普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的并發癥分析

汪城河 蘇振民 林文雄 黃曲惠 吳雅瑩 劉長江

[摘要]目的：分析口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的并發癥，評估其安全性及治療效果。方法：回顧分析2011年2月-2013年12月筆者科室收治的213例嬰幼兒血管瘤口服普萘洛爾治療的臨床資料。結果：觀察患兒心率及血壓波動在可耐受范圍內，57例（26.8%）患兒出現血糖下降（最低者2.1mmol/L，平均3.3lmmol/L），其中并發多次血糖下降者30例（14.1%）；其他并發癥：有睡眠改變47例（22.1%）、食欲下降29例（13.6%），大便性狀改變者53例（24.9%）。絕大多數患兒獲得滿意的臨床療效，出現并發癥多為暫時且無明顯后遺癥。結論：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全性較高，且可獲得滿意療效。

[關鍵詞]血管瘤；普萘洛爾；并發癥；后遺癥；療效

[中圖分類號]R732.2 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）01-0054-03

嬰幼兒血管瘤（ infantile hemangiomas，IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，主要發生于新生兒及1歲以內的嬰幼兒，發病率達l%-lO%，女性發病率較高，好發于頭頸部。2008年，法國學者首次報道了口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的良好療效，成為近年來嬰幼兒血管瘤治療的最重要進展。此后，普萘洛爾逐漸被推廣應用于治療IH，特別是對于有并發癥者，已得到國內外學者的一致認可。對此，筆者總結分析近年來科室口服普萘洛爾治療的嬰幼兒血管瘤的病例資料，并對其治療的并發癥進行評價，評估其療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 納入及排除標準

納入標準：依據國際脈管協會（ISSVA）制定的診斷分類標準，根據病史、臨床表現，結合彩超或MRI檢查明確診斷為血管瘤。排除標準：處于消退期且不影響功能者，或存在口服普萘洛爾治療禁忌證者。

1.2 一般資料

選擇2011年2月2013年12月在筆者科室接受口服普萘洛爾治療的嬰幼兒血管瘤患兒213例，男86例，女127例。單個瘤體最大18.Ocm×12.Ocm×2.Ocm、最小0.5cm×0.3cm×0.2cm（最長徑×最寬徑×厚度，均為彩超測量大?。挲g20d-30個月，平均3.7個月；患兒體重2.5-13.Okg，平均體重6.lkg。

所有患兒中，早產22例，合并中度貧血者10例，合并房間隔缺損（ASD） 38例，ASD合并動脈導管未閉（PDA）1例，室間隔缺損（VSD）1例，PDA2例，病理性黃疸7例，早產兒腦病3例，ASD合并中度貧血者3例，肺動脈流速增快者4例。瘤體分布部位：軀干、四肢73例，頭頸部140例，其中12例為多發性血管瘤（>3個瘤體，其中最多者達22個），并發感染者30例。

1.2 治療方法

所有患兒均入院接受治療，治療前進行血常規、生化、餐后2h血糖、甲狀腺功能及心電圖、心臟彩超等常規檢查，完善檢查并除外普萘洛爾用藥禁忌后給予口服治療。

治療方法：標準治療劑量1-2mg/kg·d，普萘洛爾起始治療劑量為標準治療量一半，分2次（間隔12h）口服，2d后加量至標準劑量，加量后觀察7d，無特殊不適可出院門診定期隨診。用藥第1天監測用藥后0.5、1、2、3、4、5、6h心率、血壓、血氧飽和度，無特殊情況后改為每6h監測生命體征，每天監測餐后2h血糖（必要時多次測量）。用藥后定期檢測生化和瘤體B超等，定期評估副作用及療效。用藥期間觀察生命體征、精神反應，如安全有效，持續用藥至瘤體基本消退或明顯縮小，然后減量直至停藥，減量時間1-2周。用藥期間根據患兒體重增加藥量，停藥后繼續隨訪至少1年。

2 結果

絕大多數患兒口服藥物后24h出現瘤體顏色變暗、質地變軟，特殊部位如口唇或深部瘤體、亦或合并潰瘍者早期變化不顯著，出現明顯療效變化需相對較長時間，但長期觀察均獲得滿意療效?？诜幬飼r間為10-12個月。

觀察患兒心率及血壓波動在可耐受范圍內，57例（26.8%）患兒出現血糖下降（最低者2.1mmol/L，平均3.3lmmol/L），其中并發多次血糖下降者30例（14.l%）；22例早產兒中有7例出現血糖下降。47例（22.l%）患兒出現睡眠改變，1-2周左右均自行好轉，29例（13.6%）患兒出現食欲下降，后自行好轉，出現大便性狀改變者53例（24.9%）。所有患兒療程結束后瘤體基本消退或顯著縮小，均獲得滿意療效，并發癥持續時間短且多能自行恢復，隨訪觀察1-3年無明顯后遺癥。

3 討論

3.1 口服普萘洛爾的不良反應

應用普萘洛爾可出現眩暈、神智模糊（尤見于老年人）、精神抑郁、反應遲鈍等中樞神經系統不良反應，頭暈（低血壓所致），心率過慢（<50次/min），較少見的有支氣管痙攣及呼吸困難、充血性心力衰竭，更少見的有發熱和咽痛（粒細胞缺乏）、皮疹（過敏反應）、出血傾向（血小板減?。?，不良反應持續存在時，須格外警惕雷諾氏征樣四肢冰冷、腹瀉、倦怠、眼口或皮膚干燥、惡心、指趾麻木、異常疲乏等。研究發現這些不良反應極少發生，且僅在劑量大于2mg/kg-d時出現。

3.2 主要不良反應原因分析及防治措施

3.2.1 心率及血壓下降：普萘洛爾是一種非選擇性的B受體阻滯劑，因而心率及血壓下降是常見不良反應，本組患兒多數出現不同程度的下降，但心率及血壓波動仍在可耐受范圍內，無需特殊處理。

3.2.2 血糖下降：血糖下降在應用普萘洛爾時多見，同時也是最不易察覺的副反應。血糖下降考慮與B受體阻滯劑可通過減少糖原分解、脂肪動員和糖異生作用導致血糖降低有關。嬰幼兒低血糖多數無癥狀，部分有癥狀，輕者表現為吸吮力差、反應差、嗜睡、呼吸暫停、易激惹；重者可表現為紫紺、震顫、尖叫、肌張力低或抽搐。因此，嬰幼兒口服普萘洛爾時應重視血糖監測。但目前對于嬰幼兒低血糖尚未有統一標準，本臨床資料中定義血糖低于3.8mmol/L為血糖下降，57例（26.8%）患兒出現血糖下降（最低者2.1mmol/L），其中并發多次血糖下降者30例（14.l%）；單次血糖下降者給予鼓勵進食及適當縮短進食間隔等指導后，均恢復正常，提示多無需特殊處理；多次血糖下降者，予減少服藥劑量并飲食指導，亦恢復正常。Lawley等報道指出口服普蔡洛爾后復測血糖下降，但無臨床癥狀者，可繼續接受治療。

此外，血糖下降與早產患兒吸吮力較差、進食間隔延長、進食量或患兒特異體質相關，因而除外藥物作用，同時應注重患兒個體差異，給予相應指導。低血糖多無臨床癥狀，容易漏診，因此不可忽略低血糖引起的腦損傷等嚴重并發癥出現，Bonifazi等報道例多發性血管瘤（累及皮膚和肝臟）患兒（27d）給予2mg/kg·d口服普萘洛爾160d后，出現嚴重的低血糖，導致抽搐、昏迷。治療的關鍵在于預防，對于有低血糖風險的患兒應及時給予喂養指導，必要時可考慮鼻飼。

3.2.3 大便性狀改變：普萘洛爾具有拮抗交感神經興奮的作用，交感性張力降低時副交感神經興奮性增高可引起腺體分泌旺盛，這可能是其引起大便性狀改變的機制。本臨床資料中，出現大便性狀改變者53例（24.9%），未予特殊處理均自行好轉。

3.2.4 神經系統影響：普蔡洛爾在用藥過程中會發生神經系統的副作用，如眩暈、神智不清（老年患者多見）、情緒抑郁、思維遲鈍等。在本資料中，47例（22.l%）患兒出現睡眠改變，表現為興奮性增高、睡眠時間縮短、睡眠程度淺，但持續時間短，名于1-2周芹右白行好轉。

3.2.5 食欲改變：機體的食欲由外周食欲調節因子與食欲中樞的網絡作用機制共同調節。在本組資料中，觀察發現29例（13.6%）患兒出現食欲下降，考慮普萘洛爾可能影響食欲調節網絡。

在兒科治療IH中，普萘洛爾為常用藥，長期隨訪資料顯示，普萘洛爾安全性較高，隨訪資料研究報道未發現嚴重的不良反應，口服出現的不良反應輕微且持續時間短，未引起后遺癥。

因而，普萘洛爾已成為嬰幼兒血管瘤治療的推薦藥物，特別是特殊部位或有并發癥者，已成為首選治療手段。但目前，普萘洛爾應用治療IH尚無長期隨訪資料、用藥時長及停藥時機均未達成共識，其作用機理尚未完全明確，成為制約其進一步推廣的重要原因。