左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在婦科疾病中的應(yīng)用臨床研究

陳秋連，楊火梅，楊秋娟

（江西省新余市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江西 新余 338000）

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrelreleasing intrauterine system,LNG-IUS，商品名：曼月樂）誕生于上世紀(jì)70年代，最初是設(shè)計(jì)為避孕的宮內(nèi)節(jié)育器，然而目前已廣泛用于多種婦科疾病的臨床治療。曼月樂為一種T-型結(jié)構(gòu)的節(jié)育器，通過每天釋放20 μg的左炔諾孕酮局部作用于子宮內(nèi)膜及其鄰近組織，使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)蛻膜樣變，黏膜變薄，從而進(jìn)一步抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及其活性；在婦科相關(guān)疾病的治療中已取得很好的臨床治療效果，其中，包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)及自發(fā)性月經(jīng)量過多等疾病。在本文中，筆者對(duì)120例接受曼月樂環(huán)治療的患者按病因進(jìn)行分類，隨訪、跟蹤記錄各評(píng)估指標(biāo)，通過統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)一步肯定曼月樂環(huán)在婦科疾病治療中的臨床價(jià)值，為有效推廣曼月樂環(huán)在臨床中的應(yīng)用提供切實(shí)有效的臨床證 據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4月-2015年8月本院收治的共120例因月經(jīng)量多或痛經(jīng)住院就診并接受曼月樂環(huán)治療的患者，按病因分類：原發(fā)性痛經(jīng)10例，子宮腺肌癥42例，子宮內(nèi)膜異位癥10例，子宮肌瘤伴月經(jīng)量增多15例，子宮內(nèi)膜息肉16例，子宮內(nèi)膜簡(jiǎn)單性增生過長(zhǎng)22例，自發(fā)性月經(jīng)量過多5例，年齡28～46歲，平均（38±3）歲。病程長(zhǎng)4～27個(gè)月，其中，8例患者在放置曼月樂環(huán)后1年內(nèi)自行脫落，2例子宮腺肌癥患者因仍有明顯痛經(jīng)、月經(jīng)量偏多，心理壓力大要求行全子宮切除術(shù)。其余患者均定期隨訪12個(gè)月。

1.2 治療方法

所有患者子宮大小均在孕10周以內(nèi)，行診刮探查宮腔深度少于9.5 cm。診刮病理檢查結(jié)果均為良性。無放置宮內(nèi)節(jié)育器禁忌證，告知患者可能出現(xiàn)的月經(jīng)模式及相關(guān)注意事項(xiàng)，知情同意后于月經(jīng)第4～8天由專人負(fù)責(zé)放置曼月樂環(huán)。

1.3 觀察項(xiàng)目

放置后第1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，由專人負(fù)責(zé)記錄：①月經(jīng)量變化：月經(jīng)量判斷采用月經(jīng)失血周（Pictorial Blood Loss Assessment Chart,PBAC）評(píng)分，大于100分為月經(jīng)量過多（經(jīng)量大于80 ml）；②痛經(jīng)評(píng)分：采用視覺模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scale,VAS）；③B超檢查節(jié)育環(huán)的位置，測(cè)量子宮體大小及子宮內(nèi)膜厚度，同時(shí)進(jìn)一步了解有無附件囊腫形成；④子宮腺肌癥患者檢測(cè)血紅蛋白及血清CA125值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮腺肌癥

在42例子宮腺肌癥患者中，有2例病情較重、圍絕經(jīng)期患者治療3個(gè)月后因仍有痛經(jīng)、心理壓力過大，要求手術(shù)治療退出曼月樂環(huán)治療，2例因多次陰道分娩史至宮口過松而環(huán)脫落，其余患者均定期隨診。在參與隨診的患者中，曼月樂環(huán)放置2～3 個(gè)月后患者痛經(jīng)明顯改善，月經(jīng)量亦明顯減少，B超監(jiān)測(cè)子宮大小無明顯改變，總體水平略有下降，血清CA125值明顯下降，血紅蛋白水平明顯上升；隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，于治療6個(gè)月左右痛經(jīng)基本消失，血清CA125降至正常水平，血紅蛋白處于正常水平；治療6～12個(gè)月后患者自覺無特殊不適，睡眠飲食可，無煩躁盜汗、無腰膝酸軟等不適。見表1。

表1 子宮腺肌瘤患者曼月樂環(huán)放置前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化 （±s）

表1 子宮腺肌瘤患者曼月樂環(huán)放置前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化 （±s）

注：1）與放置前比較，P＜0.05；2）與放置后其他時(shí)間段比較，P＞0.05。

時(shí)間 例數(shù) 痛經(jīng)評(píng)分/分 月經(jīng)量評(píng)分/分 血紅蛋白水平/(g/L) 血清CA125水平/(u/L)放環(huán)前 42 7.6±1.5 140±12.5 75±15 128±32放環(huán)后1個(gè)月 42 6.8±1.42） 120±10.62） 80±10.52） 100±262）3個(gè)月 38 3.2±1.31） 60±15.31） 92±12.61） 36±131）6個(gè)月 38 2.0±1.61） 50.5±9.81） 100±14.51） 24±111）12個(gè)月 38 1.8±1.21） 30±12.41） 110±9.81） 18±81）

2.2 子宮肌瘤

在15例子宮肌瘤患者中，肌瘤直徑均＜5.0 cm，單個(gè)肌瘤，排除黏膜下子宮肌瘤。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，曼月樂環(huán)放置2～3個(gè)月后月經(jīng)量減少明顯，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，月經(jīng)量減少更為明顯，其中，有1例患者出現(xiàn)閉經(jīng)，但無煩躁盜汗、無腰膝酸軟不適等更年期癥狀；監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平明顯上升；B超監(jiān)測(cè)子宮大小及肌瘤大小無明顯變化，這與目前大量臨床研究數(shù)據(jù)相符。見表2。

表2 子宮肌瘤患者曼月樂環(huán)放置前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化（±s）

表2 子宮肌瘤患者曼月樂環(huán)放置前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化（±s）

注：1）與放置前比較，P＜0.05；2）與放置后其他時(shí)間段比較，P＞0.05。

時(shí)間 例數(shù) 月經(jīng)量評(píng)分/分 血紅蛋白水平/(g/L)放環(huán)前 15 126±10.5 74±16放環(huán)后1個(gè)月 15 108±8.72） 80±142）3個(gè)月 15 72±10.31） 96±10.81）6個(gè)月 15 60.5±9.81） 102±13.81）12個(gè)月 15 40±16.51） 108±9.61）

2.3 子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)

在經(jīng)病理診斷的16例子宮內(nèi)膜息肉、22例子宮內(nèi)膜簡(jiǎn)單性增生過長(zhǎng)的患者中，經(jīng)過曼月樂環(huán)治療后，月經(jīng)量在治療的2～3個(gè)月開始下降明顯，在后續(xù)的持續(xù)治療過程中月經(jīng)量持續(xù)下降，且無反彈現(xiàn)象。其中，有2例子宮內(nèi)膜息肉年輕患者，因生育要求，在治療12個(gè)月取環(huán)并行診刮術(shù)，術(shù)后病理提示子宮內(nèi)膜增生期改變，未見息肉樣增生。所有患者治療后B超監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度較治療前明顯下降，無1例內(nèi)膜厚度超過15mm。

2.4 子宮內(nèi)膜異位癥

在經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療并診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的患者中，有10例患者自愿接受術(shù)后曼月樂環(huán)治療，在維持12個(gè)月的跟蹤隨訪中發(fā)現(xiàn)，與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療相比，兩組均在治療1～6個(gè)月之內(nèi)明顯控制慢性盆腔疼痛不適，而且兩組之間無明顯差異；在治療月經(jīng)量過多及改善生活質(zhì)量方面，兩組之間的治療效果亦相當(dāng)。

2.5 原發(fā)性痛經(jīng)、自發(fā)性月經(jīng)量增多

在經(jīng)病理診斷無特殊，血CA125在正常范圍的10例原發(fā)性痛經(jīng)、5例自發(fā)性月經(jīng)量過多患者中，經(jīng)曼月樂環(huán)治療2～3個(gè)月開始痛經(jīng)逐漸開始緩解、月經(jīng)量逐漸下降、血紅蛋白逐漸上升，并隨治療時(shí)間延長(zhǎng)治療效果越發(fā)明顯。

3 討論

子宮腺肌癥是一種常見的婦科疾病，主要采用的是手術(shù)治療的方式，雖然能夠根治，但是隨之而來的生育功能的喪失、更年期癥狀的提前均困擾著患者。采用口服或注射藥物治療具有較高的復(fù)發(fā)率且依從性較差。子宮內(nèi)放置曼月樂后，血液中左炔諾酮濃度低，與全身用藥相比，靶器官局部的濃度高于血液濃度，所以放置曼月樂的毒副作用比全身用藥小。因此，目前認(rèn)為，應(yīng)用曼月樂節(jié)育環(huán)能有效治療子宮腺肌癥并明顯改善患者的月經(jīng)量過多及痛經(jīng)癥狀[1]，同時(shí)對(duì)患者的生育能力、卵巢功能影響極小，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，通常可逆，給患者提供了子宮切除術(shù)以外的另一條有效治療方法。

對(duì)于曼月樂治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的盆腔疼痛的機(jī)制已經(jīng)存在各種各樣的理論和假說。其中，有理論研究指出：曼月樂可通過抑制雌孕激素受體的表達(dá)從而抑制異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)[2]。同時(shí)曼月樂可能通過抑制雌激素介導(dǎo)的生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白來發(fā)揮抑制異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)[3-4]，或者是通過抑制局部血管形成、促進(jìn)局部細(xì)胞凋亡及抑制外周血巨噬細(xì)胞活性從而減輕炎癥因子誘導(dǎo)的局部炎癥及免疫反應(yīng)[5-8]。

曼月樂治療月經(jīng)量過多的作用機(jī)制研究的結(jié)果多種多樣，其中，公認(rèn)的包括曼月樂局部作用于子宮內(nèi)膜可降低雌孕激素受體表達(dá)，抑制雌激素的生物學(xué)活性，通過相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)與傳導(dǎo)作用實(shí)現(xiàn)抑制子宮內(nèi)膜增生，使內(nèi)膜萎縮，間質(zhì)蛻膜樣化，從而減少月經(jīng)量[9]；目前亦有研究表明曼月樂可通過調(diào)控宮腔內(nèi)局部凝血功能而實(shí)現(xiàn)減少月經(jīng)量。與口服孕激素相比，曼月樂釋放的孕激素在血液循環(huán)中的濃度極低，從而可相應(yīng)減少心血管不良事件及代謝異常的發(fā)生率；與子宮切除術(shù)或子宮內(nèi)膜消融術(shù)相比，曼月樂可保留患者的子宮，并于取環(huán)后可恢復(fù)正常月經(jīng)及生育功能。因此，曼月樂在月經(jīng)量過多的治療方面因具有治療可逆性、安全及能保留患者的生育功能等一系列優(yōu)勢(shì)而使得目前在臨床上廣泛應(yīng)用。曼月樂已被公認(rèn)為月經(jīng)量過多的首選治療方案。

子宮內(nèi)膜增生是指長(zhǎng)期持續(xù)受單一雌激素的刺激而無孕激素的拮抗作用，致使子宮內(nèi)膜形態(tài)和細(xì)胞生物學(xué)的改變。在育齡婦女中，尤其在多囊卵巢持續(xù)無排卵的患者中，常見無孕激素拮抗雌激素而至月經(jīng)失調(diào)的發(fā)生。激素治療被公認(rèn)為是子宮內(nèi)膜增生的金標(biāo)準(zhǔn)，雖然其惡性潛能低，并存在較高的自我逆轉(zhuǎn)的可能性，同時(shí)對(duì)激素治療具有較高的敏感性，但是需排除子宮內(nèi)膜不典型增生及內(nèi)膜良性病變。在眾多的研究中發(fā)現(xiàn)，與口服孕激素相比，在子宮內(nèi)膜增生的治療中，曼月樂具有較低的全身不良反應(yīng)并能取得更有效的治療效果。同時(shí)，目前國(guó)外亦有大量文獻(xiàn)表明，曼月樂環(huán)能有效治療子宮內(nèi)膜癌早期，促使子宮內(nèi)膜癌變轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)化成簡(jiǎn)單性增生過長(zhǎng)[10]。

值得注意的是，目前曼月樂臨床治療效果顯著，但在臨床治療過程中出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響治療持續(xù)性及治療有效率。其中，上環(huán)后半年內(nèi)點(diǎn)滴出血發(fā)生幾率最為普遍，已有研究指出其發(fā)生機(jī)制可能包括：①由于孕激素受體（progesterone receptor,PR）水平下降，孕激素依賴性前列腺素代謝的關(guān)鍵酶-前列腺素脫氫酶的免疫活性由于PR水平的下降而降低，因此可能與PR-前列腺素-白細(xì)胞浸潤(rùn)等系列變化有關(guān)；②由于多種血管因子表達(dá)變化影響子宮內(nèi)膜血管生成功能，導(dǎo)致內(nèi)膜血管生成調(diào)控及退化參與突破性出血。但具體發(fā)生機(jī)制目前仍未明確，有研究結(jié)果表明添加米非司酮可適當(dāng)減少點(diǎn)滴出血發(fā)生率，但該治療尚不成熟，隨著宮內(nèi)左炔諾孕酮水平逐漸達(dá)到穩(wěn)定作用濃度，該不良反應(yīng)逐漸消失。同時(shí)，在目前臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，環(huán)脫落發(fā)生率亦較高，尤其是月經(jīng)量過多、子宮腔過大的患者發(fā)生率更高，目前有理論及臨床實(shí)踐指出適當(dāng)給予3個(gè)月左右的雌-孕激素周期性治療，可以適當(dāng)減少前期月經(jīng)量過多情況，從而降低環(huán)脫落率。在今后的臨床實(shí)踐過程中筆者將更加完善曼月樂環(huán)治療過程中不良反應(yīng)的處理，將該治療方式達(dá)到最大優(yōu)化。

[1]戴潔,耿菊慧.曼月樂對(duì)子宮腺肌病的治療[J]中國(guó)婦幼保健,2007,22(19):2740-2741.

[2]Nilsson CG,Luukkainen T,Arko H.Endometrial morphology of women using a d-norgestrel-releasing intrauterine device[J].Fertil Steril,1978,29(4):397-401.

[3]Luukkainen T.The levonorgestrel intrauterine system:therapeutic aspects[J].Steroids 2000,65(10-11):699-702.

[4]鄧珊,朗景和,冷金花.曼月樂對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜增殖與凋亡的影響[J].生殖與避孕,2006,26(10):589-592.

[5]Maruo T,Laoag-Fernandez JB,Pakarinen P,et al.Effects of the levonorgestrelreleasing intrauterine system on proliferation and apoptosis in the endometrium[J].Hum Reprod 2001,16(10):2103-2108.

[6]Ramey JW,Archer DF.Peritoneal fluid:its relevance to the development of endometriosis[J].Fertil Steril,1993,60(1):1-14.

[7]Kupker W,Schultze-Mosgau A,Diedrich K.Paracrine changes in the peritoneal environment of women with endometriosis[J].Hum Reprod Update 1998,4(5):719-723.

[8]McLaren J,Prentice A,Charnock-Jones DS,et al.Vascular endothelial growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in endometriosis and is regulated by ovarian steroids[J].J Clin Invest 1996,98(2):482-489.

[9]楚素偉,郎玉萍.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)臨床應(yīng)用研究[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2009,28(5):317-319.

[10]Mohamed Taha Ismail,Dalia M.Efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral progestins in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia[J].Reproductive Sciences 2013,20(1):45.