環境水體中甲狀腺激素干擾物的研究進展*

艾 揚 王亞飛 李 劍

(北京師范大學水科學研究院，地下水污染控制與修復教育部工程研究中心，北京 100875)

甲狀腺是脊椎動物體內重要的內分泌腺，其分泌的甲狀腺激素在人類和動物的生理過程中發揮著重要的作用，包括調節生長、能量代謝、組織分化和發育以及維護大腦功能等[1]。MORREALE DE ESCOBAR等[2]認為在胎兒和幼兒期，生長發育高度依賴正常的甲狀腺激素水平，尤其在妊娠期間正常的甲狀腺激素水平對于中樞神經系統的發育是至關重要的，甲狀腺激素的缺乏會造成大腦的不正常發育，導致智力低下和運動失調[3-4]。因此，維持正常的甲狀腺激素水平對于機體生長發育是必需的。

甲狀腺激素干擾物(TDCs)已成為繼環境雌激素之后最重要的一類內分泌干擾物。TDCs能伴隨人類生產、生活進入環境水體,對水生生態系統和人類健康造成威脅。ZHOU等[5]研究指出，TDCs不僅會干擾甲狀腺激素的合成、甲狀腺激素代謝相關酶的活性、甲狀腺調節基因的表達，還可與甲狀腺轉運蛋白競爭性結合以及通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的反饋調節途徑干擾甲狀腺激素的作用。目前，已被證實或已有證據懷疑為TDCs的環境化學物質達數百種之多。

鑒于甲狀腺激素在人類生長發育中所起的重要作用以及TDCs對人類健康的重要影響，因此對TDCs的研究越來越受到國內外學者的重視，這里主要綜述了環境水體中TDCs的研究進展。

1 TDCs的分類

1.1 多氯聯苯(PCBs)

PCBs由于具有優良的熱穩定性和絕緣性，曾作為一種工業產品大量生產并廣泛應用于電力、化工等領域。但是，PCBs又是環境持久性污染物，由于其具有高毒性和高持久性，發達國家已于20世紀70年代禁止生產和使用，但是在人體組織中包括母乳、臍帶和血液中仍然能檢測到PCBs的存在[6]。SCHUUR等[7]的研究顯示，PCBs會通過抑制甲狀腺激素硫化作用而影響外周甲狀腺激素代謝。人體研究實驗同樣顯示，PCBs可引起外周甲狀腺激素水平的降低，或者增加促甲狀腺激素水平[8]。由于PCBs具有和甲狀腺激素類似的結構,因而能影響甲狀腺激素水平。BOAS等[9]604的研究顯示，PCBs能與甲狀腺激素競爭結合甲狀腺轉運蛋白,從而減少甲狀腺激素的水平,干擾甲狀腺激素的代謝。

1.2 鄰苯二甲酸酯類(PAEs)

PAEs作為聚氯乙烯的增塑劑，已被廣泛應用于玩具、食品包裝材料、醫用血袋和膠管、塑料瓶和個人護理品等數百種產品中。研究表明，PAEs能通過多種機制對甲狀腺功能產生干擾作用[10]。吳皖珂[11]63-64的研究表明，PAEs的暴露會改變母體血清甲狀腺激素水平，可能對胎兒發育造成損傷，如發生在孕早期，則會對中樞神經系統產生永久性的損傷。BREOUS等[12]研究顯示，鄰苯二甲酸丁基芐基酯(BBP)和鄰苯二甲酸二正辛酯(DNOP)會干擾鈉碘轉運體的轉錄活性，使甲狀腺的碘攝取增加。另外，PAEs可和甲狀腺激素競爭性結合轉甲狀腺激素蛋白(TTR)，同時抑制TR-β基因的表達[13],[14]367。PAEs對甲狀腺系統的作用機制非常復雜，仍需要更多的離體、活體實驗來探索其具體的作用模式。

1.3 酚 類

壬基酚(NP)是各種洗滌劑、塑料和殺蟲劑的添加劑，具有持久性和生物蓄積性。蛋白質提取物的體外實驗顯示，NP能抑制甲狀腺過氧化物酶(TPO)的活性[15]99。奚悅等[16]發現，NP可損傷甲狀腺濾泡上皮細胞的內質網和線粒體，同時可造成甲狀腺功能降低。

五氯酚(PCP)主要來自生物殺蟲劑、木材行業的防腐劑和皮革行業的抗真菌劑。此外，PCP也是殺蟲劑六氯苯的主要代謝產物。PCP能降低母羊的四碘甲狀腺原氨酸(T4)濃度[17]。在剛出生的幼兒體內，發現臍帶血漿里的PCP與三碘甲狀腺原氨酸(T3)、血清游離甲狀腺激素(FT4)和T4結合球蛋白(TBG)呈明顯的負相關關系，表明PCP能改變新生兒的甲狀腺激素水平[9]602。

雙酚A(BPA)主要用于生產光盤、黏合劑、粉漆、牙齒密封劑和聚碳酸酯等，已有多個國家明令禁止在嬰兒奶瓶中添加BPA。目前關于BPA對于甲狀腺功能影響的研究較少，且已有研究結果不統一。NIEMINEN等[18]未觀察到暴露于BPA的大鼠甲狀腺發生病理改變，卻發現質量增加；但是，暴露于BPA污染場地的田鼠和臭鼬的甲狀腺激素水平并未發生顯著變化。ZOELLER等[19]發現：暴露于BPA的孕鼠所產的幼鼠的T4濃度會顯著增加；BPA的暴露劑量與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UDPGT)的活性呈明顯的正相關關系，而UDPGT的活性增加會加快甲狀腺激素的代謝。

1.4 二噁英(PCDD/Fs)

PCDD/Fs是多氯二苯并-對-二噁英和多氯二苯并呋喃的合稱，共有210種化合物。它們是工業燃燒和除草劑生產過程中產生的持久性、劇毒性的環境污染物。研究表明，PCDD/Fs會干擾甲狀腺激素的代謝，導致細胞異常[20]。在動物實驗中，AHMED[21]發現，PCDD/Fs會降低血清甲狀腺激素水平，特別是對T4的作用最明顯；NISHIMURA等[22]73研究顯示，PCDD/Fs會誘導成年鼠及其子代的UDPGT活性增加，同時降低肝臟脫碘酶的活性。人體實驗發現，大量暴露于四氯二苯并-對-二噁英(TCDD)的越南戰爭退伍軍人體內的促甲狀腺激素水平明顯高于人群平均水平[23]。目前的實驗數據表明，PCDD/Fs主要通過干擾甲狀腺激素的轉運和代謝過程對甲狀腺產生不利影響。

1.5 溴阻燃劑(BFRs)

BFRs是一種重要的化學阻燃劑，具有良好的耐熱性，主要應用于塑膠及紡織品的防火。BFRs包括多種不同種類的化合物，如四溴雙酚A(TBBPA)、多溴聯苯醚(PBDEs)和多溴聯苯(PBBs)等。TBBPA、PBDEs與PCBs相比，結構更加類似于T4。TBBPA是BPA的鹵代衍生物，作為阻燃劑廣泛用于諸如電視機、計算機、復印機和激光打印機等電氣設備中。一般認為TBBPA是安全的阻燃劑，因為它不會在環境中積累，也不具有高毒性，但KITAMURA等[24]發現，TBBPA在一定濃度范圍內表現出擬甲狀腺激素活性。幼鼠在5 mg/kg的TBBPA中暴露16 d后，血清中促甲狀腺激素明顯上升，但甲狀腺激素沒有顯著變化[25]。PBDEs是廣泛用于塑料、涂料、電器部件和合成紡織品里的阻燃劑。居穎[26]發現，暴露于PBDEs中可引起血清中FT4濃度降低，促甲狀腺激素水平升高，而且PBDEs還可能影響人體甲狀腺激素受體(TR)的表達。由于BFRs種類繁多并在世界范圍內廣泛使用，因此其對人體特別是胎兒和嬰幼兒的甲狀腺功能影響還需要進一步研究。

1.6 其他TDCs

環境中的TDCs除上述5類外，還包括其他一些有機化合物，如有機氯農藥(OCPs)、丙硫氧嘧啶、鹽酸胺碘酮(AH)、某些烷烴及鹵代烷烴等。此外，一些無機離子也會抑制T3和TR的結合，如Zn2+、Cu2+、Cd2+等[27]。FREAKE等[28]報道，Zn2+對于調節TR介導的基因轉錄具有至關重要的作用。由于環境中污染物種類繁多，目前已發現的TDCs非常有限，特別是對于無機化合物的TDCs活性研究較少，仍需要進一步深入研究。

2 TDCs的作用機制

甲狀腺通過下丘腦和垂體的微調負反饋機制來維持血清中相對穩定的甲狀腺激素水平[11]71。環境中的TDCs可引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常，而下丘腦-垂體-甲狀腺軸是維持甲狀腺激素動態平衡的關鍵控制系統，從而導致甲狀腺激素的合成、分泌和代謝過程失調[29]824。根據現有研究進展，將TDCs干擾機制歸納為以下幾種主要方式。

2.1 干擾甲狀腺激素的合成和分泌

2.2 干擾甲狀腺激素的轉運過程

TTR是唯一一種在大腦中合成的甲狀腺激素結合蛋白，在機體內的主要作用是作為轉運蛋白參與甲狀腺激素的轉運，維持甲狀腺激素的正常水平[35]。由于BFRs、PCBs、酚類和PAEs等TDCs與甲狀腺激素結構類似，因而能與TTR發生競爭性結合，阻止T4與TTR結合，使血液中的FT4濃度增大，從而導致T4吸收代謝增強，降低血液中的T4濃度，最終干擾甲狀腺激素的運載過程[36]。MEERTS等[37]的體外實驗證實，部分BFRs與TTR有很強的結合能力,其在體內可能通過與血清TTR競爭性結合而引起甲狀腺激素水平的變化，其中，TBBPA與TTR的結合能力是BFRs中最強的。王艷萍等[38]的研究證實，PCBs也可與血漿TTR結合，導致胎兒發生甲狀腺激素缺乏引起的發育障礙，羥基化的PCBs則可與TTR完全結合，導致血液內游離甲狀腺激素大大增多，引起甲狀腺激素的循環水平降低[39]35-36。

2.3 干擾TR基因的表達

在大腦中，甲狀腺激素參與少突膠質細胞的生長、髓鞘形成以及浦肯野細胞樹突的延長，甲狀腺激素必須與細胞內的TR結合才能實現信號的轉導[40]，但是TDCs的存在對機體內TR的表達有明顯的干擾作用。SEIWA等[41]的研究顯示，用BPA處理48 h后，少突膠質前體細胞和少突細胞中的TR-β1水平顯著下降，表明BPA抑制了T3誘導少突膠質前體細胞的分化。另外，二環己基、BBP和PCP都能抑制TR-β基因的表達[14]370，從而干擾中樞神經系統的發育。

JANOSEK等[42]發現，TDCs可影響T3與TR的結合和信號傳遞過程，主要的作用方式包括與TR結合、與TR共調節蛋白相互作用、改變TR磷酸化3種。例如，PBDEs能與TR發生競爭性結合；PCBs能干擾TR/維甲酸X受體(RXR)復合物與甲狀腺激素反應元件(TRE)結合，從而抑制TR介導的轉錄過程[29]827；AH會干擾甲狀腺激素與TR結合，抑制甲狀腺激素功能的發揮，從而引起甲狀腺功能的紊亂[43]671。

2.4 干擾甲狀腺激素的代謝

甲狀腺激素在體內代謝的主要方式是脫碘，而脫碘酶在這一過程中發揮著重要的作用。脫碘酶能控制甲狀腺激素在不同器官的轉換，并能催化體內甲狀腺激素的代謝過程[11]72，同時脫碘酶能有效地控制甲狀腺組織內T3和T4的濃度以及T3/T4。近年來的研究發現，環境中的TDCs會干擾脫碘酶的活性從而干擾甲狀腺激素的代謝過程。WADE等[44]通過體外實驗證實,OCPs、Pb和Cd的混合物能抑制5’-脫碘酶的活性。吳源等[45]的研究發現，Hg能抑制脫碘酶的活性使體內T4濃度明顯增加。TBBPA可抑制紅鯽(Carassiusauratus)血清中甲狀腺激素與TTR的結合，從而引起甲狀腺激素代謝加快，導致肝臟DI2和DI3活性的升高[39]42。NISHIMURA等[22]78-81的研究表明，TCDD能增強成年大鼠和子代幼鼠體內UDPGT的活性，降低肝臟和腎臟中5’-脫碘酶的活性，并具有劑量依賴性。劉園園[46]發現，六溴環十二烷(HBCD)和PBDEs的復合物能通過改變脫碘酶的活性來影響甲狀腺激素的代謝過程從而影響機體內甲狀腺激素水平的穩態。

3 環境水體中TDCs的生物檢測方法

環境水體中TDCs的檢測方法通常包括化學分析法和生物檢測法。化學分析法主要適用于已知TDCs的檢測，如LUKS BETLEJ等[47]利用固相微萃取、氣相色譜/質譜聯用(GC/MS)法來檢測水體中的PAEs。化學分析法測試精準，但儀器昂貴，操作復雜，而且不能直接給出環境水體甲狀腺激素干擾活性。生物檢測法具有簡捷、經濟、快速、高效的優點，并且能直接表征環境水體甲狀腺激素干擾活性，評價潛在的生態和健康毒性效應。因此，重點論述生物檢測法在環境水體中的應用。根據測試對象不同，生物檢測法又可分為活體檢測法和離體檢測法兩種。

3.1 活體檢測法在環境水體TDCs檢測中的應用

活體檢測法主要通過測定暴露生物體內甲狀腺激素水平、觀察甲狀腺組織改變等來表征甲狀腺激素干擾活性。目前的研究對象主要集中在魚類，通過觀察其形態學、組織病理學、生殖和特定生化指標的變化對TDCs進行檢測和評價。

除魚類實驗外，有研究報道采用兩棲動物的變態實驗來檢測水體中的TDCs。MITSUI等[50]于2006年建立了熱帶爪蟾(X.tropicalis)變態實驗檢測TDCs的方法；OKA等[51]利用日本粗皮蛙(Ranarugosa)的變態實驗來檢測TDCs。兩棲動物的變態過程依賴于甲狀腺激素的調控，因此對TDCs非常敏感，可以用來檢測環境水體中的TDCs水平。然而目前關于兩棲動物的活體實驗開展還較少，有待進一步的發展。

3.2 離體檢測法在環境水體TDCs檢測中的應用

目前對環境水體中TDCs的離體檢測法主要有基于細胞的檢測方法和基于雙雜交酵母系統的檢測方法兩種。相比于活體檢測法，離體檢測法具有更快速、高效的特點。

3.2.1 基于細胞的檢測方法

細胞增殖實驗中所用的細胞系富含TR，具有甲狀腺激素依賴性增殖的特點，可應用于環境水體中TDCs的檢測。目前主要采用大鼠垂體瘤細胞GH3的增殖實驗來檢測TDCs。研究顯示，PAEs、NP、BFRs等化合物可以通過與T3的作用干擾GH3的細胞增殖[52]。除了GH3細胞株，大鼠甲狀腺瘤細胞系中的FRTL-5、WRT、PCC13也被用于檢測水中的TDCs。潘紅梅[53]研究發現，FRTL-5細胞的甲狀腺激素合成相關基因、蛋白和細胞攝碘能力等均有可用于甄別環境中的TDCs干擾活性。

將細胞進行改造后應用于TDCs的檢測被稱為受體報告基因實驗。SUN等[54]的研究表明，受體報告基因實驗不僅能檢測TDCs與受體的結合能力，還可以反映結合后引起的生物學效應，而且能區分誘導劑和抑制劑，因此現在已經成為環境水體TDCs篩選的有力工具。王曉祎等[55]將水源水與5 nmol/L T3共同作用于非洲綠猴腎CV-1細胞受體報告基因，在25～100的濃縮倍數下，檢測到了顯著的擬甲狀腺激素活性。SHI等[56]通過CV-1細胞受體報告基因實驗發現，在長江三角洲地區所采集的14個地下水樣中，有12個地下水樣顯示出明顯的TR抑制活性，鄰苯二甲酸二正丁酯(DNBP)、鄰苯二甲酸二異丁酯(DIBP)和DNOP為主要的致毒化合物。

3.2.2 基于雙雜交酵母系統的檢測方法

雙雜交酵母系統主要包括TR-TIF2雙雜交酵母測評系統和TR-GRIP1雙雜交酵母測評系統兩種[57]528。雙雜交酵母系統的構建是將TR基因和受體共激活因子基因共轉導進入酵母細胞中，形成重組TR基因雙雜交酵母。以TR-GRIP1雙雜交酵母為例，其共激活因子蛋白為GRIP1，該蛋白能參與TR介導的基因表達，而且能更真實地模擬生物體內的效應[58]。

雙雜交酵母系統檢測環境水體中TDCs干擾活性的原理如下：TDCs與TR結合形成復合物，該復合物結合受體共激活因子蛋白，從而啟動報告基因表達，通過測定報告基因LacZ表達產物β-半乳糖苷酶活性表征TDCs的干擾活性[59]。李劍等[57]528發現，T3對TR-GRIP1雙雜交酵母酶活性誘導的半數致死濃度(EC50)為1.1×10-7mol/L，最大效應摩爾濃度為5.0×10-6mol/L。CHEN等[60]利用雙雜交酵母系統對54個地表水樣進行監測，發現只有1個水樣顯示出TR誘導活性，而13個水樣顯示出強烈的TR抑制活性。通過對北京地區污水處理廠TDCs的活性研究發現，污水處理的整個過程中都有TR抑制活性，其中高碑店污水處理廠AH當量摩爾濃度為2.35×10-8～6.19×10-7mol/L，盧溝橋污水處理廠AH當量摩爾濃度為3.76×10-8～8.75×10-8mol/L，但是沒有發現TR誘導活性[43]673-674。同樣，在北京官廳水庫水樣中也未發現TR誘導活性，但是官廳水庫的水樣均有TR抑制活性，AH當量質量濃度為21.2～313.9 μg/L[61]。

由于基于雙雜交酵母系統的檢測方法操作簡單、經濟、高效，目前已廣泛應用于環境水體中TDCs的篩選和TDCs干擾效應檢測。

4 展 望

甲狀腺激素在人和動物的生長發育過程中起著重要的作用，但釋放到環境中的TDCs會干擾甲狀腺系統的正常生理功能，對人和動物的生存和健康及物種的繁衍構成巨大的威脅。雖然目前國內外已經對TDCs的致毒機制開展了一些工作，但是尚不深入，而且環境中有越來越多的TDCs被發現。今后應該從以下幾個方面開展更深入的研究工作：

(1) 由于TDCs的種類多樣性和作用機制的復雜性，TDCs對甲狀腺激素的干擾機制仍不明確，因此其作用機制的研究將是未來一段時間內研究的重點和難點。

(2) 對于環境中的TDCs的檢測現在仍以復雜、昂貴的儀器分析方法為主，缺乏快速、靈敏、經濟、高效的生物檢測法。

(3) 由于環境中的TDCs呈現低劑量長期暴露的特征，導致TDCs的表征和評價十分困難，因此在低劑量條件下進行風險評價將是另一個重點研究方向。

(4) 進行大范圍的流行病學調查，以進一步確定TDCs的暴露與有關疾病的相關程度。

[1] ROSE C S.Integrating ecology and developmental biology to explain the timing of frog metamorphosis[J].Trends in Ecology & Evolution,2005,20(3):129-135.

[2] MORREALE DE ESCOBAR G,OBREGON M J,ESCOBAR DEL REY F.Role of thyroid hormone during early brain development[J].European Journal of Endocrinology,2004,151(3):25-37.

[3] AHMED O M,EL GAREIB A W,EL BAKRY A M,et al.Thyroid hormones states and brain development interactions[J].International Journal of Developmental Neuroscience,2008,26(2):147-209.

[4] NANDI MUNSHI D,TAPLIN C E.Thyroid-related neurological disorders and complications in children[J].Pediatric Neurology,2015,52(4):373-382.

[5] ZHOU Jingming,QIN Zhanfen,LIN Cong,et al.Research progress of the endocrine disrupting activities of polychlorinated biphenyls[J].Chinese Science Bulletin,2004,49(3):215-219.

[6] 楊方星,徐盈.多氯聯苯的羥基化代謝產物及其內分泌干擾機制[J].化學進展,2005,17(4):740-748.

[7] SCHUUR A G,BROUWER A,BERGMAN ?,et al.Inhibition of thyroid hormone sulfation by hydroxylated metabolites of polychlorinated biphenyls[J].Chemico-Biological Interactions,1998,109(1/2/3):293-297.

[8] SCHELL L M,GALLO M V,DENHAM M,et al.Relationship of thyroid hormone levels to levels of polychlorinated biphenyls,lead,p,p’-DDE,and other toxicants in Akwesasne Mohawk youth[J].Environmental Health Perspectives,2008,116(6):806-813.

[9] BOAS M,FELDT RASMUSSEN U,SKAKKEBK N E,et al.Environmental chemicals and thyroid function[J].European Journal of Endocrinology,2006,154(5).

[10] 陳晨,孫增榮,湯乃軍.鄰苯二甲酸酯類化合物對男性生殖健康影響的研究進展[J].環境與健康雜志,2009,26(10):934-937.

[11] 吳皖珂.孕婦血清鄰苯二甲酸單酯水平與甲狀腺功能關聯研究[D].合肥:安徽醫科大學,2014.

[12] BREOUS E,WENZEL A,LOOS U.The promoter of the human sodium/iodide symporter responds to certain phthalate plasticisers[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2005,244(1/2):75-78.

[13] IWASAKI T,MIYAZAKI W,TAKESHITA A,et al.Polychlorinated biphenyls suppress thyroid hormone-induced transactivation[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2002,299(3):384-388.

[14] SUGIYAMA S,SHIMADA N,MIYOSHI H,et al.Detection of thyroid system-disrupting chemicals using in vitro and in vivo screening assays inXenopuslaevis[J].Toxicological Sciences,2005,88(2).

[15] SCHMUTZLER C,HAMANN I,HOFMANN P J,et al.Endocrine active compounds affect thyrotropin and thyroid hormone levels in serum as well as endpoints of thyroid hormone action in liver,heart and kidney[J].Toxicology,2004,205(1/2).

[16] 奚悅,李德華,單偉.壬基酚對大鼠甲狀腺功能和超微結構的影響[J].毒理學雜志,2010,24(5):401-404.

[17] BEARD A P,RAWLINGS N C.Thyroid function and effects on reproduction in ewes exposed to the organochlorine pesticides lindane or pentachlorophenol (PCP) from conception[J].Journal of Toxicology and Environmental Health,Part A,1999,58(8):509-530.

[18] NIEMINEN P,LINDSTR?M SEPPP,JUNTUNEN M,et al.In vivo effects of bisphenol A on the polecat (Mustelaputorius)[J].Journal of Toxicology and Environmental Health,Part A,2002,65(13):933-945.

[19] ZOELLER R T,BANSAL R,PARRIS C.Bisphenol-A,an environmental contaminant that acts as a thyroid hormone receptor antagonist in vitro,increases serum thyroxine,and alters RC3/neurogranin expression in the developing rat brain[J].Endocrinology,2005,146(2):607-612.

[20] 楊永濱,鄭明輝,劉征濤.二噁英類毒理學研究新進展[J].生態毒理學報,2006,1(2):105-115.

[21] AHMED R G.Early weaning PCB 95 exposure alters the neonatal endocrine system:thyroid adipokine dysfunction[J].Journal of Endocrinology,2013,219(3):205-215.

[22] NISHIMURA N,MIYABARA Y,SATO M,et al.Immunohistochemical localization of thyroid stimulating hormone induced by a low oral dose of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in female Sprague-Dawley rats[J].Toxicology,2002,171(2/3).

[23] PAVUK M,SCHECTER A J,AKHTAR F Z,et al.Serum 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) levels and thyroid function in Air Force veterans of the Vietnam War[J].Annals of Epidemiology,2003,13(5):335-343.

[24] KITAMURA S,JINNO N,OHTA S,et al.Thyroid hormonal activity of the flame retardants tetrabromobisphenol A and tetrachlorobisphenol A[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2002,293(1):554-559.

[25] 陳瑪麗,劉青坡,施華宏.四溴雙酚-A的甲狀腺激素干擾活性研究進展[J].環境與健康雜志,2008,25(10):937-939.

[26] 居穎.電子垃圾污染對當地居民內分泌干擾效應研究[D].武漢:華中科技大學,2008.

[27] SURKS M,RAMIREZ I J,SHAPIRO L E,et al.Effect of zinc(Ⅱ) and other divalent cations on binding of 3,5,3’-triiodo-L-thyronine to nuclear receptors from cultured GC cells[J].The Journal of Biological Chemistry,1989,264(17):9820-9826.

[28] FREAKE H C,GOVONI K E,GUDA K,et al.Actions and interactions of thyroid hormone and zinc status in growing rats[J].The Journal of Nutrition,2011,131(4):1135-1141.

[29] 楊皓月,李丕鵬,陸宇燕.環境污染物對脊椎動物甲狀腺及甲狀腺激素影響的研究現狀[J].環境化學,2012,31(6).

[30] RYU K Y,SENOKOZLIEFF M E,SMANIK P A,et al.Development of reverse transcription-competitive polymerase chain reaction method to quantitate the expression levels of human sodium iodide symporter[J].Thyroid,2009,9(4):405-409.

[31] BRAVERMAN L E,HE Xuemei,PINO S,et al.The effect of perchlorate,thiocyanate,and nitrate on thyroid function in workers exposed to perchlorate long-term[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2005,90(2):700-706.

[32] TONACCHERA M,PINCHERA A,DIMIDA A,et al.Relative potencies and additivity of perchlorate,thiocyanate,nitrate,and iodide on the inhibition of radioactive iodide uptake by the human sodium iodide symporter[J].Thyroid,2004,14(12):1012-1019.

[33] 彭開良,蔣蕓,趙素麗,等.過氯酸銨對大鼠甲狀腺的毒作用[J].中華勞動衛生職業病雜志,2003,21(6):404-407.

[34] BROWN S B,ADAMS B A,CYR D G,et al.Contaminant effects on the teleost fish thyroid[J].Environmental Toxicology and Chemistry,2004,23(7):1680-1701.

[35] 彭晨.轉甲狀腺素蛋白在腫瘤研究中的進展[D].蚌埠：蚌埠醫學院,2014.

[36] 嚴茂勝.PCB153、p,p’-DDE單獨及聯合對新生期大鼠甲狀腺激素的干擾作用及機制探討[D].武漢:華中科技大學,2013.

[37] MEERTS I A T M,VAN ZANDEN J J,LUIJKS E A C,et al.Potent competitive interactions of some brominated flame retardants and related compounds with human transthyretin in vitro[J].Toxicological Sciences,2000,56(1):95-104.

[38] 王艷萍,洪琴,郭凱,等.多氯聯苯暴露對斑馬魚胚胎發育的毒性效應[J].南京醫科大學學報(自然科學版),2010,30 (11):1537-1541.

[39] 瞿璟琰,施華宏,劉青坡,等.四溴雙酚-A和五溴酚對紅鯽甲狀腺激素和脫碘酶的影響[J].環境科學學報,2008,28(8).

[40] 劉浩華.農藥內分泌干擾物對鯽魚血清激素的影響研究[D].上海:上海交通大學,2008.

[41] SEIWA C,NAKAHARA J,KOMIYAMA T,et al.Bisphenol A exerts thyroid-hormone-like effects on mouse oligodendrocyte precursor cells[J].Neuroendocrinology,2004,80(1):21-30.

[42] JANOSEK J,HILSCHEROVA K,BLAHA L,et al.Environmental xenobiotics and nuclear receptors - interactions,effects and in vitro assessment[J].Toxicology in Vitro,2006,20(1):18-37.

[43] LI Na,MA Mei,RAO Kaifeng,et al.In vitro thyroid disrupting effects of organic extracts from WWTPs in Beijing[J].Journal of Environmental Sciences,2011,23(4).

[44] WADE M G,PARENT S,FINNSON K W,et al.Thyroid toxicity due to subchronic exposure to a complex mixture of 16 organochlorines,lead,and cadmium[J].Toxicological Sciences,2002,67(2):207-218.

[45] 吳源,周群芳.甲基汞對幼年大鼠認知及甲狀腺激素的干擾效應[J].環境與健康雜志,2010,27(10):853-856.

[46] 劉園園.六溴環十二烷及其復合污染腦發育期暴露對大鼠甲狀腺激素代謝過程的影響[D].上海:東華大學,2012.

[47] LUKS BETLEJ K,POPP P,JANOSZKA B,et al.Solid-phase microextraction of phthalates from water[J].Journal of Chromatography A,2001,938(1/2):93-101.

[48] LIU Fujun,WANG Jiasheng,THEODOTAKIS C W.Thyrotoxicity of sodium arsenate,sodium perchlorate,and their mixture in zebrafishDaniorerio[J].Environmental Science & Technology,2006,40(10):3429-3436.

[49] 陳瑪麗.四溴雙酚-A對魚類的毒性效應[D].上海:華東師范大學,2008.

[50] MITSUI N,FUJII T,MIYAHARA M,et al.Development of metamorphosis assay usingSiluranatropicalisfor the detection of thyroid system-disrupting chemicals[J].Ecotoxicology and Environmental Safety,2006,64(3):281-287.

[51] OKA T,MIYAHARA M,YAMAMOTO J,et al.Application of metamorphosis assay to a native Japanese amphibian species,Ranarugosa,for assessing effects of thyroid system affecting chemicals[J].Ecotoxicology and Environmental Safety,2009,72(5):1400-1405.

[52] GHISARI M,BONEFELD JORGENSEN E C.Impact of environmental chemicals on the thyroid hormone function in pituitary rat GH3 cells[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2005,244(1/2):31-41.

[53] 潘紅梅.應用FRTL-5細胞建立環境化學物的甲狀腺激素干擾活性甄別方法及其干擾機制研究[D].成都:四川大學,2007.

[54] SUN Hong,XU Xiaolin,QU Jianhua,et al.4-Alkylphenols and related chemicals show similar effect on the function of human and rat estrogen receptor α in reporter gene assay[J].Chemosphere,2008,71(3):582-588.

[55] 王曉祎,張哲海,胡偉,等.利用報告基因試驗檢測飲用水源水的內分泌干擾活性[J].生態毒理學報,2009,4(5):669-674.

[56] SHI Wei,ZHANG Fengxian,HU Guanjiu,et al.Thyroid hormone disrupting activities associated with phthalate esters in water sources from Yangtze River Delta[J].Environment International,2012,42(4):117-123.

[57] 李劍,饒凱峰,馬梅,等.核受體超家族及其酵母雙雜交檢測技術[J].生態毒理學報,2008,3(6).

[58] DING Xiufen,ANDERSON C M,MA Han,et al.Nuclear receptor-binding sites of coactivators glucocorticoid receptor interacting protein 1 (GRIP1) and steroid receptor coactivator 1 (SRC-1):multiple motifs with different binding specificities[J].Molecular Endocrinology,1998,12(2):302-313.

[59] 李劍,任姝娟,馬梅,等.改進型重組基因酵母TR-GRIP1檢測化合物甲狀腺激素干擾活性[J].環境科學研究,2011,24(10):1172-1177.

[60] CHEN C H,CHOU P H,KAWANISHI M,et al.Occurrence of xenobiotic ligands for retinoid X receptors and thyroid hormone receptors in the aquatic environment of Taiwan[J].Marine Pollution Bulletin,2014,85(2):613-618.

[61] 李劍,任姝娟,李沫蕊,等.北京官廳水庫水體甲狀腺激素干擾效應檢測及特征[J].中國環境科學,2014,34(7):1884-1889.