腫瘤微環境中的樹突狀細胞

許瑩

遼寧省沈陽市中國醫科大學盛京醫院第一神經內科病房，沈陽110000

腫瘤微環境中的樹突狀細胞

許瑩

遼寧省沈陽市中國醫科大學盛京醫院第一神經內科病房，沈陽110000

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是目前所知的機體內功能最強大的抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC），具有強大的抗原攝取和處理能力，很多學者認為，基于樹突狀細胞的腫瘤疫苗可能是人類徹底戰勝腫瘤的希望。但是在病理條件下，DC的功能受到嚴重的抑制。腫瘤微環境中存在很多抑制性細胞因子可以作用于樹突狀細胞，導致其功能異常，從而使腫瘤細胞逃脫機體免疫系統的監視。

樹突狀細胞；腫瘤微環境；細胞因子

樹突狀細胞是機體內功能最強大的抗原呈遞細胞［1］，具有強大的抗原攝取和處理能力，能夠向初始呈遞腫瘤抗原，刺激抗原特異的細胞毒性T淋巴細胞增殖（CTL），利用固有免疫細胞（如NK細胞）的細胞毒活性，引發針對腫瘤細胞的特異性免疫應答［2］。研究者將DC負載腫瘤抗原，制成腫瘤疫苗，并過繼回輸至荷瘤宿主體內，這些DC能夠誘導針對腫瘤的特異性免疫應答［3-5］。但是，從目前的臨床試驗結果來看，該療法的治療效率還不盡人意，還有諸多問題需要解決［5-6］，尤其是腫瘤患者體內微環境的改善。研究表明，腫瘤微環境中存在很多與DC功能相關的細胞因子，它們表達的改變會影響DC的功能。本文就目前腫瘤微環境下DC的功能變化進行綜述。

1　樹突狀細胞概述

DC是目前所知的機體內功能最強大的APC［1］，它是由多種形態、表型和功能不完全相同的細胞組成的一個細胞體系。DC起源于骨髓CD34+造血干細胞。CD34+造血干細胞首先分化為不同的DC前體（precursor antigen presenting cell，pDC），然后離開骨髓，通過血液或淋巴液進入淋巴組織或非淋巴組織，并繼續分化為未成熟DC（immature antigen presenting cell，imDC）。imDC不斷識別、捕捉外界抗原，并被激活為成熟DC（mature antigen presenting cell，mDC），同時遷移到淋巴結。在淋巴結內，mDC可有效地誘導T細胞產生特異性免疫應答［7］。有研究表明：免疫耐受可由成熟的，處于靜息狀態的DC引起，而完全被激活的DC能引起免疫反應［2］。

2　腫瘤微環境下的樹突狀細胞

基于DC的腫瘤疫苗被人們應用于白血病［8］、前列腺癌［9］、膠質瘤［10］、腸癌［11］、肺癌［12］、胰腺癌［13］、卵巢癌［14］和肝癌［15］等腫瘤的臨床試驗治療。很多學者認為，基于樹突狀細胞的腫瘤疫苗可能是人類徹底戰勝腫瘤的希望。但是在病理條件下，DC的功能受到嚴重的抑制［16］。腫瘤細胞中含有許多能夠被宿主免疫系統所識別的抗原，但是在許多腫瘤組織中腫瘤細胞并不被免疫系統識別，不能有效產生免疫應答，對于腫瘤治療來說，DC是誘導和維持抗腫瘤免疫應答的關鍵因素。

2.1異常樹突狀細胞的分化和活化

由于腫瘤對免疫識別的逃逸導致荷瘤宿主中的DC不能充分刺激免疫系統。腫瘤DC缺陷的根源可能是髓系細胞的異常分化，而這種異常分化可以導致功能正常的成熟DC數量減少，imDC的數量增加。

2.1.1腫瘤宿主中的成熟DC有研究者發現早期乳腺癌患者的DC數量顯著減少［17］。而乳腺癌患者只有髓系DC的數量顯著減少，其祖細胞pDC的數量未受影響。腫瘤微環境對DC的功能具有顯著的影響［18］。腫瘤患者體內功能正常的DC數量減少的結果說明：APC數量的減少導致免疫刺激的效率低下，引起腫瘤微環境下免疫應答功能受損。

2.1.2腫瘤宿主中的未成熟DC在腫瘤患者體內的DC具有未成熟DC的表型，研究發現，在腎細胞癌或前列腺癌組織中提取的DC極少被活化，異體刺激能力也下降［19］，這些DC不表達或低表達共刺激分子CD86和CD80，來源于大腸癌組織的DC不僅很少刺激T細胞增殖，反而誘導T細胞免疫耐受［20］。

2.2腫瘤微環境中重要的細胞因子

血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在體外抑制DC的分化和功能，這與mDC的數量減少和imDC數量增加有相關性［21］。VEGF是被首個發現對DC分化有抑制作用的腫瘤來源的影響因素。VEGF由許多腫瘤細胞分泌，對于腫瘤的血管形成起著至關重要的作用，并且VEGF是血管內皮生長因子超家族的一個成員［22］，研究者發現腫瘤患者血清VEGF的表達水平與腫瘤進展呈正相關［23］。VEGF在癌癥患者血漿中的濃度增加與其較差的預后密切相關，有研究發現，VEGF的表達水平與卵巢癌患者腫瘤組織和外周血中的DCs的數量呈負相關，并且卵巢癌患者血漿中VEGF的表達越高，其預后也越差［24］。

IL-10在體外抑制DC活化，在體內減少mDC的數量［25］。許多腫瘤細胞可以分泌和釋放IL-10。經過其處理的DC可以誘導CD4+和CD8+T細胞通過細胞間的接觸來抑制其他T細胞進行抗原特異性增殖；也能通過減少共刺激分子的表達將imDC轉變成耐受原APC［26］；IL-10也能阻斷單核細胞向DC分化，使其分化為成熟的巨噬細胞［27］。另外，IL-10還能抑制來源于CD14+或CD34+祖細胞的DC［28］功能。

巨噬細胞集落刺激因子M-CSF和IL-6抑制DC分化成熟。M-CSF和IL-6涉及腫瘤細胞介導的DC分化調控，M-CSF和IL-6的特異抗體能夠消除腎細胞癌條件培養基對DC分化的負面影響，使CD34+祖細胞分化為DC。骨髓瘤患者血清抑制DC的產生，IL-6特異抗體可中和這種抑制效果，IL-6在體內抑制DC的成熟［29］。

TGFβ1是TGFβ超家族的一個重要成員，具有復雜的生物學功能，是能夠調控IL-12表達和機體免疫耐受的細胞因子。在腫瘤微環境中，它既能加速腫瘤生長，也能抑制腫瘤生長［30］，當細胞暴露于TGFβ1時，可觸發細胞產生許多不同的應答，包括抑制細胞生長、遷移、分化和凋亡［30］。腫瘤細胞表達的TGFβ1對DC具有復雜的影響，它可將浸潤于腫瘤的DC束縛于腫瘤組織內，阻止其從腫瘤組織向引流淋巴結遷移［31］，可見TGFβ1是腫瘤逃脫免疫攻擊的一個關鍵性因素。TGFβ1能抑制正常角化細胞的生長和分化，同時，它又能刺激腫瘤細胞增殖，使腫瘤細胞比其他非轉化細胞更具生長優勢［32］。

3　樹突狀細胞異常分化通路

具有酪氨酸激酶活性和以信號轉導和轉錄活化因子（signal transducer and activation transcription，STAT）為底物的非受體型蛋白酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）家族，JAK家族是不同信號轉導路徑的關鍵環節，這些路徑活躍于細胞存活、增殖、分化和凋亡等功能活動中。在大多數腫瘤中發現了STAT3的連續活化，腫瘤細胞STAT3的連續活化抑制腫瘤產生，如腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）、干擾素β（interferon-β，IFN-β）和CC趨化因子配體5（CC chemokines ligand 5，CCL5）等炎性介導因子，從而引起免疫抑制［33］。在體外，存在STAT3連續活化的腫瘤細胞條件培養基，可抑制DC的功能成熟。

核轉錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活化可以由來自于細胞表面多種不同的刺激所誘導，NF-κB對DC分化是必需的［34］。青藤堿、己酮可可堿均可通過NF-κB途徑抑制單核細胞來源的DC分化［35］。STAT3和NF-κB間有可能存在一種直接聯系，STAT3可以結合NF-κB的p65亞單位，并抑制NF-κB的活性［34］。

絲裂原活化蛋白激酶通路（mitogen activated protein kinase，MAPK）也是DC生存和成熟的重要參與者，它參與許多細胞因子的釋放和免疫細胞功能［36］。與其他MAPK蛋白通路相比，p38MAPK對上游刺激起著重要作用，阻斷p38MAPK通路會抑制DC成熟［37］。

綜上所述，若腫瘤特異的免疫應答受到了抑制，最終將導致腫瘤逃脫免疫系統的控制。這些機制提示，改善腫瘤患者體內微環境因素的各種免疫抑制因素可能會改善腫瘤的治療，也可能會有助于基于DC的腫瘤疫苗的臨床應用。

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