六味地黃方對色素性皮膚病臨床及機制的研究進展※

孫章艷 鄧 燕

(南方醫科大學中醫藥學院2011級中西醫結合臨床本科生，廣東 廣州 510515)

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六味地黃方對色素性皮膚病臨床及機制的研究進展※

孫章艷 鄧 燕△

(南方醫科大學中醫藥學院2011級中西醫結合臨床本科生，廣東 廣州 510515)

黑素細胞的含量和酪氨酸酶的活性是引起黃褐斑、白癜風等色素性皮膚病的關鍵因素，黑素細胞含量的多少和酪氨酸酶活性的強弱直接決定色素性皮膚病的嚴重程度。從中醫方面來看，黃褐斑、白癜風均可因肝腎不足，外邪入侵而發病。六味地黃方具有滋補肝腎之功效，對黃褐斑和白癜風療效顯著。國內外的大量研究者正在研究六味地黃方對酪氨酸酶的活性和黑素細胞生成黑素的影響。闡明六味地黃方對酪氨酸酶活性和黑素細胞的雙重作用，為六味地黃方更加準確用于治療黃褐斑和白癜風奠定基礎。

皮膚疾病；中藥療法；綜述文獻

臨床色素性皮膚病以白癜風、黃褐斑為主，以白癜風、黃褐斑為例闡明六味地黃方對色素性皮膚病的臨床及機制的研究進展。

白癜風是指以大小不同、形狀各異的皮膚變白為主要臨床表現的局限性色素脫失性皮膚病。皮損呈白色或乳白色斑點或斑片，逐漸擴大，邊界清楚，周圍色素反見增加，患處毛發也可變白。中醫學認為，白癜風病因病機為氣血失和，脈絡瘀阻以及肝腎不足所致。其中素體肝腎虛弱，或亡精失血，傷及肝腎，致肝腎不足，外邪入侵機體郁于肌膚，則可發病，證屬肝腎不足型，可運用六味地黃方加減治療[1]。

黃褐斑是指面部皮膚出現褐色斑點，可隨年齡的增加、懷孕等加重，屬中醫學肝斑、黧黑斑、面塵等范疇。其病機一般認為與肝、脾、腎功能失調密切相關。故醫家內治多從疏肝、健脾、補腎及活血化瘀論治。

白癜風、黃褐斑為當今社會對人類影響最大的色素性皮膚病，給人們的心理帶來巨大的壓力。現代醫學認為，黃褐斑、白癜風與黑素細胞的含量和酪氨酸酶的活性有密切聯系。中醫學認為，白癜風、黃褐斑都與肝腎虧虛相關，因此多用六味地黃方對其進行治療，均取得了良好的效果。現分別從臨床和機制兩方面闡述六味地黃方對白癜風、黃褐斑等色素性皮膚病的作用。

1 臨床研究

1.1 黃褐斑 張鶴等[2]運用氨甲環酸聯合六味地黃丸、逍遙丸治療黃褐斑61例，氨甲環酸250 mg，日3次口服；六味地黃丸8丸，日2 次口服；逍遙丸8丸，日2 次口服。對照組42 例予維生素C 0.2 g，日3 次口服；維生素E 0.1 g，日3 次口服；氨甲環酸250 mg,日3次口服。2組均治療3 個月后統計療效。結果：治療組總有效率73.8%，對照組總有效率37.1%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組，2組均未見明顯不良反應。張希平[3]將126例黃褐斑患者隨機分為3組，A組為治療組(48例)，B、C 組作為對照，B組40例，C 組38例。A 組予氨甲環酸0.125 g, 日3次口服。六味地黃湯加減，基本方: 熟地黃10 g，當歸10 g，山茱萸15 g，菟絲子15 g，益母草10 g，澤蘭10 g，牡丹皮15 g，茯苓15 g，香附10 g，甘草6 g。加減: 肝郁氣滯者加柴胡、白芍藥、黃芩； 脾虛者加炒白術、干姜、陳皮；月經不調者加杜仲、淫羊藿、川芎。日1劑, 水煎分3次服。B組單獨使用六味地黃湯治療(與A組相同)。C組單獨使用氨甲環酸治療(與A組相同)。3組均1個月為1個療程, 2個療程后統計療效。結果：A組總有效率70.83%，B組總有效率47.50%，C組總有效率44.74%，A、B組總有效率比較差異有統計學意義(P< 0.05)，A、C組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。鄧燕[4]將80例黃褐斑患者隨機分為2 組。治療組50 例予加味六味地黃湯(由熟地黃、澤瀉、枸杞子、牡丹皮、山藥、茯苓、蒺藜、白鮮皮、僵蠶、川芎等組成) 內服，日1劑，日2次口服。配合外用玉容散(由茯苓、白菊花、白芷、白術、扁豆、白芍藥、僵蠶、珍珠末各等量, 研末過120 目篩備用)。用蜂蜜調成糊狀，于每晚清潔面部皮膚后，將玉容面膜均勻敷于患處，l h后清洗，每晚l 次治療。對照組30 例予維生素C 0.2 g，日3次口服。外用3 % 氫醌霜，每晚清潔面部后均勻涂抹于患處，每晚l 次。2組均治療12周后統計療效。結果：治療組總有效率86.0 %，對照組總有效率56.7%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。黃寧申等[5]將101例黃褐斑患者隨機分為2組。對照組50例予維生素C 200 mg，每日3次口服；維生素E100 mg，每日2次口服。治療組51例在對照組治療基礎上加用六味地黃湯加味，處方：熟地黃24 g，益母草、丹參各20 g，當歸、山藥、山茱萸各15 g，白芍藥、白芷各10 g，牡丹皮、茯苓、澤瀉各9 g。日1劑, 水煎2 次，混勻，分早、晚2 次服。2組均4周為1個療程，2個療程后統計臨床療效。結果：治療組總有效率92.16%，對照組總有效率70.00%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。2組治療后血清中性激素(雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成激素)水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。王艷[6]應用六味地黃丸加減治療黃褐斑1例。藥物組成：熟地黃20 g，山茱萸15 g，牡丹皮10 g，山藥15 g，茯苓12 g，澤瀉15 g，雞血藤20 g，當歸15 g，黃芪20 g，蒺藜12 g。水煎，日1劑，分3次服用。患者服藥20 劑后面部斑點顏色開始變淡，斑點開始減少。囑患者繼續堅持服藥15劑后，面部斑點開始明顯消退，改湯藥為丸藥，服六味地黃丸成藥3個月后，面部斑點消退。王潔華[7]將120例女性黃褐斑患者隨機分為2組。對照組60例予維生素C日3 次口服，每日用量1～3 g；維生素E日2 次口服，每日用量600 mg。治療組60例在對照組治療基礎上，脾虛肝郁型加服逍遙散加減，處方：柴胡、當歸、茯苓、白術、薄荷、丹參、陳皮、炙甘草；肝腎陰虛型加服六味地黃丸加減，處方：熟地黃、山茱萸、山藥、枸杞子、菟絲子、杜仲、當歸、澤瀉、牡丹皮、茯苓。2組均4周為1個療程，2個療程后統計臨床療效。結果：對照組總有效率83.33%，治療組總有效率96.67%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。門守保等[8]將100例黃褐斑患者隨機分為2組。治療組50例予六味地黃丸1 丸，早、晚各1 次口服；維生素E 膠囊100 mg，每日3次口服。對照組50例予六味地黃丸1 丸，早、晚各1 次口服。2組均2個月為1個療程，1個療程后統計療效。結果：治療組總有效率84.00%，對照組總有效率36.00%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。劉愛民等[9]認為六味地黃方中的牡丹皮等滋補肝腎的中藥有抗脂質過氧化，降低血液黏度，擴張血管，改善血流狀況等作用，最終達到消除或改善黃褐斑的目的。現代醫學研究認為，黃褐斑是一種多因素綜合作用所致的色素性皮膚病[10]。鄭毅春等[11]認為六味地黃丸具有調節內分泌，提高免疫力作用,進而對治療黃褐斑有一定療效。王潔華[12]將120例女性黃褐斑患者隨機分為2組。對照組60例予逍遙丸口服1個月，再口服六味地黃丸1個月，同時每日加服維生素C 和維生素E。治療組60例在對照組治療基礎上針對患者不同的心理狀態采用一系列的心理干預措施。2組均治療60 d后統計臨床療效。結果：對照組總有效率73.3%，治療組總有效率96.7%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

1.2 白癜風 楊登科等[13]認為臨床上的穩定期肝腎不足證白癜風患者以滋補肝腎、 養陰通絡為治則。方選六味地黃丸合二至丸加減, 主要治療藥物為仙茅、 淫羊藿、 熟地黃、 山茱萸、 山藥、 茯苓、 牡丹皮、 澤瀉、 女貞子、 墨旱蓮、 枸杞子、 補骨脂、 菟絲子、何首烏、 絲瓜絡等。歐陽恒[1]認為疏調氣血、祛風通絡是治療白癜風的一般治法，但久病多數患者白斑范圍較大，或連成不規則之大塊斑片，斑內毛發亦變白，伴有腰膝痠軟、神疲乏力等肝腎不足的現象，在治則范圍內適當加補腎藥，當推六味地黃方藥，可以提高療效。邢繼霞等[14]將72例白癜風患者隨機分為2組。治療組36例予補腎活血祛風湯。藥物組成：制何首烏30 g，黑芝麻、蒺藜、熟地黃、生地黃各20 g，當歸、白芍藥各15 g，牡丹皮、赤芍藥各12 g，川芎15 g，黃芪20 g，防風12 g，麻黃6 g，補骨脂15 g，荊芥12 g，桑椹子20 g，浮萍12 g，丹參20 g，墨旱蓮30 g。日1劑，水煎服。對照組36例予活血祛風藥。藥物組成：生地黃20 g，當歸、白芍藥各15 g，牡丹皮、赤芍藥各12 g，川芎15 g，黃芪20 g，防風12 g，麻黃6 g，荊芥、浮萍各12 g，丹參20 g。日1 劑，水煎服。2組均3個月為1個療程，1個療程后統計臨床療效。2組治療期間均不得接受其他治療白癜風的藥物。結果：治療組總有效率75.00%，對照組總有效率42.23%，2組比較差異有統計學意義(P<0.01)，治療組療效優于對照組。宋業強等[15]將78例白癜風患者隨機分為2組。治療組40例予消白飲治療。藥物組成：何首烏12 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，當歸15 g，枸杞子15 g，菟絲子15 g，山茱萸15 g，熟地黃21 g，補骨脂9 g，蒺藜30 g，白芷9 g，甘草9 g。水煎服，日1 劑。對照組38例口服白癜風膠囊(天津第五中藥廠, 國藥準字Z12020225) 4 粒，每日2 次。2組均3 個月為1個療程， 2個療程后統計療效。結果：治療組總有效率80.0%，對照組總有效率55.3%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05),治療組療效優于對照組。張蕾等[16]體外培養小鼠B16細胞，于對數生長期加不同濃度含滋補肝腎中藥(沙苑子15 g，女貞子10 g，熟地黃10 g，何首烏12 g，黑芝麻10 g，蒺藜12g，當歸10 g，白芍藥10 g)以生藥1 g /mL的水煎劑灌胃大鼠。大鼠血清培養后，分別采用四甲基偶氮唑藍(MTT法)、NaOH 法和放免法檢測細胞活性、黑素含量和環磷酸腺苷(cAMP)水平。結果: 與空白對照組比較，滋補肝腎方含藥血清各劑量組對B16增殖均沒有明顯促增殖活性；但20%含藥血清可明顯促進B16合成黑素量(P< 0.05)，并提高細胞內cAMP水平(P<0.05)。表明滋補肝腎方可能通過提高黑素細胞cAMP的水平，從而促進B16細胞合成黑素的功能。其中滋補肝腎中藥中含有六味地黃方中的組成方藥熟地黃。

2 色素性皮膚病與酪氨酸酶的關系

從西醫的角度來說黃褐斑和白癜風都與酪氨酸酶活性有著密切聯系。酪氨酸酶是皮膚黑素生成途徑中的主要限速酶,抑制酪氨酸酶活性和減少黑素生成的藥物可以提高黃褐斑的治療效果[17]。張海霞等[18]將志愿者120例分為2組，分別給予安慰劑和療效確切的治療黃褐斑的藥物(六味地黃丸：北京同仁堂制藥有限公司生產；萊菔子膠囊：聊城市人民醫院制劑室研制)，并在第0 周(用藥前)及第1、3、5、7周抽取靜脈血，用分光光度計測血中酪氨酸酶濃度。結果：用藥前正常組酪氨酸酶活性明顯低于患者組，兩者比較差異均有統計學意義(P<0.05)，用藥后隨著用藥時間的延長，黃褐斑的好轉，患者組酪氨酸酶活性逐漸恢復正常。得出黃褐斑與酪氨酸酶的活性有相關性的結論。同時雷水生等[19]研究六味地黃丸對體外培養的黑素細胞的抑制作用,采用MTT法測定細胞增殖情況，NaOH 裂解法測定黑素合成，Ta kahashi 法測定酪氨酸酶含量。結果：六味地黃丸對黑素細胞的增殖有抑制作用，能使細胞數明顯減少(P<0.05)，并能使黑素合成顯著下降(P<0.01)，使酪氨酸酶活性逐漸減弱(P<0.01)。說明六味地黃丸能抑制黑素細胞增殖、黑素合成及酪氨酸酶活性，這可能是臨床應用六味地黃丸治療皮膚色素性疾病的機制。黑素合成下降、酪氨酸酶活性降低，兩者結果一致，進一步說明酪氨酸酶活性直接與黑素的含量有關，因黑素細胞和色素性皮膚病有著直接的聯系，則酪氨酸酶活性與色素性皮膚病嚴重程度有關鍵性作用[20]。

酪氨酸酶是皮膚生物合成的主要限速酶，而白癜風的病因正是由于皮膚和毛囊內的黑素細胞內酪氨酸酶活性降低或消失，導致黑素體“黑素顆粒”生成的進行性減少或消失而引起的局限性或泛發型脫色素病變，在黑素生成的一系列反應中，多巴從還原型到氧化型的醌式結構反復進行，還原型色素變淺或無色，處于氧化型時則色素增加，黑素的生成與酪氨酸酶活性增高[21-22]。由上可見，酪氨酸酶活性減弱和白癜風相關聯。

3 六味地黃方對酪氨酸酶的研究進展

六味地黃丸出自宋·錢乙《小兒藥證直訣》，由山藥、熟地黃、山茱萸“三補”藥和澤瀉、牡丹皮、茯苓“三瀉”藥組成，是我國古代的著名方劑，具有滋補肝腎的作用。與黃褐斑、白癜風由肝腎虧虛引起的機制相適應，近年來，許多醫者應用六味地黃丸加減治療黃褐斑和白癜風患者，取得了良好的臨床療效。而白癜風和黃褐斑等色素性皮膚病與酪氨酸酶和黑素細胞有相關性，于是大量研究者對六味地黃方對酪氨酸酶的影響作用進行研究。

雷水生等[19]實驗結果顯示六味地黃丸對黑素細胞的增殖有抑制作用，能使細胞數量減少(P<0.05)，各實驗組合成黑素的能力明顯下降(P< 0.01)。黑素細胞、酪氨酸酶活性對六味地黃丸有劑量依賴性，隨著六味地黃丸濃度的增加(0～1.0 g/L)，黑素合成逐漸下降, 酪氨酸酶活性逐漸減弱(P< 0.01)。說明六味地黃方能抑制黑素細胞增殖，抑制黑素生成、酪氨酸酶活性，可能是臨床治療皮膚色素性疾病的機制。唐志坤[23]藥理研究顯示六味地黃方等復方中藥治療黃褐斑機制在于：抑制黑素細胞增殖、黑素合成及酪氨酸酶活性，提高機體超氧化物歧化酶(SOD)活性，清除多余超氧自由基，調節微量元素含量，改善血液流變學異常，調節機體性激素水平等。查旭山等[24]體外培養人黑素細胞株制備大鼠中藥含藥血清, 分別采用NaOH法和高效液相色譜(HPLC)分析測定中藥對黑素含量及優黑素、褐黑素合成的影響。結果：與空白對照組比較六味地黃丸組抑制作用更為明顯(P<0.01)。鄧燕等[25]實驗結果顯示中低濃度(5%～15%)的六味地黃方對黑素細胞增殖無影響(P>0.05)，高濃度(20%～30%)的六味地黃方可以抑制黑素細胞增殖，特別是濃度為30%時黑素細胞生長有顯著抑制作用(P<0.01)。而濃度為10%～15%時可以促進黑素細胞黑素生成的增加(P<0.05)，其中15%的濃度作用顯著(P<0.01)；濃度為20%時對黑素細胞黑素合成無影響(P>0.05)，高濃度(25%～30%)的含藥血清對黑素細胞黑素生成的影響呈顯著抑制作用(P<0.01)。說明六味地黃方對體外培養的人正常黑素細胞增殖及合成因濃度不同量—效關系不同，這可能是六味地黃方既可用于治療黃褐斑，又可用于治療白癜風的機制之一。鄧燕等[26]實驗結果顯示低濃度的六味地黃方含藥血清(10%，20%)對酪氨酸酶的活性呈現促進作用，且隨時間變化而逐步增強(P<0.05),其中以含藥血清濃度為20%，測量時間在6 min時，測量組對酪氨酸酶的激活率最高(P<0.01)，而當高濃度(40%,80%)時酪氨酸酶活性率呈現先抑制后促進的雙向調節作用(P<0.05),當含藥血清濃度為80%，測量時間在3 min時，測量組對酪氨酸酶的抑制率最高(P<0.01),進一步說明六味地黃方含藥血清對酪氨酸酶活性呈現雙向調節作用，且其作用效果與時間相關。包詩杰等[27]認為六味地黃方中的單味中藥牡丹皮對酪氨酸酶有激活作用。龔盛昭等[28]研究丹皮酚是酪氨酸酶的混合抑制劑，該抑制劑作用源于其能與酶中氨基酸結合生成席夫堿及能與活性中心的銅生成絡合物，從而對酪氨酸酶產生影響。宋業強等[29]研究表明，六味地黃丸中單味中藥地黃水提取物對蘑菇酪氨酸酶活性激活率最高。

4 討 論

六味地黃方在治療黃褐斑和白癜風等色素性皮膚病中有著良好的療效，其治療色素性皮膚病的機制主要是影響酪氨酸酶活性，黑素生成及黑素細胞的增殖，但是在對六味地黃方的不斷研究中發現，隨著對研究的不斷深入，發現六味地黃方對與酪氨酸酶的影響受濃度的影響，如鄧燕[25]的研究顯示低濃度的六味地黃方對酪氨酸酶有促進作用，低中濃度的六味地黃方對酪氨酸酶沒有顯著作用，高濃度的六味地黃方對酪氨酸酶有抑制作用。再進一步研究顯示六味地黃方對酪氨酸酶的作用還有時間依賴性，如鄧燕[26]的研究發現含藥血清濃度為20%，測量時間在6 min時，測量組對酪氨酸酶的激活率最高(P<0.01)；但含藥血清濃度為80%，測量時間在3 min時，測量組對酪氨酸酶的抑制率最高(P<0.01)。由于中藥方劑是由多味中藥組成，其對疾病的治療也是多靶點、多方位進行。因為中藥中含有的有效成分很多，筆者認為應該進一步對六味地黃方進行研究。①例如用不同的溶劑提取中藥中的有效成分，然后研究不同濃度中藥對酪氨酸酶的影響的整個過程，觀察研究其作用與時間的變化關系等，尋找到六味地黃方治療色素性皮膚疾病的最佳濃度、最佳配伍以及最佳的服藥時間，為六味地黃方更好地應用于皮膚病的治療奠定基礎。②在六味地黃方治療黃褐斑的臨床運用中多數都是進行聯合用藥，在對六味地黃方治療色素性皮膚病的實驗研究中可以進行聯合其他藥物一起研究，觀察其對色素性皮膚病的作用機制，為六味地黃方進一步更好地用于臨床提供依據。③由于在六味地黃方中有6味中藥組成，不同的中藥對色素性皮膚病的治療效果可能千差萬別，因此可以單獨研究六味地黃方中的中藥對色素性皮膚病的作用，避免藥物之間的交叉作用，為臨床治療色素性皮膚病更好地選藥打下基礎。④六味地黃方治療色素性皮膚病的機制可能有很多種，可以進一步研究六味地黃方對于其他機制的影響作用。

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(本文編輯：董軍杰)

※ 項目來源：國家自然科學基金(編號：81202704)

△ 通訊作者：南方醫科大學中醫藥學院中醫外科學教研室，廣東 廣州 510515

孫章艷(1993—)，女，學士。研究方向：中西醫結合防治色素病。

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.08.042

R-05；R750.531

A

1002-2619(2016)08-1276-05

2015-11-16)