuvir)-induced renal injury. Am J Gastroenterol,2016,111:148-149.

[5] Welker MW, Luhne S, Lange CM, et al. Lactic acidosis in patients with hepatitis C virus cirrhosis and combined ribavirin/sofosbuvir treatment. J Hepatol,2016,64:790-799.

(本文編輯：張苗)

200250 上海 解放軍第八五醫院腎內科

2016-10-10)