MUC-1癌癥疫苗治療非小細胞肺癌的研究進展

王丹丹 卜建龍 任鳳海 徐世東哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院胸外科，哈爾濱 1581

MUC-1癌癥疫苗治療非小細胞肺癌的研究進展

王丹丹 卜建龍 任鳳海 徐世東#
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院胸外科，哈爾濱 1500810

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，仍是腫瘤科最大的挑戰之一。盡管早期手術、放化療和靶向治療等治療方式不斷改進，使約20%的患者有根治性治療的機會，但肺癌患者的5年生存率仍僅有15%。隨著腫瘤免疫治療研究的不斷發展，發現癌癥疫苗通過激活T、B淋巴細胞，增強免疫應答來清除腫瘤細胞，從而達到治療癌癥的目的。對于靶向黏蛋白-1（MUC-1）抗原表位的疫苗已經進行大量的臨床研究，并取得了突破性進展。本文將圍繞MUC-1疫苗治療非小細胞肺癌（NSCLC）的研究進展作一綜述。

非小細胞肺癌；癌癥疫苗；MUC-1

肺癌是全球男性癌癥相關死亡的主要病因，同時是女性癌癥死亡的第二大病因［1］。新診斷的病例為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、肺腺癌、肺鱗癌和大細胞肺癌的患者占肺癌患者總數的80%～85%，另外15%～20%為小細胞肺癌患者。約有40%以上早期接受治療的NSCLC患者仍會發生腫瘤復發［2］。局部晚期且表現行為好的NSCLC患者，有接受根治放療、同步化療和（或）手術治療的機會，治療后可達到8個月的腫瘤無進展生存期，但只有不足15%的患者可存活5年以上［3］。肺癌轉移的患者應用新的細胞毒性化療藥物（如培美曲塞）中位總生存期（median overall survival，mOS）為17個月；肺腺癌的分子靶向治療（如表皮生長因子受體和酪氨酸激酶抑制劑）OS 為20～24個月。這些對于癌癥晚期患者生存期的改善是有限的［4-6］。肺癌免疫治療現已有多種，包括過繼細胞免疫治療、抗體治療、免疫檢測點靶向治療及疫苗治療。在過去10年中，關于腫瘤與免疫細胞如何相互作用以及腫瘤侵襲免疫系統的途徑已經有了較多了解。評估黏蛋白-1（mucin-1，MUC-1）免疫治療對不同類型腫瘤的治療效果的臨床試驗正在進行，為腫瘤免疫治療開辟了新紀元，可能對克服腫瘤傳統治療方法的局限性有所幫助［7］。

1　腫瘤免疫學

以往的研究結果表明，腫瘤細胞可以表達特定的抗原，并且被免疫系統識別。為了能夠更好地了解肺癌免疫治療，首先應該了解腫瘤發生和免疫系統之間的關系［8］。機體通過免疫監視及免疫應答清除腫瘤細胞，當腫瘤細胞碎片被抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）內化、加工后，并與Ⅰ型和Ⅱ型主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）結合呈現于APC細胞表面時，免疫系統即可產生抗腫瘤應答［9］。然而，腫瘤通過不同的免疫逃逸機制，形成免疫耐受。腫瘤細胞可能抑制細胞凋亡，使細胞毒性T細胞的抗癌作用消失［10］。而肺癌的免疫監視可能在腫瘤形成早期有效，在腫瘤發展過程中受到抑制［11］。

2　腫瘤免疫治療

腫瘤的免疫治療是以激發和增強機體的免疫功能以達到控制和清除腫瘤細胞的目的。然而免疫療法對于晚期的實體腫瘤療效有限，其常作為輔助療法與手術、放化療等傳統治療方法聯合應用。現今免疫治療分為2種類型：被動免疫治療和主動免疫治療。其中被動免疫治療包括抗體的導向治療和過繼免疫治療，如淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、CIK細胞免疫治療。主動免疫治療的癌癥疫苗主要包括相關腫瘤抗原疫苗，DC疫苗，失活的自體或同種異體腫瘤細胞疫苗和病毒疫苗。研究顯示，在臨床上單一應用免疫治療藥物的療效并不十分理想，目前關于免疫治療的研究大部分是局部晚期或轉移的患者，這些人群在應用免疫治療與放化療聯合治療中取得了很好的療效。進行多療程免疫治療的患者其免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用強于單療程治療患者。臨床研究報道，手術聯合免疫療法治療黑色素瘤、腦瘤，能夠顯著地延長患者的生存期，提高生存質量，并減少術后復發或轉移的情況［12-13］。Palmieri等［14］采用低劑量IL-2（100萬U/d）治療18例無法行手術切除的晚期肝癌患者，結果顯示，17例患者病情得到不同程度地控制，其中1例存活46個月。Ⅲ期臨床研究表明，腎癌切除術后患者接受自體腎細胞疫苗輔助治療組較不接受輔助治療組，5年無進展生存率顯著提高。免疫治療對許多腫瘤治療都有很好的臨床效果，尤其對晚期癌癥患者的治療有著重要的意義。而免疫治療與靶向治療、細胞毒化合物治療聯合治療可能是未來癌癥患者治療的方向。

3　癌癥疫苗

腫瘤相關抗原（tumor associated antigen，TAA）在癌癥患者病程中出現增高的現象，TAA使腫瘤特異性免疫治療的研發成為可能［15］。根據TAA研制出的癌癥疫苗是具有生物活性的抗原制劑，可以促進免疫系統更好地識別腫瘤細胞［16-17］。在臨床試驗測試中已有許多類型的癌癥疫苗，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗的自體疫苗有抗轉化因子β2 （transforming growth factor-β2，TGF-β2）、BGPT-L、Talaetoferrin等；異體疫苗有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）疫苗、LBLP25、TG4010、MAGE-A3等。這些疫苗的臨床數據均顯示出了較好的療效，不同程度地延長了癌癥患者的生存期，包括如下討論的與NSCLC患者有關的MUC-1癌癥疫苗。

3.1 MUC-1癌癥疫苗

MUC-1屬于TAA高表達的范疇，在許多癌癥的腫瘤細胞中都存在MUC-1高表達和低糖基化［18］。研究表明在近86%的腺癌以及74%的其他NSCLC中都有異常MUC-1的高表達［19］。MUC-1分布于腫瘤細胞表面，由重復的20個氨基酸序列組成異常糖基化的膜蛋白，因此具有高免疫原性［20-21］。MUC-1的高表達與肺癌細胞遷移，抗細胞凋亡及化療不敏感相關［22］。不僅如此，MUC-1還參與了免疫抑制，抑制T細胞增殖。這些都與早期研究證實的MUC-1高表達與肺癌侵襲性及預后不良有關的結論相符。目前有60多個臨床試驗正在研究MUC-1蛋白，其中大多數研制的疫苗是針對MUC-1來達到治療癌癥的目的，但只有3個臨床試驗達到了ⅡB期或Ⅲ期。一些研究結果顯示該疫苗可誘導產生大量的MUC-1特異性T細胞，并可能達到臨床治療效果。已有臨床試驗評估了兩種治療NSCLC的MUC-1癌癥疫苗：BLP25和TG4010。

3.1.1 BBLLPP2255BLP25也稱為L-BLP25和Stimuvax?，是一個以肽抗原為基礎的疫苗，靶點是惡性腫瘤細胞表達MUC-1抗原的核心肽［23］，其中異常糖基化MUC-1蛋白能在腫瘤細胞內產生新的碳水化合物表位，參與APC攝取抗原肽，增強腫瘤免疫治療。BLP25疫苗不僅可以促進APC攝取脂質體呈遞系統，也可幫助增強免疫刺激的單磷酰脂質A。研究證明BLP25脂肽在轉基因肺癌小鼠模型和患者中能夠引起強烈的T細胞免疫應答［24-25］。環磷酰胺（CPA）預處理后的轉基因小鼠肺癌模型研究結果證實，BLP25是通過刺激Th1細胞產生更多的白細胞介素-2（IL-2）和干擾素γ（INF-γ）增強免疫應答［24］。上述研究證實BLP25疫苗是通過刺激增加T細胞表達水平來達到免疫治療的目的。

相關ⅡB期臨床試驗已進行，包括171例病情穩定或對一線化療緩解率良好的ⅢB期和Ⅳ期NSCLC患者［23］。研究目標是健康相關生活質量（health related quality of life，QQL）和疫苗引發的免疫反應。患者隨機分配接受BLP25聯合最佳支持治療（best supportive care，BSC）或僅行BSC進行比較。BLP25或者安慰劑皮下注射8周，然后每6 周1次維持治療，直至疾病進展或機體對藥物表現出顯著毒性。BLP25治療的所有患者在疫苗接種前均先給予低劑量的CPA。雖然治療組中位生存期較對照組延長4.2個月，但這一結果差異無統計學意義［17.2個月vs 13個月，HR=0.74（0.53～1.0）］。此外，BLP25聯合BSC組3年生存率明顯高于BSC組（31%vs 17%，P=0.035）；局部轉移的ⅡB期患者接受BLP25聯合BSC治療后延長了17.3個月的生存期［30.6個月vs 13.3個月，HR=0.54（0.3～0.99）］。目前還未明確是否低腫瘤負荷、無轉移或給予綜合治療的患者可能從該疫苗優先受益。研究表明在BLP25組中只有大約20%的患者檢測到T細胞介導的免疫，部分研究者認為在一定程度上是由于技術相關問題導致檢測結果不理想。在上述研究基礎上，兩個Ⅲ期臨床試驗已經進行。一項刺激NSCLC靶抗原反應（START）的國際、雙盲隨機臨床試驗，評估BLP25作為Ⅲ期NSCLC患者的維持療法，該試驗患者所具備的條件為疾病穩定或化療后緩解率良好［26］。第一階段試驗結果顯示BLP25組的OS與同步放化療組相比較，差異有統計學意義［30.8個月vs 20.6個月，HR=0.78（0.64～0.95）］，然而與接受序貫放化療患者比較，差異無統計學意義。第二階段Ⅱ期試驗，亞洲NSCLC患者刺激免疫反應的BLP25試驗（INSPIRE試驗，NCT01015443）是雙盲隨機試驗，該試驗仍在進行中［27］。這項試驗針對Ⅲ期NSCLC患者，該試驗的420例患者來自亞洲40個試驗中心，其結果值得期待。

3.1.2 TG4010TG4010是基于一種減毒病毒安卡拉的改良型疫苗，表達腫瘤抗原MUC-1和IL-2［28］。過表達的MUC-1激活磷脂酰肌醇3-激酶（PK3I）、AKI途徑和細胞增殖［29］。對于NSCLC，Ⅱ期臨床試驗主要研究晚期NSCLC患者應用TG4010聯合一線化療。最初的隨機Ⅱ期研究，包括65例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，其中44例患者采用TG4010（108pfu皮下注射，每周1次，共6周，后每3周皮下注射1次）聯合化療（順鉑/長春瑞濱），21例患者采用TG4010單藥治療，疾病進展后加入化療。聯合用藥組與單用TG4010組有效率分別為30%vs 0，就此提出假設，TG4010可以提高一線化療的療效［30］，為了檢驗這一假設，更大規模的隨機研究已經開始。這項開放性研究最近發表了一篇文章，該文章述入選148例Ⅳ期NSCLC患者，其中74例患者接受順鉑和吉西他濱聯合TG4010治療，另外74例僅接受相同的化療，主要目標是觀察6個月的無進展生存期（progression-free survival，PFS）的改善［31］。生物標志的相關研究項目也是為了能夠識別對免疫治療敏感的患者人群，該人群具有最佳緩解率。在NSCLC第二階段Ⅱ期也達到了其統計學的終點，研究組和對照組6個月PFS分別為43.2%和35.1%，有效率的改善幅度為41.9%vs 28.4%。此外，研究組患者生存時間優于對照組（23.3個月vs 12.5個月）［29］。在這項研究中，出現高水平NK細胞活化標志物（CD16+、CD56+、CD69+）的患者在基線水平結果最差。因此，這些標志物可以作為TG4010安全性和有效性的潛在生物標志物。FDA批準了一項Ⅲ期試驗，該試驗的患者為TG4010亞組晚期NSCLC且具有正常水平活化的NK細胞。正在進行的ⅡB或Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，目前在歐洲和美國招募患者，比較Ⅳ期NSCLC患者一線治療（TIME試驗）聯合TG4010免疫治療或單純一線治療的療效。腫瘤抗原MUC-1在許多常見的上皮性腫瘤中表達，TG4010在NSCLC治療的成功將為其他上皮性腫瘤的免疫治療帶來曙光。

4　問題與展望

近年來，對腫瘤與免疫系統相互作用的新認識為免疫療法帶來了新進展。不同的疫苗在NSCLC已顯示出良好的前景。即便許多患者失去手術治療的機會，為了延長患者生存期，能否長期使用免疫治療與放化療聯合治療需要進一步研究。癌癥疫苗應用具有局限性，僅適用于腫瘤體積小的患者，且大多數的免疫治療藥物僅用于腫瘤晚期或轉移癌患者，若早期癌癥患者也能從中受益，將會改變腫瘤治療的局面。腫瘤免疫治療的單一治療亦達不到理想結果，若想找到該解決方法仍需進行大量的實驗研究。我國尚無免疫治療方面專業化的團隊及標準的評價體系，這也是亟待解決的問題。目前MUC-1癌癥疫苗初步臨床試驗取得了令人滿意的結果，后續的Ⅲ期試驗研究結果是我們熱切期待已久的，希望其結果能夠證明癌癥疫苗是治療NSCLC的一顆新星，并且給更多的NSCLC晚期患者帶來福音。

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R734. 2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.05.06

（corresponding author），郵箱：xusd163@163.com

2015-11-23）