放射治療在肌層浸潤性膀胱癌治療中的應用

路娜　王雅棣

北京軍區總醫院放療科，北京，100700

放射治療在肌層浸潤性膀胱癌治療中的應用

路娜王雅棣#

北京軍區總醫院放療科，北京，100700

根治性膀胱切除術仍是高分期、肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）的標準治療手段，但因手術創傷大，生活方式改變，使患者接受困難。經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT）、輔助放療/化療保留膀胱的綜合治療廣受關注。術前放療能夠降低T3期患者的病死率，在總生存率（overall survival，OS）、無病生存率（disease-free survival，DFS）方面都有獲益；術后放療推薦為有高危因素患者的輔助治療；采取TUR-BT盡可能全切腫瘤后輔助放療和化療的三聯治療能夠取得與根治性膀胱切除術相似的療效。放療是能夠迅速減輕膀胱腫瘤引起出血等癥狀的有效治療手段。

膀胱腫瘤/外科學；膀胱腫瘤/放射療法；綜合治療；預后

膀胱癌是泌尿系統第二常見腫瘤，多見于男性，發病率為9.9/10萬，是世界第8位高發腫瘤。女性發病率為2.3/10萬，位列腫瘤第18位。膀胱癌的發病率北美和北非最高，中國最低。不僅發病率因地理位置不同而不同，且在北美和歐洲，90%以上的膀胱癌是尿路上皮癌，鱗癌占5%，腺癌，小細胞癌和肉瘤罕見。而北非超過50%的膀胱癌為鱗癌，人乳頭瘤病毒和血吸蟲相關的細菌感染被認為是此類人群最重要的致癌因素。

低分期（Ta、T1）非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌，可行TUR-BT治療，但治療后局部復發率高達70%，其中有15%的患者可進展為肌層浸潤性癌［1］，不到5%的患者還會發生遠處轉移，病死率約9%［2］。根治性膀胱切除術是高分期、MIBC的標準治療手段，這種術式手術創傷大，并發癥多，術后5年生存率為59%～67%，無復發生存率為56%～71%［3-5］。單純放射治療作為膀胱癌的治療手段，其療效差，5年生存率僅為20%～40%［6］，所以該治療作為膀胱癌的根治性治療手段已很少使用，而更多的則是與手術、化療等聯合，成為多學科綜合治療的一部分。以下主要論述放射治療在MIBC治療中的作用。

1　術前放療

膀胱癌術前放療的作用存在爭議，但支持的報道較多。安德森腫瘤中心等［6-7］對于T1～3期腫瘤回顧性分析顯示，T3期術前放療與未放療的腫瘤降期率分別為57%和7%，cT3期則為59%和0，且腫瘤降期的患者有更長的無進展生存率（progression-free survival，PFS）［7］。Diaz等對5562例膀胱癌患者進行回顧性分析，也認為術前放療能夠降低cT2b/T3期病因死亡率和總病死率［8］。放療劑量研究顯示，給予T3期膀胱癌患者＞40 Gy的術前照射劑量，經4～6周后行膀胱切除術，能使73%的患者腫瘤降期、并提高局部控制率［9］；92例T3b患者術前給予50 Gy/ 25 F放療與43例行單純根治性膀胱切除術患者的5年局部控制率分別為91%和72%（P=0.003），特別是對于放療后完全緩解（complete response，CR）的患者，T3b期的生存率亦有提高。所以，術前放療在OS、DFS和無遠處轉移率方面都有獲益［10］。

但是，Skinner等［11］對97例高分期MIBC患者給予16 Gy/4 F放療后馬上行根治性膀胱切除術，這與48例病理分期近似僅接受根治性膀胱切除術的患者相比，兩組生存率、局部控制率及遠處轉移率并無區別。另一項包含5個隨機對照研究的Meta分析也顯示，對于MIBC，術前放療與未放療的兩組患者在3年、5年生存率方面無統計學差異。另一個入組140例患者的Ⅲ期試驗也得出了與上述研究相似的結果［12］。所以，以上結果不支持對MIBC患者常規使用術前放療［13］。

但是，Parsons和Million通過分析已發表的回顧性研究和6個前瞻性隨機研究發現，許多研究中用接受根治性膀胱切除術的病理T3期患者，與術前放療再加手術的臨床T3期患者進行比較，忽略了一個重要的事實，就是術前放療能使2/3（44%～82%）患者的原發腫瘤降期、能使1/3（14%～43%）患者的腫瘤在手術切除標本中完全消失。因此，分析者對研究結果提出異議，認為對T3期患者術前放療再加根治性膀胱切除術與單純手術相比，使5年生存率提高了15%～20%，且推薦術前放療劑量是40～50 Gy，單次劑量為2 Gy，在放療結束后4～6周接受手術治療［14］。

2　術后放療

術后放療能在明確病理分期的基礎上，給予局部復發風險高的患者予輔助治療，以降低復發風險。美國放射腫瘤協作組（Radiation Therapy On-cology Group，RTOG）的一項Ⅱ期臨床研究陸續報道了29例［15］和92例［16］T2～3期高分期膀胱癌患者接受術前5 Gy和術后45 Gy/5周放療，3年生存率是78%［14］，盆腔復發率為0［14］；T2、T3a、T3b期患者的4年生存率分別是68%、78%、57%［15］，且患者均耐受良好。另一項263例［17］的隨機研究結果也顯示，術后放療能夠提高膀胱癌根治術pT3～4期患者的5年DFS和局部控制率。Yasser等［18］對170例局部晚期（T3～4、N0/N1、M0期）膀胱癌患者進行回顧性分析，其中92例患者術后接受盆腔淋巴引流區及術后瘤床區50 Gy/25 F的放療，切緣陽性者局部加量10 Gy/ 5F的放療，78例行單純根治性膀胱切除術，兩組的局部復發率分別為33%、55%，5年DFS和OS分別為65%、40%和52%、38%。鑒于根治性膀胱癌術后pT3～4期局部復發率高達32%，切緣陽性率高達68%［19］，建議對于高危患者可選擇行術后放療。

3　根治性放療

20世紀50～80年代，放療曾作為膀胱癌的根治性治療手段，5年生存率為20%～40%，70%的患者因保有功能良好的膀胱而能夠得以正常生活［20-25］。所以，對于高齡，身體難以承受或拒絕膀胱切除的患者仍可給予根治性放療。Duncan等［19］報道了1971年至1982年接受根治性放療的963例患者，T1、T2、T3、T4期腫瘤患者分別占20%、32%、40%、8%，給予膀胱55 Gy/20 F放療，65%的患者達到CR，其中46%的患者經膀胱鏡確認病變消失。全組5年、10年生存率分別為30%和18%，5年、10年局部復發率分別為47%和53%。加拿大一項1372例的根治性膀胱癌放療研究［20］，劑量為60 Gy/30 F，5年OS為28%，腫瘤特異生存率為41%，膀胱保留率為25%。1996年至2000年英國［26］對治療的169例患者分析，其中72例行根治性膀胱癌切除術，97例行根治性放療，盡管放療組的患者年齡較手術組年長7歲，但是5年OS相似，放療組為34.6%，手術組為41.3%。

盡管許多研究顯示根治性膀胱切除術療效優于根治性放療。但這兩種治療往往針對的患者人群不同，且分期標準不同。接受根治性膀胱切除術的患者，往往比決定行放療的患者更年輕、病期更早、一般狀況更好［27］。

4　放化療綜合治療

根治性膀胱切除術雖是MIBC的標準治療方式，但對患者生活的許多方面產生了重大影響，如泌尿功能、性功能和社會功能［28-29］。因此，尋找一個既能夠保留膀胱功能，又與根治性切除術療效相近的治療方法尤為迫切。單獨使用外放療治療MIBC患者的5年生存率為20%～40%［19-24］，較根治性膀胱切除術的56%～71%為低［3-5］。一些學者嘗試聯合化療治療，發現同步放化療的療效要優于單獨放療［30-32］。一項隨機對照研究中入組了360例患者［33］，同步放化療組較單純放療組2年局部DFS由58%提高到71%（P=0.01），總生存率也有提高，為63%和58%（P=0.10），而且同步放化療沒有增加3～4級急、慢性毒性反應。德國［34］的一項研究顯示，67例MIBC患者經TUR-BT后，接受50.4 Gy/28 F放療，同時行順鉑化療，6周后再次行TUR-BT治療，其中41例（76%）患者達到CR，且發現TUR-BT術后顯微鏡下切緣陰性是CR的重要預測因素。而對照組62例單純外照射者CR率為18%，綜合治療組T1、T2和T3/T4期患者的3年生存率分別為73%、68%和25%，3年OS是66%，與對照組無區別。

自1985年以來RTOG對T2～4期膀胱癌患者行保留膀胱的治療開展了一系列多中心前瞻性研究［35-41］，在TUR-BT盡可能全切腫瘤后行同步放化療，放療采用常規分割或者2次/天超分割放療，化療以順鉑為基礎，根據患者情況選擇是否加用誘導與鞏固化療，在照射40 Gy后，應用膀胱鏡活檢及尿細胞學檢查進行療效評價，若腫瘤完全緩解，繼續同步放化療，至腫瘤放療劑量達到64.3～64.8 Gy，盆腔淋巴引流區放療劑量達44.8～45.6 Gy，若評價結果為腫瘤未達到完全緩解，則轉行根治性膀胱癌切除術。其結果為腫瘤完全緩解率達到了59%～83%，3年生存率可達61%～83%，5年生存率為49%～56%，且長期存活的患者中約有80%保留了膀胱功能。RTOG的6項研究合并入組468例患者［42］，其中T2期腫瘤占61%，T3期占35%，T4a期占4%，綜合治療后完全緩解率為67%，5年和10年生存率分別為57%和36%，腫瘤特異生存率分別為71%和65%，遠處轉移率為31%和35%。

Efstathiou等［43］報道了歷時20年的348例分期為T2～4a的膀胱癌患者，在TUR-BT后給予以順鉑為基礎的放化療綜合治療結果為：在放療40 Gy后復查膀胱鏡并活檢，CR率為72%，cT2期腫瘤CR率為78%，腫瘤完全緩解的患者繼續予放化療，102例（29%）患者因未達到完全緩解或因腫瘤復發而行根治性膀胱癌切除術，總5年、10年和15年生存率分別為52%、35%和22%，腫瘤特異生存率分別為64%、59%和57%，cT2期患者腫瘤特異生存率為74%、67%和63%，cT3～4期患者則為53%、49%和49%。另外一項意大利研究［44］報道了77例患者接受TUR-BT及同步放化療后CR率為90.3%，5年生存率達到58.5%，而且其中有76%的患者可免于膀胱切除。

選擇保守治療的患者往往有以下特點：高齡、確診時為晚期、具有高風險不適合手術［45］，而且保留膀胱治療的結論均基于患者臨床分期，這可能會導致分期低于真實級別；而膀胱癌根治術則基于病理分期，分期上的偏倚往往使后者結果優于前者。因為存在與治療手段選擇相關的偏差，直接比較外科手術和放化療配合挽救性膀胱切除術的治療結果是不恰當的。近期一項研究在盡可能地減少患者年齡差異的前提下，對這兩種治療方式進行了比較［46］，結果顯示，根治性膀胱癌切除術組和放化療組的2年OS分別為74.4%和70.2%，5年OS分別為54.8%和56.6%，5年腫瘤生存率分別為63.2%和54.3%，二者均無統計學差異。意大利的一項大規模的回顧性研究［47］顯示，3131例接受TUR-BT和同步放化療保留膀胱的三聯治療，與10265例行膀胱癌根治術的患者比較，三聯治療組患者5年OS最高為57%，手術組為52%（P=0.04），僅行單純手術治療組為51%（P=0.02），手術聯合化療組為53%（P=0.38）。

保留膀胱治療5年OS為49%～59%，DFS為54%～69%［43，48］，而且對于經篩選后的患者保留膀胱綜合治療10年疾病特異性生存率可達到60%～65%［49］。因此，選擇合適的患者在接受TUR-BT時盡可能全切腫瘤后行放療和化療的三聯治療，并在放化療無緩解或復發后及時行膀胱切除術，能夠取得與根治性膀胱切除術相似的療效。

5　姑息性放療

對于高齡或有嚴重禁忌證的MIBC患者，難以實施放化療保留膀胱治療或根治性膀胱癌切除術治療，可針對患者伴隨的腫瘤相關癥狀，如疼痛、肉眼血尿、尿頻、排尿困難等給予局部放療可起到迅速止血，緩解疼痛的作用。

近期Dirix等［50］報道了44例膀胱癌患者接受每次5.75 Gy，1次/周，34.5 Gy/6 F的大分割放療，隨訪10個月，治療后91%的患者血尿癥狀消失，中位控制時間為13個月。≥3級急性和晚期泌尿系統嚴重不良反應發生率分別為9%和19%。法國的一項研究［51］對32例高齡伴血尿的膀胱癌患者給予2周30 Gy/10 F，或1周20 Gy/5 F放療，放療2周后69%的患者血尿癥狀消失，但6個月后69%的患者出現腫瘤復發。總之，合適的總放療劑量［52］（＞55 Gy），是一個重要的生存預測因素。

6　小結

根治性膀胱切除術目前仍是治療MIBC患者的首選治療，但是接受TUR-BT聯合同步放化療這種三聯治療方法為T2～4a期不能行根治性手術和希望保留膀胱的患者提供了另外一種可行且合理的選擇。對于T3期患者行術前放療可提高生存率，對于根治性膀胱癌切除術后有高危因素的患者仍需行術后放療，一般狀況較差的高齡患者，姑息性放療也可取得較好的療效。

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A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.02

2015-11-19）

（corresponding author），郵箱：wangyadi@hotmail.com