新興腫瘤標志物及其臨床應用的研究進展

申緋翡 綜述，李姣鋒，呂會茹，王玉霞，郜樂樂，馬雷雷審校

(1.洛陽職業(yè)技術學院，河南洛陽 471000；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 100700)

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·綜 述·

新興腫瘤標志物及其臨床應用的研究進展

申緋翡1綜述，李姣鋒1，呂會茹1，王玉霞1，郜樂樂1，馬雷雷2△審校

(1.洛陽職業(yè)技術學院，河南洛陽 471000；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 100700)

腫瘤標志物； 臨床應用； 診斷

根據最新數據顯示，我國2015年癌癥新發(fā)病例數及病死例數分別為429.2萬例和281.4萬例[1]。治療癌癥所花費的醫(yī)療支出給家庭和社會造成沉重的公共衛(wèi)生負擔。中國人確診癌癥時，往往病情已進展至中晚期，預后均較差，生存期較短。因此，癌癥的早期診斷和早期治療對提高臨床治療療效及降低癌癥病死率非常重要。目前實驗室多用腫瘤標志物檢測，以期能更早發(fā)現和診斷。近年來，隨著對腫瘤的研究及檢測手段的提高，更多的新興腫瘤標志物被應用于臨床，提高了腫瘤診斷的準確性。現對該研究進展綜述如下。

1 腎癌標志物

腎癌屬于較沉默且預后較差的一種泌尿系統(tǒng)癌癥，由于缺乏早期檢測手段，大約80%的腎癌患者多數是在腹部影像學檢查時偶然發(fā)現。腎癌病理類型中，透明細胞癌和乳突狀癌占了90%。新近研究發(fā)現，水通道蛋白-1 (AQP-1)和PLIN2可作為早期診斷腎臟透明細胞癌和乳突狀細胞癌的腫瘤標志物[2-6]。AQP-1存在于細胞膜上的一種內在膜蛋白，是對水專一的通道蛋白，是體內自由水快速跨生物膜轉運進出細胞的主要途徑。現已明確AQP-1主要存在于腎臟腎小管細胞，參與腎臟對水重吸收及濃縮尿液等功能，對于維持機體水平衡起著至關重要的作用。脂滴包被蛋白(perilipin)包被在脂肪細胞和甾體生成細胞脂滴表面。主要參與人體內脂肪分解的病理生理過程。有研究者研究AQP-1和PLIN2在腎細胞癌患者中的表達，720例患者進行CT篩查，分為80例正常對照組及19例腎細胞癌患者組，通過ELISA方法和Western-blot檢測患者尿液AQP-1和PLIN2蛋白水平，提示腎細胞癌患者組尿液內2種蛋白比正常對照組高出12倍，AQP-1和PLIN2蛋白的ROC曲線下面積大于或等于0.92，診斷腎細胞癌的敏感性大于或等于85%，特異性大于或等于87%[2]。另一項研究對比健康者、腎癌、泌尿系感染、糖尿病腎病及腎小球腎炎尿液AQP-1和PLIN2的蛋白水平，與健康者比較，腎癌患者AQP-1蛋白平均高出23倍，PLIN2蛋白高出4倍，與其他腎臟病患者比較，AQP-1蛋白高出11～23倍，PLIN2蛋白高出17～25倍，且當腎臟腫瘤切除后，兩者較基線下降83%～84%，統(tǒng)計結果表明，2種蛋白水平與腫瘤大小呈線性相關，而與腫瘤的分級無關[3]。目前關于AQP-1和PLIN2是否可以監(jiān)測腫瘤的復發(fā)仍無相關研究報道。但上述研究提示，AQP-1和PLIN2作為早期非侵入性診斷腎細胞癌腫瘤標志物具有重要的臨床價值，可作為常規(guī)篩查腎癌的一種檢測手段。

2 非小細胞肺癌標志物

非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數的80%。NSCLC主要包括腺癌、鱗狀細胞癌即肺鱗癌、大細胞未分化癌3類，傳統(tǒng)放化療敏感性較差，預后不良。早期發(fā)現和診斷可以通過手術切除治療。目前認為Cyfra21-1是NSCLC的首選標志物，對診斷和預測NSCLC的治療預后都具有重要價值。

Cyfra21-1是細胞角質蛋白19的片段物質，CK-19廣泛分布在正常組織表面,如支氣管樹、肺泡的層狀或鱗狀上皮細胞胞質中，當上皮細胞惡化時，激活的蛋白酶加速細胞降解,使大量細胞角蛋白片段釋放入血,其可溶性片段可與2株單克隆抗體(KS19.1和BM19.21)特異性結合,故稱為Cyfra21-1[7]。

Cyfra21-1在NSCLC早期即可升高，在疾病晚期升高更加明顯，且高水平Cyfra21-1是NSCLC預后不良的獨立預測指標[8-11]。Fiala等[10]對114例晚期NSCLC患者采取厄洛替尼治療，同時使用腫瘤標志物評價治療效果，研究者評估治療前患者血清細胞角蛋白標志物(Cyfra21-1)水平，結果顯示，細胞角蛋白-19片段水平較高的患者，中位無進展生存期和總體生存期分別為1.9個月和6.1個月，而低水平患者分別為3.4個月和23.8個月。提示NSCLC患者接受治療前，如果患者體內Cyfra21-1水平較高，那么其治療預后較差。另一項研究進行格拉斯哥預后評分(GPS)與NSCLC晚期患者血清Cyfra21-1水平的關系，結果證實，GPS得分與血清Cyfra21-1水平呈正比，且能夠預測患者生存預后，兩者結合能更好地對NSCLC晚期患者進行預后評估[11]。一篇納入1 990例NSCLC患者的Meta分析結果表明，Cyfra21-1與CEA聯合檢測可提高診斷NSCLC的準確性，且高水平Cyfra21-1和CEA提示預后較差[12]。眾多研究顯示，Cyfra21-1診斷和預測NSCLC的治療預后都具有重要價值，且聯合多種腫瘤標志物檢測可進一步提高診斷的敏感性和準確性[13]。

3 原發(fā)性肝癌標志物

既往診斷肝癌的指標主要為甲胎蛋白(AFP)，但AFP在30%～40%的患者中呈陰性結果，且影響因素較多[1]。近年來國內外學者報道AFU (alpha-L-fucosidase)對原發(fā)性肝癌，特別是對AFP陰性和(或)水平較低的原發(fā)性肝癌具有較大的診斷價值[14-18]。AFU廣泛存在于所有哺乳動物細胞溶酶體內催化糖苷鍵水解的酸性水解酶，分類名為α-L巖藻糖苷巖藻糖水解酶，參與含巖藻糖的各種糖脂和糖蛋白等生物大分子的分解代謝， AFU在人體內呈多形性，有3個類型同工酶，包括α-L-巖藻糖苷酶、β-D-巖藻糖苷酶、1，2-α-L-巖藻糖苷酶，分別水解不同形式糖苷鍵的非還原末端的L-巖藻糖殘基。目前發(fā)現當肝臟癌變伴隨大量腫瘤蛋白質合成，導致AFU 合成增加并分泌進入血液，因此檢測AFU對早期發(fā)現原發(fā)性肝癌具有重要的臨床意義。趙亞靜等[15]對 70 例原發(fā)性肝癌患者、72例肝外惡性腫瘤患者、75例肝臟良性病變患者和90例體檢健康者，分別檢測血清AFU 和AFP 水平對原發(fā)性肝癌的診斷價值，結果發(fā)現AFU和AFP的敏感性分別為77.5%和69.2%，特異性分別為87.2% 和96.7%，兩者聯合檢測的敏感性和特異性分別為92.4%和83.1%。有研究報道AFU對診斷原發(fā)性肝癌具有較好的敏感性和特異性，AFU可作為AFP的良好補充指標[19]。Wang等[20]對699例原發(fā)性肝癌患者分析AFU與預后的關系，結果顯示，術前AFU水平是術后整體生存率的獨立預測因子(P<0.008；HR：2.333；95%CI：1.249～4.369)，且AFU>35 U/L應作為判斷臨床預后的臨界值，術前AFU>35 U/L與AFU≤35 U/L比較，無瘤生存率和整體生存率較低。同時AFU>35 U/L的預測意義也同樣適用于AFP≤400 ng/mL的患者。

4 頭頸部鱗狀細胞癌標志物

頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)進入晚期或轉移后平均生存率大約6～12個月，早期診斷較困難。近年來研究發(fā)現中介體復合物(Mediator Complex)似乎有望成為HNSCC的特異性標志物。中介體復合物是一個高度保守的多蛋白質組成的復合物,是RNA聚合酶Ⅱ轉錄裝置中的一個重要輔助因子,是介于轉錄因子與RNA聚合酶Ⅱ之間傳遞信息的橋梁，是基礎轉錄的重要組成部分，直接參與特定基因表達調控。中介體復合物包含33個亞基,可分為4個模塊：頭、中、尾、激酶模塊。其中MED15是中介體復合物的尾部亞基。最近研究報道，癌細胞基因改變、異常表達譜和不同亞基活動，與惡性腫瘤細胞活動相關[21]。尾部亞基MED15被認為是HNSCC的敏感標志物[22-24]。MED15在HNSCC內高表達，尤其是具有侵襲性表型的復發(fā)性腫瘤表達更高。體外試驗表明，MED15可促進癌細胞惡性增殖及調節(jié)TGF-β活動[23]。復發(fā)的腫瘤組織內MED15的高表達與高病死率相關，因此MED15可作為HNSCC復發(fā)和預后的標志物及潛在的治療靶點。另一項研究表明，113例原發(fā)性HNSCC組織、30例復發(fā)性HNSCC組織、85例淋巴結轉移及20例正常鱗狀上皮組織進行對比分析，35%的原發(fā)性HNSCC組織、30%的淋巴結轉移及70%的復發(fā)性HNSCC組織中發(fā)現MED15過表達，而正常鱗狀上皮組織中沒有或者表達較低[24]。研究者還發(fā)現HNSCC復發(fā)的患者組織內MED15表達較高，病死率升高，且更多伴有口腔及咽喉部腫瘤。MED15與癌細胞增殖有關，敲除MED15基因可降低細胞的增殖及遷移。

5 膀胱癌標志物

據估計，2015年我國新發(fā)膀胱癌病例數為80.5/100 000[1]。目前臨床主要依靠膀胱鏡檢查和尿細胞學檢查診斷膀胱癌，但費用昂貴且腫瘤敏感性較低。核基質蛋白(NMP) 有望成為新的膀胱癌腫瘤標志物而應用于臨床。NMP是細胞核內的三維網狀結構蛋白，主要作用是維持細胞核的結構和功能，同時參與細胞核內DNA 復制、轉錄、RNA合成及基因表達，NMP具有較強的組織器官特異性。NMP22是NMP的一種，主要存在于尿路及膀胱上皮細胞中。NMP22是細胞核有絲分裂器蛋白的亞單位，主要協(xié)調細胞核有絲分裂時準確的分配染色體。當上皮細胞惡性增殖時，核有絲分裂器蛋白合成激增，NMP22 在細胞凋亡后，以可溶性形式存在于尿液中，因此NMP22主要用于篩查和診斷膀胱癌。目前研究認為NMP22對膀胱癌診斷具有較好的敏感性和特異性。有學者研究報道62例膀胱癌患者的隨訪發(fā)現，12例復發(fā)患者中，尿NMP22檢測敏感性高達91.7%[25]。NMP22也可用于評估膀胱癌的分期和分級[26]。畢長富等[27]報道尿 NMP22的敏感性隨病變分期、分級升高而增加。NMP22對中國人膀胱癌診斷價值的結果表明，與膀胱腫瘤抗原(BTA stat)比較，NMP22的敏感性和特異性均稍高[28]。Todenhfer等[29]對114例非肌層浸潤性膀胱癌且無復發(fā)證據的患者進行長達24個月的臨床隨訪，發(fā)現NMP22陽性患者腫瘤復發(fā)率為43.8%，陰性腫瘤復發(fā)率為16.7%。當尿液腫瘤細胞學檢測呈陰性，NMP22檢測陽性與短時間腫瘤復發(fā)高度相關。NMP22檢測應注意泌尿系感染、良性前列腺增生可能會導致假陽性[30]。

6 結 語

腫瘤仍是目前全世界導致病死的主要原因，也是目前研究的熱點和難點。腫瘤最好的治療方法就是早期發(fā)現、早期診斷，才能給治療留下充足的時間保證。腫瘤標志物的應用極大提高了臨床對腫瘤的早期診斷，且隨著研究的進一步深入，可能會有更多新的、更加特異性的腫瘤標志物被發(fā)現。但腫瘤標志物畢竟只是一項實驗室檢查，不能將該指標的異常與腫瘤劃等號，同時在現有基礎上開展更多的聯合標志物檢測可能會提高腫瘤診斷的準確性。

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10.3969/j.issn.1673-4130.2016.20.026

A

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