腫瘤微環境中巨噬細胞及相關細胞因子對肝癌切除術后患者預后的影響

劉立國 綜述　楊志英審校中日友好醫院肝膽外科，北京100029

腫瘤微環境中巨噬細胞及相關細胞因子對肝癌切除術后患者預后的影響

劉立國 綜述楊志英#審校
中日友好醫院肝膽外科，北京100029

目前肝切除術仍是臨床治療肝癌首選的治療方式。但肝切除術后仍有一定復發率。腫瘤微環境中巨噬細胞及其相關細胞因子能夠影響肝癌細胞生物學行為，促進肝癌的侵襲和轉移，引發腫瘤復發和影響患者預后。測定巨噬細胞及相關細胞因子水平對判斷肝癌肝切除術后患者的預后具有重要價值，同時巨噬細胞及相關細胞因子也是肝癌治療的潛在靶點。

肝癌；巨噬細胞；肝切除術；肝移植；復發

肝癌惡性程度高，預后差，在男性癌癥相關死因中位居第2位，在女性中位居第7位[1]，肝切除術和肝移植術仍是目前肝癌治療的首選治療方法[2]。但肝切除術后復發率較高，約達70%，肝移植術后復發率也有15%左右。多數患者腫瘤復發后缺乏有效的治療方法，從而導致肝癌總體生存較差。尋找肝癌治療的新靶點，延緩腫瘤復發，延長患者生存是目前肝癌研究的熱點。肝癌腫瘤微環境中的炎癥和免疫細胞在腫瘤的發生發展過程中起重要作用。其中腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）作為重要的炎癥細胞，能表達多種細胞因子和趨化因子介導免疫反應，影響肝癌的侵襲和轉移。本文對相關文獻進行綜述。

1　巨噬細胞與肝切除術后復發

1.1巨噬細胞簡介

巨噬細胞是一種免疫細胞，自單核細胞分化而來，其具有多種生物學功能，如抗原呈遞、器官重塑、炎癥調節、免疫誘導等。腫瘤微環境中的巨噬細胞能促進血管生成、細胞外基質的破壞和重塑，并引發腫瘤細胞向血管內遷移[3]。多種腫瘤中已證實，腫瘤微環境中TAM數量增加者預后不佳[4]。巨噬細胞在激活狀態時，根據細胞表面受體和功能特征不同，分為經典激活型巨噬細胞（M1）和選擇性激活型巨噬細胞（M2）兩種亞型。巨噬細胞的分化受到不同細胞因子的調節，干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）能誘導巨噬細胞向M1方向分化，白介素4（interleukin 4，IL-4）能誘導巨噬細胞向M2方向分化。M2具有免疫調節作用，能促進腫瘤侵襲[5]。

1.2TAM

TAM能促進肝癌的侵襲和轉移，導致肝切除術后復發，同時TAM也具有抑制肝癌侵襲轉移的作用。

肝臟中巨噬細胞又稱為庫普弗細胞，該類型細胞激活后能促進肝臟炎癥的發生，并進而促進肝癌的發展。許多研究證實TAM與肝癌患者術后預后相關。Ding等[6]報道腫瘤內浸潤的巨噬細胞高者術后生存率和無病生存率均低，其可能機制為腫瘤內巨噬細胞的表型呈現出IL-10高表達而人白細胞抗原DR（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）低表達的狀態，即HLA-DRlow/IL-10high狀態，而該狀態能夠抑制抗腫瘤免疫，從而促進腫瘤進展。2013年有研究發現CD68+巨噬細胞密度高與患者術后無病生存率低具有相關性，而CD163+巨噬細胞則與患者術后預后不相關，僅與肝臟的炎癥程度相關[7]。2015年Yeung等[8]報道M2型巨噬細胞具有促進腫瘤血管生成，抑制抗腫瘤免疫等作用，癌旁組織中CD163+M2表達水平與術后復發相關，同時與腫瘤多灶和靜脈浸潤相關，具體機制為M2能通過趨化因子CCL22通路和促進上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）而發揮促腫瘤作用。2014年Zhu等[9]研究發現癌旁組織中巨噬細胞和骨橋蛋白均表達上調時腫瘤復發時間縮短。Fan等[10]研究發現TAM能通過TGF-β1介導的EMT過程促進肝癌細胞朝腫瘤干細胞方向分化而促進腫瘤的遷移、浸潤和轉移，從而影響患者肝切除術后的預后。Wan等[11]研究發現TAM可通過IL-6/STAT3信號通路促進肝癌腫瘤干細胞增殖，進而促進腫瘤生長。2015年Kang等[12]報道肝癌腫瘤組織中巨噬細胞表達增多與衛星灶、血管侵犯、淋巴結轉移等病理指標正相關，同時患者術后生存期短，且TAM數目增多的患者共刺激分子B7類似物3（costimulatory molecule B7 homologue 3，B7-H3）表達上調，進一步的細胞實驗發現B7-H3能通過介導STAT3信號通路促進人單核細胞向M2細胞分化發揮促腫瘤作用。2014年Fujita等[13]報道腫瘤相關巨噬細胞能夠促進腫瘤血管的生成，特別是對于高分化肝癌作用更為明顯。以上的研究顯示，TAM能夠抑制抗腫瘤免疫、促進腫瘤血管生成和影響EMT過程，影響肝癌細胞的侵襲和轉移，進而影響患者的預后，因此可作為肝癌的治療的潛在靶點[14]。TAM既能促進肝癌侵襲轉移，同時也具有抑制肝癌侵襲轉移的作用。有學者指出巨噬細胞在受到不同激活條件影響時，會出現促進腫瘤生長、抑制宿主免疫和殺傷腫瘤細胞、維持腫瘤免疫這兩種不同的作用[15]。中國學者報道了高水平的瘤內浸潤TAM是肝切除術后無病生存率較好的獨立預后因素[16]。

2　巨噬細胞相關因子與肝切除術后復發

2014年Yan等[17]研究發現巨噬細胞中T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing protein-3，Tim-3）表達上調者肝癌細胞分化差，并且術后生存期短，進一步的細胞實驗顯示轉化生長因子β（transforming growth factor，TGF-β）能夠通過上調Tim-3促進TAM轉化為M2，M2產生IL-6等細胞因子促進腫瘤生長和侵襲。2014年Lanaya報道肝癌腫瘤細胞中巨噬細胞表皮生長因子受體（epidermal growth factorReceptor，EGFR）表達陽性的患者較EGFR表達陰性的患者接受肝切除或肝移植術后總生存率和無病生存率均較低，進一步的動物實驗表明巨噬細胞能通過表達EGFR而促進IL-6的分泌來促進腫瘤進展[18]。巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一種由巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、活化的T細胞等多種炎癥和免疫相關細胞產生的細胞因子，在機體炎癥和免疫過程中發揮著重要作用，同時也有研究發現MIF在腫瘤發生中有重要作用，它能夠控制細胞增殖、分化、血管生成和腫瘤進展[19]。Hira等[20]研究發現腫瘤內MIF表達水平與腫瘤微血管密度呈正相關，MIF高水平表達是肝切除術后無病生存率低的獨立預后因素，且認為這可能是與MIF調節腫瘤血管生成有關。我國學者趙一鳴等研究血清中的MIF水平與肝癌切除術后預后的關系時發現，術前高水平的血清MIF與患者術后無病生存率低顯著相關[21]。2013年Wang等[22]研究發現肝癌患者血清MIF水平和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平正相關，活化MIF/ VEGF能夠促進肝癌的增殖、侵襲、轉移。2009年夏金堂等[23]報道肝癌組織中MIF和Cyclin D1在肝癌組織中過表達。而后，Huang等[24]研究發現肝癌組織中MIF的表達與細胞周期素D1正相關，并且應用MIF敲除的人肝癌細胞系建立小鼠移植瘤模型，結果發現MIF敲除后能抑制生長相關因子的表達和誘導凋亡蛋白的表達，從而抑制腫瘤生長。巨噬細胞另一相關因子是巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factors，MCSF）。腫瘤發生過程中MCSF能促進巨噬細胞浸潤，導致腫瘤血管形成。有學者報道腫瘤旁肝臟組織中MCSF高水平表達是影響患者術后無病生存率的不良預后因素[25]。此外，動物實驗表明MCSF-1能通過和巨噬細胞集落刺激因子受體（macrophage colony-stimulating factor-1Receptor，MCSF-1R）結合，引發巨噬細胞的促腫瘤生長作用，影響患者預后[26]。Jia等[27]研究發現，瘤旁組織中MCSF-1R高表達水平的患者，術后復發率高，生存期短。由此可見巨噬細胞相關因子能通過調節腫瘤血管生成，參與凋亡，發揮促進肝癌侵襲轉移，影響患者術后復發的作用。

總之，巨噬細胞和相關細胞因子能夠影響肝癌細胞生物學行為，從而促進肝癌的侵襲和轉移。測定巨噬細胞及相關因子水平對判斷肝癌肝切除術后患者的預后具有重要價值，同時也是肝癌治療的潛在靶點。這也需要更多臨床和基礎研究來進一步證實這些免疫指標的有效性。

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R735.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.01.09

（corresponding author），郵箱：yangzhy@aliyun.com

2015-07-05）