安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風急性期療效的Meta分析Δ

侯 敏，王顯鳳，陳劍鴻（第三軍醫大學第三附屬醫院藥劑科，重慶 400042）

·循證藥學·

安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風急性期療效的Meta分析Δ

侯 敏＊，王顯鳳，陳劍鴻#（第三軍醫大學第三附屬醫院藥劑科，重慶 400042）

目的：系統評價安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風急性期的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、PubMed和Cochrane圖書館，收集安宮牛黃丸聯合西醫常規治療（試驗組）對比單純西醫常規治療（對照組）用于缺血性中風急性期的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（qRCT），提取資料并采用Cochrane偏倚風險評估工具進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入6項RCT、3項qRCT，合計620例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組[OR＝4.28，95%CI（2.62，6.98），P＜0.001]，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分顯著低于對照組[SMD＝－0.75，95%CI（－0.95，－0.56），P＜0.001]，差異均有統計學意義。結論：安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風急性期療效較好，可以顯著改善患者的神經功能缺損程度。

安宮牛黃丸；缺血性中風急性期；Meta分析；療效

中風，西醫又稱“腦卒中”，是一種由腦部血液供應障礙引起的急性腦血管疾病，具有高發病率、高致殘率、高死亡率的特點。中風主要分為出血性中風和缺血性中風兩類，其中缺血性中風最為常見，占中風患者總數的75%～85%[1]，嚴重影響患者的生活質量，增加家庭負擔。治療中風，西醫目前主要采用溶栓、抗凝及營養腦細胞等方式[2]，療效較好，但仍存在治療時間窗窄、藥物副作用較大等局限性。中醫主要以改善腦血管循環、綜合調理、多環節綜合治療等方式[3]治療中風，凸顯了獨特優勢，一定程度上也彌補了西醫的部分缺陷。中風發病機制及臨床表現復雜，單一的治療方法難以達到最佳的治療效果，中西醫綜合療法已越來越受到臨床的重視。

安宮牛黃丸配方源自清代吳鞠通撰寫的《溫病條辨》，由牛黃、犀角、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片等組成，具有清熱解毒、豁痰開竅的功效，主治熱邪內陷、傳入心包引起的高燒不退、煩躁不安、神昏譫語、濁痰壅盛以及小兒驚風等證[4]。該藥臨床上主要用于治療痰熱內閉型的腦中風、腦血管意外所致昏迷、顱腦損傷、缺氧缺血性腦病、高血壓腦出血、病毒性腦炎等疾病。研究報道，安宮牛黃丸對缺血性中風急性期的病理生理過程具有顯著改善作用，但相關臨床療效的系統評價尚未見報道。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風急性期的臨床療效，以期為臨床提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（qRCT），無論是否使用盲法均納入研究。研究國家和地區不限，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷并經CT或MRI確認的缺血性中風、腦梗死、腦血栓急性期患者。所有患者均符合中醫和/或西醫的相關診斷標準。患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施 兩組患者均參照2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[2]中推薦的常規治療方法對血糖、血壓、卒中危險因素等進行控制，并根據病情給予腦保護劑、改善微循環等對癥支持治療。在此基礎上，試驗組患者加用安宮牛黃丸，劑量不限，用藥時間≥3 d。

1.1.4 結局指標和療效判定標準 Ⅲ有效率；Ⅲ美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分。參照全國第4屆腦血管病學術會議制定的“腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準”[5]評價療效。基本痊愈：神經功能缺損評分減少為91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少為46%～90%；進步：神經功能缺損評分減少為18%～45%；無變化：神經功能缺損評分減少或增加小于17%及以下；惡化：神經功能缺損評分增加18%及以上；死亡。有效率＝（基本痊愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 Ⅲ除西醫常規療法外，聯合使用其他對療效有影響的藥物的研究；Ⅲ分組不明確，不設立對照組的研究；Ⅲ外傷、腦動脈炎、顱內血管畸形等所致的腦血管疾病者。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫、PubMed和Cochrane圖書館，中文檢索式：“安宮牛黃丸”AND“缺血性中風”OR“缺血性腦卒中”OR“腦梗塞”OR“腦栓塞”OR“腦梗死”；英文檢索式：“An-Gong-Niu-Huang-Wan”AND“ischemic stroke”OR“ischemic apoplexy”OR“cerebral infarction”。檢索時限為各數據庫建庫起至2016年5月1日。

1.3 資料提取與質量評價

由兩位評價者獨立篩選文獻，根據納入與排除標準，通過閱讀文題和摘要對檢索結果進行初步篩選，交叉核對，如遇分歧則進行討論并請第三方裁定。提取的資料包括第一作者、發表年份、樣本量、設計方法、干預措施、干預時間及結局指標等。文獻的質量評價由兩位評價者獨立完成，出現分歧時則由第三方協助裁定。采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價[6]，評價內容包括以下6個條目——1）隨機分配方案：詳細描述產生隨機分配序列的方法；2）分配方案隱藏：詳細描述隱藏隨機分配序列的方法；3）盲法：描述對受試者或試驗人員實施盲法的方法；4）結果數據的完整性：報告每個主要結局指標的數據完整性，包括失訪和退出的數據；5）選擇性報告研究結果：描述選擇性報告結果的可能性；6）其他偏倚來源：除以上5點外，是否存在其他引起偏倚的因素。每個條目分為“高風險”“低風險”“不確定”3個偏倚風險等級。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行數據統計分析。二分類變量數據（有效率）采用比值比（OR）為效應分析統計量；連續性變量數據（NIHSS評分）采用標準化均數差（SMD）為效應分析統計量，兩者區間估計均采用95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若各研究間無統計學異質性（P＞0.05，I2≤50%），采用固定效應模型合并效應量分析；反之，則采用隨機效應模型合并效應量分析。同時，采用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

Cochrane圖書館和PubMed未檢索到相關文獻。中文數據庫共檢索到相關文獻146篇，通過閱讀文題、摘要，排除110篇；進一步閱讀剩下36篇文獻全文，按照納入與排除標準，最終納入9篇（項）研究，其中6項RCT、3項qRCT，合計620例患者[7-15]。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2項研究按照隨機數字表分組，屬于低偏倚風險[7-8]；4項研究提及隨機分組但未介紹使用的方法以及實施過程，不能判斷隨機方法正確與否，屬于不清楚偏倚風險[9-12]；3項研究分別按照入院順序、治療方案及平均法分組，為“假隨機”，屬于高偏倚風險[13-15]。所有研究均無退出或失訪，數據完整，且均在試驗前制定了研究方案，測量指標報道詳細，屬于低偏倚風險。9項研究均未報道是否實施分配隱藏、是否實施盲法、是否存在其他潛在的偏倚，屬于不清楚偏倚風險。納入研究方法學質量評價結果見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 9項研究報道了有效率[7-15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.64，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖

3。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝4.28，95%CI（2.62，6.98），P＜0.001]。

圖1 偏倚風險條形圖Fig 1 Bar bias risk proportion

2.3.2 NIHSS評分 6項研究報道了NIHSS評分[8，10，12-15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.42，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD＝－0.75，95%CI（－0.95，－0.56），P＜0.001]。

2.4 不良反應

圖2 偏倚風險總圖Fig 2 Summary bias of included studies

圖3 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

圖4 兩組患者NIHSS評分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of NIHSS scores in 2 groups

納入的9項研究中，試驗組4例患者出現了消化道不良反應，停藥后消失[10，13-14]；1例患者出現皮膚過敏，積極對癥處理后耐受良好[16]。2項研究對患者血尿便常規、肝腎功能、心電圖等進行了檢查和監測，結果發現均在正常范圍內，未出現與藥物治療相關的異常變化[7-8]。4項研究未提及治療過程中是否出現不良反應[9，11-12，15]。提示安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風急性期不會增加不良反應的發生，安全性較好。但由于數據樣本少，未進行系統評價，此結論需謹慎對待。

2.5 發表偏倚分析

以有效率和NIHSS評分為指標分別繪制倒漏斗圖，詳見圖5、圖6。由圖5、圖6可知，各研究散點分布對稱均勻，表明納入的研究無明顯的發表偏倚。

圖5 有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of effective rates

3 討論

圖6 NIHSS評分的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of NIHSS scores

中醫學認為，中風的病理機制主要與風、火、痰、虛、氣、血有關，臟腑功能失調，或氣血素虛，加之勞倦內傷、憂思惱怒等致使痰熱內蘊，血隨氣逆，而致中風[12]。西醫治療中風主要以改善腦血液循環、保護腦神經為主，采用溶栓、抗凝、降纖、擴容等方法，效果較好。現代藥理研究顯示，安宮牛黃丸具有抗炎、改善腦循環、提高腦血管對缺血缺氧的耐受性、保護腦細胞并減輕其損傷及損傷后所引起的腦水腫等作用[16]。前期臨床研究發現，安宮牛黃丸對缺血性和出血性中風患者皆有一定的治療效果[7-15，17]。馬麗虹等[17]以總有效率為統計指標，對安宮牛黃丸輔助治療出血性中風的療效和安全性進行了系統評價，結果發現安宮牛黃丸輔助治療出血性中風療效和安全性均較好。對于安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風療效的系統評價，目前尚未見報道。因此，本研究通過分析有效率和NIHSS評分兩個指標，采用Cochrane系統評價員手冊推薦的Meta分析方法系統評價了安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風急性期的療效。結果表明，安宮牛黃丸輔助西醫常規治療用于缺血性中風急性期的療效優于單純西醫常規治療，可以顯著改善患者神經功能缺損程度。

從研究指標上看，納入的9項研究中，除了有效率和NIHSS評分，還有2項研究記錄了患者的日常生活能力指數[8，11]，1項研究記錄了改良Rankin量表評分[8]，1項研究記錄了患者的住院天數和退熱時間[14]，但由于樣本量小且數據表現形式不一致，故未作相關的Meta分析，以至于本次系統評價指標較單一，說服力不夠強。建議今后的相關臨床試驗增加更多能夠系統、全面地反映疾病治療效果的觀察指標，如簡化的Fugl-Meyer運動功能評分（FMA）等，以保證結果的可靠性。

本文對納入研究進行了嚴格的質量評價，結果顯示存在不同程度的設計缺陷：（1）隨機分組方法不夠明確，僅有2項研究采用了隨機數字表法分組，其余3項研究按照入院順序、治療方案及平均分組，4項研究未描述隨機設計的具體方案；（2）所有研究均未提及分配隱藏；（3）所有研究均未提及盲法，無法判定實施情況。雖然本研究存在發表文獻質量不高的局限性，會對Meta分析結果造成不同程度的影響，但所得結論對臨床仍然具有一定的參考價值。期待今后開展更多設計合理、執行嚴格、多中心、大樣本的試驗研究，以進一步驗證安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風急性期的療效和安全性。

綜上所述，在西醫常規治療的基礎上加用安宮牛黃丸治療缺血性中風急性期療效較好，可以顯著改善患者的神經功能缺損程度。

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Efficacy of Angong Niuhuang Pill in the Adjuvant Treatment of Ischemic Stroke in Acute Phase：A Metaanalysis

HOU Min，WANG Xianfeng，CHEN Jianhong（Dept.of Pharmacy，the Third Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400042，China）

OBJECTIVE：To systematically review the clinical efficacy of Angong niuhuang pill in the adjuvant treatment of ischemic stroke in acute phase，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from CJFD，VIP，Wanfang Database，PubMed and the Cochrane Library，randomized controlled trails（RCT）or quasi-random control trials（qRCT）about Angong niuhuang pill combined with Western medicine（test group）versus Western medicine alone（control group）in the treatment of ischemic stroke in acute phase were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by Cochrane risk of bias tool.RESULTS：Totally 6 RCT and 3 qRCT were included，involving 620 patients. Results of Meta-analysis showed，the effective rate in test group was significantly higher than control group[OR＝4.28，95%CI（2.62，6.98），P＜0.001]，NIHSS score was significantly lower than control group[SMD＝－0.75，95%CI（－0.95，－0.56），P＜0.001]，with statistical significances.CONCLUSIONS：Angong niuhuang pill shows good efficacy in the adjuvant treatment of ischemic stroke in acute phase，it can significantly improve the NIHSS degree.

Angong niuhuang pill；Ischemic stroke in acute phase；Meta-analysis；Efficacy

R743.3

A

1001-0408（2016）36-5104-04

2016-07-01

2016-10-19）

（編輯：申琳琳）

重慶市科學與前沿技術研究重點項目（No.cstc 2015jcyjBX0018）

＊碩士。研究方向：中藥藥理與新藥研發。電話：023-68757096。E-mail：houm117@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：抗感染與化療的分子與臨床藥理及新藥研發。E-mail：chenjh-110@263.net

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.20