螺旋斷層放療系統在胸部腫瘤治療中的臨床應用

任偉 劉寶瑞南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心，南京218

螺旋斷層放療系統在胸部腫瘤治療中的臨床應用

任偉 劉寶瑞#
南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心，南京2100080

放射治療是胸部腫瘤治療中最重要的手段之一，但胸部腫瘤的放射治療由于受呼吸、心博因素的影響，在常規放療時代難以確保射線的精確投射，進而帶來明顯的不良反應，限制了其發展。以螺旋斷層放療系統TOMO）為代表的最新一代精確放療系統，可通過螺旋照射、圖像引導放療（IGRT）及自適應放療（ART）等新技術的應用，在提高放療精確性的同時，減少正常組織的放射損傷，從而突破了放射治療在胸部腫瘤治療中的“瓶頸”，為胸部腫瘤的放療翻開了嶄新的一頁。

螺旋斷層放療系統；放射治療；胸部腫瘤

放射治療是腫瘤治療最重要的手段之一，隨著放療軟硬件的不斷革新，使得放射治療迅速進入精準放療時代。螺旋斷層放療系統（tomotherapy system，TOMO）作為一種新型圖像引導下的用計算機斷層（computer tomography，CT）掃描方式以扇形螺旋照射的調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）系統，集合了當前各種先進放療理念。胸部腫瘤的放療由于受呼吸、心博的影響，在常規放療時代難以保證放療的精確投射，進而帶來明顯的不良反應，限制了其發展。而以圖像引導放療（image guided radiotherapy，IGRT），自適應放療（adaptive radiotherapy，ART）為主要功能的TOMO，極大地改善了以上情況，用于胸部腫瘤治療中已十年有余，并獲得了較好的臨床療效和安全性，本文就近5年內TOMO在胸部腫瘤中的臨床應用作一綜述。

1　TOMO簡介與主要優勢

TOMO將6 MV醫用直線加速器（linear accelerator，LA）和CT氣體探測器集成在螺旋CT的滑環機架內，該6 MV-LA一方面可對腫瘤實施360°的螺旋照射，另一方面調低能量至3.5 MV可生成清晰的兆伏級（megavolt，MV）CT掃描圖像；同時TOMO采用扇形照射方式結合二元氣動態多葉光柵，可投射出幾乎可適應任意形狀靶區的劑量分布。TOMO可實施圖像引導下的IMRT、立體定向放療（stereo radiotherapy，SRT）和立體定向外科（stereo radiosurgery，SRS）治療及ART，是當代最先進的新型放療系統之一［1］。自1993年Mackie等［2］首次發表TOMO概念，2002年Welsh教授治療世界首例患者，至2007年我國引入首臺TOMO器材，TOMO已成為精準放療時代最具代表性的主流設備之一。

TOMO與可實施圖像引導IMRT的LA相比，具有如下優勢：①可完成某些LA較難實現的極端復雜的放療計劃；②不受腫瘤大小、腫瘤位置、靶區形狀復雜程度的限制，照射野范圍達到40 cm× 160 cm，可實施多病灶，形狀復雜病灶，臨近危及器官病灶，全中樞神經系統甚至全骨髓的IMRT；③每次治療前均進行MV CT掃描，除了可從三維角度上校正擺位誤差，確保治療的高度精確性，使得無論常規分割或是大分割放療均可安全實施；還可計算當天實際照射劑量分布，并與計劃劑量分布進行比較后，根據需要進行計劃修改，從而實現ART；④具有多項功能，既可實施圖像引導下的IMRT，亦可實施顱內外SRS/SRT及ART等。

2　TOMO在胸部腫瘤中的臨床應用

2.1乳腺癌

2.1.1乳腺癌保乳術后放療Caudrelier等［3］應用TOMO治療30例Ⅲ期乳腺癌保乳術后患者，劑量50 Gy/25 fx，5年無局部復發，5年生存率78%，僅13.3%患者有Ⅲ級以上皮膚反應，其余心臟、雙肺等正常器官幾乎未觀察到急性或晚期放射反應。Liem等［4］報道TOMO同步加量（simultaneous integrated boost，SIB）治療20例乳腺癌保乳術后患者，引流區劑量50.5 Gy/29 fx，全乳52.2 Gy/29 fx，瘤床SIB至63.8 Gy/29 fx，未觀察到Ⅲ級以上不良反應。Wojcieszynski等［5］和Van Parijs等［6］比較了TOMO SIB和傳統放療技術在早期乳腺癌保乳術后放療中的應用，結果為TOMO SIB技術較傳統技術，可提供更佳的靶區覆蓋度、適形度及均勻度，更好的皮膚及心肺保護。有相關研究應用新的TOMO斷層徑照技術（TomoDirectTM）實施保乳術后大分割SIB放療，發現Ⅲ級以上急性皮膚反應甚至＜1%［7-8］。以上研究均證實TOMO在乳腺癌保乳術后放療中，相比傳統放療技術，表現出更優的劑量學分布及更佳的皮膚、心肺等正常組織保護能力。

2.1.2 TOMO臂叢保護技術乳腺癌常規放療中，因臂叢神經在解剖位置上與部分照射區域相互交錯，常規放療易造成臂叢神經過量照射而致嚴重晚期不良反應，TOMO的臂叢神經保護技術可克服此弊端。Chatterjee等［9］采用TOMO治療3例乳腺癌伴鎖骨上淋巴結轉移患者，結果在確保臂叢神經接受可耐受劑量的情況下，仍可給予鎖骨上病灶足量照射，局部控制（LC）及臂叢神經保護佳。

2.1.3廣泛分散的乳腺癌轉移瘤TOMO在治療晚期乳腺癌散在多發轉移性病灶上存在顯著優勢。Furlan等［10］采用TOMO單次8 Gy半身照射13例廣泛性骨轉移性乳腺癌患者，即獲得了84.6%的疼痛緩解率，Ⅲ級以上不良反應僅為15.4%。

2.1.4 TOMO可提高乳腺癌放療患者的生活質量Versmessen等［11］報道了一項從生活質量角度比較早期乳腺癌術后TOMO大分割短程和常規放療的隨機對照試驗（RCT），生活質量采用歐洲癌癥研究與治療組織生存質量量表（european organization for research and treatment of cancer quality of life questionair，EORTC QLQ）C30和BR23評價，評價點從放療前基線到放療后3年，結果提示TOMO大分割短療程放療，更有利于減少患者放療不良反應，擁有更佳的生活質量。

2.2肺癌

肺癌是TOMO應用最集中的領域之一，尤其基于TOMO的體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）在肺癌中的應用方興未艾。

2.2.1 非小細胞肺癌Bral等［12］報道了TOMO大分割治療40例不能手術的Ⅲ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的結果，處方劑量70.5 Gy/30 fx，33例同步化療，結果中位總生存時間（mOS）達17個月，2年無局部進展生存率為50%，Ⅲ級急性和晚期放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）發生率分別為10%和16%，僅1例患者發生Ⅲ級急性放射性食管炎（radiation esophagitis，RE），無Ⅱ～Ⅲ級晚期食管損傷，與既往肺癌常規IMRT報道相比，TOMO療效更優，而不良反應更小。Song等［13］報道了TOMO常規或大分割放療37 例NSCLC患者同步化療的結果，2年LC及OS分別為63%和56%，≥3級急性RE和RP患者分別為13.5%和18.9%，對側肺（contralateral lung，CL）接受5 Gy的體積百分比（V5）是發生Ⅲ級RP的獨立預測因子，該結論與Kim等［14］的研究相互印證。Bearz等［15］采用TOMO同步多西他賽方案治療33例Ⅲ期NSCLC患者，劑量60 Gy/25 fx，部分緩解（PR）率和mOS分別達到85%和24個月，而Ⅲ級急性RE僅為3%，未觀察到急性、晚期RP及RE。以上研究表明，TOMO治療NSCLC，相比常規放療技術，具有療效及對正常組織保護更佳的優勢。

2.2.2小細胞肺癌Nguyen等［16］報道了TOMO治療9例局限期小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的結果，其中8例同步標準化療，內靶區（internal target volume，ITV）劑量60～65 Gy，結果完全緩解（CR）、PR率均達44.4%，mOS和2年生存率分別為15個月和28%，無Ⅲ級及以上急晚期RP發生，且Ⅲ級以上血液學毒性，RE也僅為22%和30%，該研究初步表明TOMO治療SCLC療效佳，對肺等正常器官的損傷小。全腦預防性照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）是局限期SCLC放化療后達CR或PR者的標準治療，但PCI晚期致神經病變明顯，近年來有人提出在PCI時勾畫顱內重要神經功能區對可能危及的器官加以保護，以期減少神經病變的發生，而擁有復雜靶區劑量雕刻能力的TOMO是最有潛力實現這一目標的利器。Tarnawski等［17］認為TOMO雖然可在技術上實現保護神經功能區，保證目標靶區域的足量照射，但仍需設計前瞻性RCT來進一步證實。

2.2.3肺癌的體部立體定向放療近年來，在SRS/ SRT的基礎上發展出治療顱外或脊椎外腫瘤的SBRT，起初SBRT特指采用體部立體定位裝置，分割劑量每次6～22 Gy，共3～5次治療，隨著4維CT、容積旋轉調強（volumetric modulated arc therapy，VMAT）及射波刀（Cyberknife）等新技術的應用，基于熱塑模定位及影像引導下的SBRT或立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），帶來更多樣的分割模式、照射次數及更廣泛的臨床應用。早期肺癌（T1～2aN0M0期）成為SBRT/ SABR最成功應用的領域之一，其療效可與手術媲美［18］。Casutt等［19］采用基于TOMO的SBRT治療16例不宜手術的原發性或第二原發性早期NSCLC患者，Ⅰ期占81.2%，劑量60 Gy/5 fx，結果1年LC和生存率分別為100%和77.7%，僅2例患者發生Ⅲ級RP。He等［20］的研究證實了基于TOMO的SBRT治療Ⅰ期中央型或外周型肺癌均是安全有效的。Sole等［21］則報道了基于TOMO的SBRT治療28例肺繼發性寡（≤3個）轉移灶的療效，中位劑量39 Gy，2年LC和生存率分別是86%和63%，Ⅲ級RP 僅1例。此外，Aibe等［22］通過對RP影響因素的分析，提出對于腫瘤體積大，分布范圍廣的肺癌患者實施SBRT時需謹慎選擇劑量；而Marcenaro等［23］通過研究SBRT分割劑量對TOMO治療肺轉移癌療效的影響，推薦采用更大分割的SABR模式，即每次10～13 Gy，共4～5次治療。以上研究均表明TOMO有潛力成為實施肺癌SBRT的一種有效且安全的新選擇，但仍需進一步積累更多的臨床數據和經驗。

2.3食管癌

Fakhrian等［24］和Wang等［25］分別比較了TOMO、三維適形放療（three dimensional conformal RT，3DCRT）、IMRT、VMAT治療局部晚期食管癌的療效，結果發現TOMO無論在靶區覆蓋度、適形度、均勻度和對肺的保護均為最優。Nguyen等［26］比較了TOMO和3D-CRT治療食管胸下段或食管胃結合部癌的技術差異，結果發現肺平均劑量（mean lung dose，MLD）、心室平均劑量及脊髓最大劑量，TOMO均顯著低于后者。而Chen等［27］和Nguyen等［28］分別報道了TOMO治療20例和9例局部晚期食管癌的臨床療效，腫瘤區劑量分別為50 Gy和70 Gy，前者均同步化療，結果發現前者2年生存率64.3%，7例降期，后者1年LC率70.0%，二者均未發現Ⅲ級及以上RP或心臟并發癥。

食管癌手術聯合放化療綜合治療失敗后由于缺乏有效的治療手段，預后差［29］。Russo等［30］應用TOMO的SBRT成功治療了1例放化療序貫手術治療后4年局部復發的食管胸下段腺癌患者，劑量35 Gy/7 fx，放療后吞咽困難完全緩解，胃鏡復檢病理陰性，且無局部復發，生存11個月。Santeufemia等［31］亦應用TOMO的SBRT成功補救治療1例難治性Ⅲ期頸段食管鱗癌患者，其6年前曾因ⅣA期扁桃體鱗癌接受過手術序貫放化療，故頸段脊髓已達最大耐受劑量，體力極差，且有心臟并發癥，給予36 Gy/12 fx照射，同步DDP方案化療，結果脊髓最大受量僅為5 Gy，60%的頸段脊髓受量＜1.5 Gy，PET-CT示達CR，患者進食梗阻完全消失，且未發生嚴重不良反應。

以上研究提示TOMO治療食管癌，一方面在劑量學及正常組織的保護方面顯示出顯著的優勢，另一方面在復發難治性食管癌治療方面顯示出較大的潛力。

2.4惡性胸膜間皮瘤

放射治療是惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）綜合治療中重要的組成部分，在TOMO應用之前，由于LA技術在照射MPM這種C型靶區時難以較好地避開正常肺組織，故高發的致命性RP仍是其主要限制因素。由于TOMO的螺旋照射特點和極強的調強能力，可完美解決C型靶區的高度適形照射，故Baldini等［32］評價TOMO已迅速成為MPM放療最適宜的技術之一。Sterzing等［33］較全面地比較了TOMO和傳統IMRT治療術后MPM的技術差異，結果TOMO無論在靶區覆蓋度、劑量均勻性，還是在心肺等危及器官的保護上優勢均顯著，甚至可將CL的MLD控制在5 Gy以下，顯著降低RP風險。Fodor等［34］報道了一項PET指導下TOMO治療24例局部晚期不可手術MPM患者結果，PET高代謝區SIB至62.5 Gy/25 fx，mOS及1年無局部復發生存率分別達到20個月和80%，且未觀察到Ⅲ級以上不良反應。相關研究報道了應用TOMO治療20例術后MPM患者，3年LC和生存率分別達到59%和49%，Ⅲ級RP率僅7.1%，且RP與CL V5相關［35-36］，與Helou等［37］的研究結論相同。Giraud等［38］總結，TOMO在MPM的放療上超越傳統放療手段，應推薦TOMO作為MPM放療的優選技術。

2.5原發性氣管癌

原發性氣管惡性腫瘤罕見，TOMO相關報道僅1例。Alongi等［39］報道了1例氣管低分化腺樣囊性癌患者，R1切除術后，照射57.5 Gy/23 fx，同時將計劃與3D-CRT比較，提示TOMO對于完全緊鄰氣管的食管保護作用更具優勢，治療過程僅有Ⅰ級RE，隨訪2年未見復發，治療效果令人滿意。

2.6縱隔腫瘤

TOMO治療縱隔腫瘤的報道較少。Alongi等［40］報道了TOMO成功治療1例復發性縱隔炎性假瘤的經驗，考慮患者有矽肺史、肺功能不佳，同時PET/CT顯示縱隔病灶形狀極不規則，故采用TOMO放療45 Gy/25 fx，放療后達代謝PR，隨訪3年未見復發及明顯不良反應，肺功能穩定。Renaud等［41］報道了1例基于TOMO的ART治療縱隔轉移性淋巴結，結果22次放療后，隨著大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）的縮小，計劃靶區（planning target volume，PTV）的外擴縮小了4 mm，并使得MLD減少了19.4%，體現了ART對提高靶區照射精度及保護正常組織的優勢。

2.7胸椎轉移瘤

Sheehan等［42］和Lee等［43］分別報道了基于TOMO的SRS或SRT首次或再次治療胸椎轉移瘤的結果，劑量17.3～27 Gy，分1～5次治療，疼痛緩解率在72.4%～85%，未發生神經系統不良反應。TOMO較傳統放療方法的優勢在于：①可形成脊髓低劑量而椎體高劑量的環形靶區劑量分布，尤其適合胸椎放療后復發再次照射需保護脊髓的情況；②TOMO每次治療前均行MV CT驗證，使得SRS/SRT治療胸椎轉移瘤更加安全有效，且無須特殊定位裝置或植入金屬標記；③可同時治療跨度大的多個胸椎轉移瘤。

3　低劑量輻射與RRPP的關系

由于TOMO的360°螺旋照射方式，使得處于胸部腫瘤靶區上下界范圍內的幾乎所有正常肺組織均受到低劑量輻射，因而TOMO在胸部放療時所致的RP發生率一直是關注的焦點。中韓學者比較了TOMO分別采用螺旋調強與固定機架角靜態調強放療肺癌時RP發生率的差異，證實螺旋照射方式較后者存在更高的RP發生率［44］。同步動物模型機制研究表明，螺旋照射較靜態照射方式炎性因子IL-1α、IL-1β、IL-6及TGF-β在放療側的肺組織中表達相似，而在非放療側的肺組織中表達卻明顯升高。此外，其他多項臨床研究亦證實TOMO螺旋照射時的肺低劑量輻射區（肺V5或CL V5）與RP的發生密切相關［13-14，35-37］，應該嚴格限制肺V5的數值，以確保TOMO胸部放療安全。Khalil等［45］研究了NSCLC的IMRT照射方式與RP的關系，提出了肺低劑量輻射區增加所致RP發生率升高的解決方法，即在評估放療計劃時，在現有肺V20、MLD限制條件下，限制肺V5≤60%，可顯著減少或避免致死性RP的發生。

4　TOMO治療的評價與展望

TOMO采用360°螺旋旋轉照射及同機MV CT影像引導設計理念，突破了LA的多種限制性，一機多用，既能精確實施某些LA難以完成的極端復雜的IMRT計劃，亦能實施以IGRT、ART為代表的新一代精準放療理念，及以SRS/SRT或SBRT/SABR為代表的新型大分割放療模式等，故TOMO有潛力成為未來精準放療的主流系統之一。本文綜述了近5年內TOMO在胸部腫瘤中的臨床應用，其療效及安全性令人印象深刻，但因缺乏TOMO與LA實施IMRT明確地比較研究，且TOMO在臨床應用時間尚短，以上大多為小樣本、短隨訪時間的研究，故其長期的療效及安全性尚需大樣本、前瞻性、隨機對照研究來進一步證實。

結合本中心TOMO的使用經驗，建議在選擇TOMO治療胸部腫瘤時可參照以下，①乳腺癌：在保乳術后、雙側乳腺癌及需保護臂叢神經等情況下，優選TOMO；②肺癌：對于病灶分布相對局限的肺癌同步放化療，早期肺癌SBRT等情況，優選TOMO，需嚴格控制肺V5值；③食管癌：頸、胸上段或復發難治性食管癌，優選TOMO，胸中下段食管癌選擇TOMO時需根據肺V5值謹慎選擇；④MPM、氣管癌及縱隔腫瘤，優選TOMO，需嚴格控制肺V5值；⑤胸椎轉移瘤：位置分散或常規放療后復發等情況，優選TOMO，需嚴格控制肺V5值；⑥LA實施困難的復雜性胸部腫瘤，優選TOMO。

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R734

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.04

（corresponding author），郵箱：baoruiliu@nju.edu.cn

2015-10-11）