核苷經(jīng)治的慢性乙型肝炎患者序貫或聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療進展

馬雙雙 綜述，郜玉峰 審校

◇綜 述◇

核苷經(jīng)治的慢性乙型肝炎患者序貫或聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療進展

馬雙雙 綜述，郜玉峰 審校

核苷類似物抗病毒治療存在E抗原血清轉(zhuǎn)換率低、停藥易復(fù)發(fā)和反彈以及耐藥問題，在已經(jīng)接受核苷類似物（NAs）治療的慢性乙型肝炎（CHB）患者中，有無更好的可能實現(xiàn)持久的免疫控制而安全停藥的方案，是目前臨床實踐中的一個亟待解決的焦點問題。近年來，對核苷類似物治療未獲得免疫控制的患者聯(lián)合或序貫聚乙二醇干擾素成為目前研究的熱點，本文對其研究進展進行綜述。

慢性乙型肝炎；核苷類似物；聚乙二醇干擾素；序貫；聯(lián)合

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者通過抗病毒治療若能獲得停藥后的E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換或持久乙肝表面抗原（HBsAg）陰轉(zhuǎn)，意味著CHB得到完全和肯定的緩解，長期結(jié)局改善［1-2］。核苷類似物（nucleotide analogues，NAs）以病毒聚合酶為作用靶點，以長期抑制乙型肝炎病毒（HBV）為主，對機體的抗病毒免疫應(yīng)答作用甚微，在相對有限的療程內(nèi)不易實現(xiàn)持久的免疫控制，導(dǎo)致CHB患者不易獲得乙型肝炎e抗原（HBeAg）或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和停藥后復(fù)發(fā)率較高，多數(shù)患者僅能夠獲得HBV DNA的持續(xù)抑制，即達(dá)到現(xiàn)實的治療終點，因此需要長期用藥。另外，還存在困擾所有NAs治療的耐藥問題等［3-4］。在已經(jīng)接受NAs治療的CHB患者（簡稱核苷經(jīng)治患者）中，有無可能實現(xiàn)持久的免疫控制而安全停藥，是目前臨床實踐中一個亟待解決的焦點問題。鑒于干擾素與NAs的作用機制及優(yōu)勢側(cè)重各不相同，對核苷經(jīng)治患者通過采用聯(lián)合或序貫治療以提高患者獲得滿意或理想的治療終點的機會已經(jīng)成為目前的研究熱點。因此，本文對核苷經(jīng)治患者采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合或序貫治療的相關(guān)研究進展進行綜述如下。

1 核苷經(jīng)治CHB患者序貫或聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療的理論基礎(chǔ)

NAs經(jīng)治患者聯(lián)合或序貫干擾素治療的理論基礎(chǔ)在于NAs能快速抑制病毒的復(fù)制，減少病毒蛋白的合成，有助于恢復(fù)機體的免疫反應(yīng)，從而有助于改善干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用。具體機制可能有幾個方面：NAs治療清除病毒后能間接恢復(fù)HBV特異性免疫功能，NAs和干擾素的聯(lián)合治療能抑制cccDNA清除后的回補效應(yīng)和能改善干擾素的耐受效應(yīng)［5-9］。

2 核苷經(jīng)治CHB患者接受聚乙二醇干擾素治療的方案選擇

目前NAs經(jīng)治患者接受聚乙二醇干擾素治療主要存在兩種方式：①序貫使用；②聯(lián)合使用，目前對哪一種模式更有利于獲得更好的治療效果尚存在不同意見［10-11］。

2.1 NAs經(jīng)治CHB患者序貫聚乙二醇干擾素治療 Boglione et al［12］探索性地評價了核苷類似物+聚乙二醇干擾素α-2a序貫療法，與目前標(biāo)準(zhǔn)療法治療CHB患者療效的差異；實驗組20例患者為HBV基因A、B、C、E型的高病毒血癥慢乙肝患者，先單獨接受恩替卡韋（entecavir，ETV）治療12周，再以ETV+聚乙二醇干擾素α-2a治療12周，最后以聚乙二醇干擾素α-2a單獨治療36周。對照組20例患者僅接受聚乙二醇干擾素α-2a單藥治療48周；研究結(jié)果顯示，所有HBV基因型序貫聯(lián)合治療與聚乙二醇干擾素α-2a單藥治療比較，持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答（cSVR）為60%vs 10%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為75%vs 40%。HBV不同基因型與病毒學(xué)和血清學(xué)結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)，其中HBV基因C型具有較好的病毒學(xué)應(yīng)答，HBV基因A型具有較好的血清學(xué)反應(yīng)，HBV基因E型反應(yīng)較差；該研究結(jié)果表明，與聚乙二醇干擾素α-2a單藥治療CHB患者比較，序貫療法療效更佳，能夠給非HBV基因D型的高病毒血癥慢乙肝患者帶來新的希望，但HBV基因E型由于持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率較差而需要使用其他治療方案。應(yīng)根據(jù)HBV基因型采取個體化的治療策略。Trung et al［13］進行的一項小樣本（n=23）回顧性描述研究結(jié)果提示，NAs停藥后換用聚乙二醇干擾素在HBeAg陽性CHB患者中可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，而在停藥24周時，HBeAg陰性CHB患者中可獲得50%左右的持久病毒學(xué)應(yīng)答率。陳學(xué)福等［14］對57例ETV治療2年獲得病毒學(xué)應(yīng)答但未獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者分為換用聚乙二醇干擾素α-2a治療組和繼續(xù)ETV單藥治療，48周分析顯示，序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療組的E抗原血清轉(zhuǎn)換率為37%，而對照組僅為13.3%；序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療組患者的HBsAg清除率為7.4%，而繼續(xù)單用組為0%。成娟等［15］對30例阿德福韋治療2年以上僅出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的患者分為兩組，一組繼續(xù)單用阿德福韋酯，一組加用聚乙二醇干擾素α-2a治療，結(jié)果研究顯示，加用組在48周治療結(jié)束時E抗原血清轉(zhuǎn)換率為44%，而單用組僅為25%；S抗原消失率為22%，而單用組為0%，上述研究多為小樣本學(xué)者的探索性研究，這些研究的結(jié)果尚缺乏足夠的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要進一步擴大樣本研究。

近年來，隨著我國臨床試驗水平的進步，中國核苷經(jīng)治CHB患者采用序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療的研究也逐漸增加。Ning et al［16］針對ETV治療未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB患者，采用序貫聚乙二醇干擾素-α治療的研究結(jié)果顯示，ETV序貫聚乙二醇干擾素-α治療可以獲得較繼續(xù)單用ETV治療患者更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。而且進一步分析顯示，ETV序貫聚乙二醇干擾素-α治療12周時HBsAg＜0.2 IU/L的患者獲得的HBsAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高；而HB-sAg≥1.5 IU/L的患者獲得HBsAg轉(zhuǎn)陰和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的幾率非常小。這為核苷（酸）類似物序貫聚乙二醇干擾素-α的治療方案的具體實施和患者的優(yōu)化選擇或?qū)⑻峁┮罁?jù)，但仍需更大樣本的研究驗證。Hu et al［17］針對接受抗苷類似物治療1～3年，獲得部分應(yīng)答（HBV DNA＜0.2 IU/L和HBeAg清除）的CHB患者進行了序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療，中期結(jié)果分析顯示：基線HBsAg定量＜1.5 IU/L的患者48周HBsAg清除率較高（33.1%vs 4.1%），序貫治療24周時HBsAg定量＜0.2 IU/L的患者HBsAg清除的比例更高（48.4% vs 0.6%），基線HBsAg＜1.5 IU/L且24周時＜0.2 IU/L者HBsAg清除的患率進一步提高；研究顯示，實現(xiàn)部分應(yīng)答的HBeAg陽性CHB患者很可能從聚乙二醇干擾素的轉(zhuǎn)換治療中獲得高的HBsAg清除率，特別是那些基線qHBsAg水平低的患者。NEW SWITCH的最終結(jié)果值得關(guān)注，以期進一步明確更好的治療策略和更能從聚乙二醇干擾素治療中獲益的人群。

2.2 NAs經(jīng)治CHB患者聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療 Ouzan et al［18］進行的一項研究在10例NAs經(jīng)治HBeAg陰性患者中，評估了加用聚乙二醇干擾素的效果；患者在加用聚乙二醇干擾素之前均達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答且持續(xù)3年以上，加用聚乙二醇干擾素后，有9例患者（90%）的HBsAg水平持續(xù)下降，其中6例（60%）達(dá)到HBsAg消失。Kittner et al［19］進行的一項亞洲小規(guī)模描述性研究結(jié)果顯示，對于口服NAs長期抗病毒治療后獲得穩(wěn)定病毒學(xué)應(yīng)答的患者，采取NAs聯(lián)合聚乙二醇干擾素后可觀察到HB-sAg持續(xù)降低，其中2例出現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（16.67%）。李國軍等［20］開展的一項回顧性研究顯示，192例應(yīng)用NAs治療2年且沒有達(dá)到HBeAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，83例患者接受聯(lián)合治療48周，109例患者接受NAs繼續(xù)單藥治療48周，所有患者接受24周停藥隨訪，并在隨訪期間和治療后進行HBsAg檢測；結(jié)果顯示，聯(lián)合組中，基線、12周和24周的HBsAg水平是治療應(yīng)答的強烈預(yù)測因素。在基線HBsAg＜1 IU/L的患者中，100%患者達(dá)到完全應(yīng)答，91%患者獲得HBsAg清除；在HB-sAg＞1 IU/L的患者中，治療12周HBsAg未下降患者的應(yīng)答率明顯偏低。然而，12周時HBsAg水平下降大于0.000 5 log IU/L或24周時下降大于0.001 5 log IU/L的患者仍然有機會達(dá)到治療應(yīng)答，這些數(shù)據(jù)表明基線HBsAg水平和HBsAg下降速度可以預(yù)測聯(lián)合治療的應(yīng)答情況。陳璐等［21］對核苷經(jīng)治患者序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療已經(jīng)獲得病毒學(xué)應(yīng)答的ETV經(jīng)治患者研究發(fā)現(xiàn)，序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的患者可以獲得更高的HBsAg下降以及HBsAg≤0.15 IU/L的概率，基線HBsAg≤1.5 IU/L的患者加用聚乙二醇干擾素α-2a能夠獲得更好的免疫控制。Li et al［22］對197例通過ETV經(jīng)治1～3年未獲得E抗原消失的CHB患者聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a的回顧性分析顯示，序貫聯(lián)合組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為46%，而繼續(xù)單用組僅為6%；另外，與基線HBeAg≥200 S/CO的患者比較，基線HBeAg＜200 S/CO與48周時較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相關(guān)（64.2%vs 17.9%）；與基線HBsAg≥1 IU/L的患者比較，基線HBsAg＜1 IU/ L與較高的HBsAg消失率相關(guān)（31.8%vs 3.4%），因此，研究顯示對核苷經(jīng)治患者需要在合適的時機選擇序貫聯(lián)合，基線HBeAg、HBsAg水平與應(yīng)答情況相關(guān)。俞喆珺等［23］對58例ETV治療后HBeAg小于100 S/CO值的患者序貫聯(lián)合治療聚乙二醇干擾素α-2a治療48周發(fā)現(xiàn)，基線HBeAg小于50 S/ CO值的患者組為46.4%；而基線HBeAg在50～100 S/CO值的患者HBeAg轉(zhuǎn)換率16.7%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；但基線HBsAg水平大于1 IU/L和小于1 IU/L的患者其E抗原血清轉(zhuǎn)換率未見差異。

一項來自歐洲和中國的15家中心參與的國際隨機研究（ARES研究）納入ETV單藥治療（0.5 mg/d）的代償期HBeAg陽性CHB患者，隨機分組至添加聚乙二醇干擾素治療組（n=85，180 μg/周，第24～48周），或繼續(xù)ETV單藥治療組（n=90）。應(yīng)答定義為48周時HBeAg轉(zhuǎn)陰，伴HBV DNA＜0.2 IU/L。得到應(yīng)答的患者于72周時停用ETV，對所有患者隨訪至96周。結(jié)果，添加聚乙二醇干擾素治療組和單藥治療組患者的應(yīng)答率分別為19%（16/85）vs 10%（9/90）（P=0.095）。對HBV DNA水平校正后，添加聚乙二醇干擾素治療與應(yīng)答顯著相關(guān)（OR=4.8，95%CI：1.6～14.0，P=0.004）。添加聚乙二醇干擾素治療組和單藥治療組分別有11例（13%）和2例（2%）患者在停藥后達(dá)到疾病緩解（P =0.007），第96周時，兩組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為26%（22/85）和13%（12/90）（P=0.036）。與ETV單藥治療比較，添加聚乙二醇干擾素治療可使患者的HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平下降更為顯著（P＜0.001），并且聯(lián)合治療方案非常安全，患者的耐受性良好。研究［24］顯示，對于應(yīng)用核苷（酸）類似物單藥治療的CHB患者，添加聚乙二醇干擾素可能有助于實現(xiàn)核苷（酸）類似物的成功停藥。

上述觀點的研究結(jié)果尚未能被充分認(rèn)可，研究［25］表明，無論是聚乙二醇干擾素α-2a治療期間加用ETV治療，還是之前先應(yīng)用ETV治療，與單用聚乙二醇干擾素α-2a治療48周比較，均未顯示出優(yōu)勢。該研究總共納入218例HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者，隨機分為三組，分別應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a（180 mg/周）單藥治療（單藥治療組，n =72），或者在聚乙二醇干擾素α-2a治療第13周時加用ETV（0.5 mg/d）治療24周（加用ETV組，n= 73），或者先應(yīng)用24周療程的ETV，在第21周時開始聚乙二醇干擾素α-2a（先用ETV組，n=73），聚乙二醇干擾素α-2a的療程均為48周。主要終點為治療結(jié)束后24周時，患者HBeAg定量水平自基線的降低。結(jié)果，治療結(jié)束后24周時，所有治療組患者達(dá)到HBeAg水平自基線的顯著降低，各個治療組之間的降低幅度基本相似：單藥治療組、加用ETV組和先用ETV組的HBeAg水平分別降低（-0.001 4±0.001 8）、（-0.001 6±0.001 8）和（-0.001 3 ±0.0017）log10 PEIU/L。治療后，三組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相似，分別為31%、25%和26%。加用ETV組患者的HBV DNA水平降低顯著較多，但是在治療結(jié)束后并不持續(xù)。三組的安全性資料相似，不良事件發(fā)生率分別為86%、89%和81%。研究者認(rèn)為，應(yīng)用核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎的最佳策略仍有待確定。

目前對已經(jīng)接受NAs治療但未取得理想治療終點的CHB患者進一步采取何種方案尚存在爭議，序貫或聯(lián)合聚乙二醇干擾素是近年來的研究熱點，為NAs經(jīng)治患者帶來了新的希望。從目前的研究結(jié)果分析，無論序貫或者是聯(lián)合聚乙二醇干擾素都需要對患者進行基線優(yōu)選，同時也要根治治療期間的療效進行動態(tài)調(diào)整治療方案，另外，如何對這些患者進行停藥觀察都有待于進一步明確。需要積累更多的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)來解決這些問題，將有望幫助更多CHB患者擺脫NAs長期治療，從而實現(xiàn)安全停藥。

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R 512.62

A

1000-1492（2016）08-1231-04

時間：2016-6-22 14：44：59

http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160622.1444.076.html

2016-05-04 接收

安徽省自然科學(xué)基金（編號：1608085MH164）；安徽省教育廳自然科學(xué)基金（編號：KJ2014A107）

安徽醫(yī)科大學(xué)第二屬附醫(yī)院肝病科，合肥 230601

馬雙雙，女，碩士研究生；

郜玉峰，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：aygyf @126.com