我國非小細胞肺癌隨機對照試驗方法學與倫理學報告質量評價

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2010年，我國腫瘤登記中心的數據顯示，我國肺癌的發病率約為0.46% (男性為0.62%，女性為0.30%)，每年新發病超過600 000例(男性416 333例，女性189 613例)[1]。經分析發現，非小細胞肺癌(Non-small-cell Lung Cancer，NSCLC)是肺癌最常見的類型，占總數的80%-85%[2]。NSCLC的診治一直是國內外關注的重要研究課題。

為了更客觀地評價相關干預措施的療效和獲得最高級別的證據，國內研究人員及臨床工作者長期以來設計并開展了大量NSCLC隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCT)。其中，設計嚴謹的RCT一般被看作評價臨床療效的金標準。然而，多數RCT為了達到科學的目的和標準，把患者/受試者看作一個群體，使其服從研究設計中的某些硬性診療程序，往往容易忽略或放棄對患者進行個性化處理的原則。因此，此類研究似乎面臨著嚴峻的倫理學挑戰[3]。國外相關研究表明，現有的RCT方法學和倫理學報告質量存在許多缺陷，倫理委員會的批準和受試者知情同意的報告常常不完整或者被忽視[4-10]。

目前國內尚無RCT倫理學報告質量評價的相關研究。國外有關倫理學報告與方法學質量相關[7，10]的論點不僅早已為人們接受，而且由法國研究者Berdeu等制定的Berdeu量表因其簡短、可靠及有效而被廣泛推薦使用[11-12]，可以作為評價RCT倫理學質量的一種方法。本文采用Berdeu量表[11]和Jadad量表[13]，調查我國中文發表RCT的倫理學和方法學報告質量，并探討二者之間的關聯性。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普數據庫(VIP)和萬方數據庫，檢索時限均從建庫截至2013年6月30日，語種限定為中文，納入病例為經病理學和組織學確診的NSCLC，以及研究類型為RCT的中文文獻。

1.2 文獻篩選與資料提取

將檢索獲得的文獻導入EndNote X6軟件去重后，由2名研究人員嚴格按照納入排除標準瀏覽題目和摘要，對符合納入標準的文獻進一步調閱全文，以確定是否最終納入。在文獻篩選過程中，如遇分歧則咨詢第3位研究人員。

由4名研究人員根據Berdeu量表和Jadad量表獨立提取數據，每個條目均按照試驗符合程度評價為“完整報告”(記1分)、“部分報告”(記0.5分)和“未報告”(記0分)。內容包括基本資料、Jadad量表、Berdeu量表。基本資料包括作者、作者數量、發表年代、發表雜志、研究機構、是否有循證醫學/統計學家/流行病學家參與、是否有基金資助、是否有利益沖突報告等，Jadad量表[13]包括為是否隨機、是否采用盲法、是否描述失訪和退出病例、是否明確研究目的、是否明確地定義結局指標、是否明確地描述病例納入排除標準、樣本量評估是否正確、是否明確描述干預措施、是否至少有一個對照組、是否明確描述毒副作用的評估標準、是否明確描述統計分析方法，Berdeu量表[11]包括是否獲取了患者知情同意書、是否被倫理委員會批準、是否評估風險收益率、是否尊重先驗原則、是否描述拒絕知情同意、安慰劑倫理使用是否正當、受試者選擇是否公平、是否有中期數據分析計劃、是否預先制定試驗中止原則、是否有獨立監察委員會的參與、是否有侵入性的診斷方法、是否有侵入性的療效評估。

1.3 統計學處理

數據錄入Excel 2013軟件后，計數資料以頻數和百分比呈現，計量資料以平均數和范圍表示。Jadad共包括11個條目，滿分11分，以8分為界，大于等于8分的研究被評價為高方法學質量，低于8分的被評為低方法學質量。采用X2檢驗分析方法學質量與倫理學報告質量的關聯(高方法學質量 versus 低方法學質量)，效應量為優勢比(Odds Ratio，OR)，并計算其95%可信區間(Confidence Interval，CI)。OR值小于1代表方法學條目的報告與倫理學報告質量負相關，OR值大于1代表方法學條目報告與倫理學報告質量正相關。

2 結果

2.1 檢索及納入研究的一般情況

檢索共獲得10 421篇文獻，最終納入3 065篇。第1篇NSCLC的RCT發表于1985年，此后呈遞增趨勢，2000年以后的發文量增長迅速(圖1)。納入的文獻中，平均作者數為3.68(1-29)個，合作機構平均數為1.25(1-21)個，僅16.77% 的(514篇)文獻被中國科學引文數據庫(Chinese Science Citation Database，CSCD)收錄，0.36%的文獻(11篇)有循證醫學/統計學家/流行病學家參與，13.15% 的(403篇)報告了基金贊助，0.13%(4篇)的報告了利益沖突，4.67%(143篇)的作者單位同時包含醫院和研究所(或大學)。

圖1納入文獻發表年代趨勢

2.2 方法學質量評價

根據Jadad量表，對納入的3 065篇文獻逐篇進行評價(表1)，完整報告率大于90%的條目有：條目1(2 909篇，占94.9%)、條目4(2 770篇，占90.4%)和條目5(2 760篇，占90%)，完整報告率不足50%的條目有：條目2(28篇，占0.9%)、條目3(341篇，占11.1%)、條目6(1 394篇，占45.5%)和條目7(538篇，占17.6%)。

表1 Jadad量表各條目評價結果

2.3 倫理學質量評價

根據Berdeu量表，對納入的3 065篇文獻逐篇進行評價(表2)，結果顯示各條目完整報告率均小于50%。完整報告率不足10%的條目有：條目2(153篇，占5%)、條目3(167篇，占5.4%)、條目5(245篇，占8%)、條目6(108篇，占3.5%)、條目9(46篇，占1.5%)和條目10(18篇，占0.6%)。

2.4 方法學與倫理學質量關聯性分析

從圖2可以看出，方法學評價條目“侵入性療效評估”(OR=1.064，95%CI：0.832-1.361，P>0.05)與倫理學質量關聯性較小；其余條目的方法學質量越高，其倫理學報告質量也相對較高，兩者之間存在正相關性。

表2 Berdeu量表各條目評價結果

圖2 方法學與倫理學質量關聯性分析

3 討論

中文發表的NSCLC領域RCT論文數量呈逐年遞增，然而其方法學質量有待提高，半數以上納入RCT的倫理學報告存在嚴重缺陷。高方法學質量的RCT在倫理學的報告方面有所改善。

中文發表NSCLC的RCT存在較大的倫理報告偏倚風險，研究者在保證研究科學性的同時，未能使受試者權利受到良好保障。此外，方法學質量高的研究，其倫理學質量也較高，說明方法學質量是倫理學質量的首要前提[7]，合理的方法學應用對提高RCT倫理學質量具有重要意義。

我國最新藥物臨床試驗質量管理規范(Good Clinical Practice，GCP)規定，藥品臨床試驗在確保科學性和可靠性的同時，必須對受試者的安全和權益給予充分的保障。其中，倫理委員會(Ethic Committee)與知情同意(Informed Consent)是保障受試者權益的兩項主要措施[14]。本文所涉及的相關試驗中，僅有5%的RCTs得到了倫理委員會的批準，這表明研究者在資格審查、試驗方案設計、受試者入選、受試者風險-獲益評估等方面的意識還需進一步加強。此外，數據與安全監察委員會(Data and Safety Monitoring Boards，DSMB)原本是一個由申辦者建立，以專業人士為主要成員的獨立建議組織，對倫理審查委員會(institutional review board，IRB)起到監督作用[15]。然而，本文條目10的完整報告率僅為0.6%，說明絕大多數試驗無法提供IRB受監督的情況，使其倫理風險進一步增加。同樣，本文中條目1的完整報告率僅為26.4%，表明我國知情同意的實施仍有待進一步落實。

臨床試驗是唯一在人體內研究藥品有效性和安全性的手段，不可避免地給參加試驗的受試者帶來風險[16]，因此對患者受益風險的評價顯得十分重要。以2013年4月發表的一項研究為例[17]，該研究對53例肝功能Child-Pugh分級中的A級及B級患者進行手術方法研究發現，兩類患者中肝切除與肝移植術后累積生存率和無瘤生存率比較均無統計學意義，后者不僅不能比前者更多地改善這兩類患者的預后，并且其術后移植物抗宿主病是一種病死率極高的并發癥[18]。再如，在2013年發表的一項關于不同劑量吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌患者的研究中[19]，研究人員對納入的1 848例患者進行分析發現，多應用1倍劑量時并不能提高患者生存率，反而增加了不良反應，說明臨床試驗既要促進新藥物、新儀器與新治療方法早日應用于臨床，又要確保受試者獲得最大的收益[15]。然而，在本文所納入的RCT中，“風險受益率評價”的完整報告率僅僅為5.4%，說明納入的大部分RCT并不能向后續研究提供該干預措施對患者的受益情況，反而大大增加了倫理風險。

此外，醫學領域的相關利益沖突中，臨床治療與由制藥公司資助的生物醫學研究相關的利益沖突非常值得關注。醫院是藥廠、制藥公司與患者之間的緩沖機構，可以起到遏制前者無止境向患者攫取財富的作用。許多臨床RCT是在醫院中進行的，因此也應受到醫院所起緩沖作用的保護。目前研究表明，納入試驗中報告利益沖突的RCT僅有0.13%，報告基金贊助的RCT有13.15%。加拿大研究人員Roseman等[20]對主要醫學期刊和綜述數據庫收錄的RCT的研究經費和作者的利益沖突進行的調查表明，納入的509篇RCT中，62.5%報告了資助來源，遠高于我國的13.15%。

4 結語

本文存在以下局限性。首先，本文基于Berdeu量表和Jadad量表評價發表的RCT報告情況，可能存在納入RCT中研究質量高但報告存在缺陷的問題。其次，本文未對作者模糊或錯誤報告條目的研究進行深入調查，以幫助評價試驗質量。第三，本文發現部分文獻報告了相關的方法學條目，卻使用了錯誤的方法。例如，研究中提及按就診順序，將受試者隨機分入治療組和對照組，顯然研究者使用了錯誤的隨機分配方法。因此，為了進一步了解我國中文發表的RCT方法學和倫理報告質量，今后的研究者應采用電話咨詢、信訪、問卷調查等方式深入調查論文中條目報告情況是否屬實，從而增加RCT質量評價的可靠性。