支持精準醫療的國外臨床決策支持系統

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精準醫療( precision medicine) 是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對疾病進行精細分類及精確診斷，從而對疾病和特定患者進行個性化精準治療的新型醫學概念與醫療模式[1-2]，實現在疾病重新“分類”基礎上的“對癥用藥”[3]。

當前研究顯示，每種癌癥都有其獨特的遺傳特性、腫瘤特異性標志物，也發現了多種類型腫瘤的共同特征[4]。這大大改進了癌癥的預期、診斷和治療方法，然而要對癌癥有更深入的了解和更有效的治療，就需要在大量信息基礎上的知識挖掘以及全方位的技術保障。

實現精準醫學的核心，是構建跨越基礎研究到臨床實踐的基于基因組數據的知識網絡和平臺，其中涉及信息技術利用、基因組學研究、大數據技術、人員素質的提升等多方面，包括證據支持研究、方法創新、檢驗并最終應用，建立指導臨床實踐的證據，形成臨床決策支持系統，進而實現精準治療。

1 證據支持研究

促進對疾病風險的評估、了解發病機制、預測更多疾病最佳治療的研究，在健康和健康護理方面實現精準醫學利益的最大化是美國精準醫學計劃的內容之一[2]。當前取得的基因組成果和標記物發現與癌癥預防和治療的臨床實踐之間，還存在著巨大的證據鴻溝，缺少強有力的臨床證據研究，限制了這些工具在臨床實踐中的應用[5]。

受益于2009年的美國復蘇與再投資法案，美國國立癌癥研究所資助了7個研究團隊進行基因組和精準醫學療效比較研究(Comparative effectiveness research，CER)，目的是通過這些重要的證據支持研究，產生可以改善健康護理的智慧決策。其CER研究的發現、挑戰、在臨床實踐中實施的障礙、研究重點見表1。

表1 基因組學和精準醫學項目療效比較研究的目標

從表1可看出，上述研究主要集中在基礎設施、知識產生、知識合成和知識轉化4個層面。其中基礎設施層面的主要任務是解決數據和生物樣本采集、建設多學科團隊；知識產生層面的主要任務是組織隨機對照試驗、觀察研究、建設方法學研究團隊；知識合成層面的主要任務是知識合成、決策建模；知識轉化層面的主要任務是醫護管理、臨床實踐指南。H.Lee Moffitt 癌癥中心的研究團隊開發了CER信息基礎框架，收集癌癥病人的腫瘤樣本和臨床數據。該研究團隊迄今已獲得91 000病人的同意，收集了33 500多腫瘤樣本， 產生了17 000多條高質量基因表達譜和4 500多大規模并行序列(全基因組、全外顯子組和靶標外顯子組)的數據。目前需進一步開發與整合開放存取資源的臨床網絡來支持CER研究，提供CER培訓和教育計劃，并進行經濟和決策建模研究。

2 支持精準醫學的無縫信息產品

由于臨床數據呈指數增長，必須依賴有效的生物信息學系統把知識轉化為分子靶標和診斷建議；而且臨床試驗和診斷都需要一個智慧型的生物信息學環境，進行數據整合和檢索，正確處理和分析基因組數據，進行可重復的工作流管理和決策[6]。

為實現上述目標，法國居里研究院開發了無縫信息系統，能促進數據整合并且實時跟蹤個體樣本的處理過程。其計算管線能根據患者的分子圖譜可靠識別基因組變化和突變，通過嚴格的質量控制，可以給醫生和生物學家提供關于治療決策的有價值的報告[7]。該系統成功應用于一項根據腫瘤分子圖譜的靶向治療與傳統療法治療頑固性癌癥的多中心隨機II期試驗中(SHIVA臨床試驗)，實施框架(圖1)的左欄為從病人咨詢到給出治療方案等工作流程中所需的信息學和生物信息學體系結構，右欄為所需涉及的不同專家，中間一欄顯示支持不同工作流程所需的信息系統或技術，包括電子病歷、IT支持(數據存儲和處理)、數據分析、數據整合、知識和數據共享等。該系統主要工作流程(圖2)包括：采集病人樣品，技術平臺(NGS、芯片，免疫組織化學等)處理樣品時使用專門的生物信息學管線分析原始數據并存儲結果，KDI核心系統參考樣本數據和對應的病人，進行多數據查詢；利用特異性生物信息學管線從異構數據源產生新的綜合知識。其知識和數據整合系統是基于異構數據集成的一個具有高度可擴展性、可塑性、可靠性和互操作性的無縫信息系統，Web應用程序是基于多層體系架構，采用J2EE技術開發。

圖1 腫瘤精準醫學框架

圖2 腫瘤精準醫學流程

3 臨床決策支持產品(Clinical Decision Support，CDS)

3.1 IBM的電腦醫生Watson

Watson是IBM公司自2007年開始研發的人工智能系統，能夠理解自然語言和精確回答問題，有超強的認知計算能力。目前可以通過詢問病人的病征、病史，通過人工智能技術、自然語言處理和分析技術，綜合從電子健康病歷系統、醫學相關數據庫、基因組學等各渠道獲得信息和數據，迅速給出診斷提示和治療意見，作為醫療輔助工具推動了癌癥的治療[8-9]。

2011年，沃森開始為美國保健服務提供商wellpoint負責復雜病例的護士及醫生服務，審查醫囑并且后期應用于腫瘤臨床試驗[10]；2013年，沃森成為癌癥診斷專家和醫療服務利用管理的專家[11]。2014年，安德森癌癥中心與IBM合作，整合安德森癌癥中心臨床醫生和研究人員的知識，建立由沃森認知計算系統驅動的中心腫瘤專家顧問庫(Oncology Expert Advisor，OEA)。OEA系統能幫助臨床醫生制定、調整癌癥患者的治療方案。同時，IBM沃森技術還能簡化和標準化患者的病歷、實驗室檢驗數據和研究數據集，并將數據整合到安德森癌癥中心的病人數據庫進行深度分析和挖掘[12]。

Watson通過獲取的基因序列數據及與藥物匹配的醫學文獻信息，包括病人獨特的基因突變，確定最有可能的驅動突變及作用的藥物靶標。IBM和Mayo診所將合作開發一個創新性平臺，隨著更多臨床試驗、病人基因組和治療信息的輸入，使Watson在腫瘤診斷和治療中發揮更大作用[9]。

Johnson & Johnson則與IBM Watson簽訂了旨在發現新藥的大數據服務，通過提供沃森閱讀和理解詳述臨床試驗結果的科研論文，快速地綜合有用信息，制定和評估藥物治療方案及其他的治療方式。Watson發現顧問(Watson Discovery Advisor)可以幫助科學家鑒定對比藥物樣本是否有任何不良的遺傳學記錄。而之前同樣工作需要3個人平均花費10個月來收集準備數據，才能夠開始進行分析[13]。

3.2 My Cancer Genome(我的癌癥基因組)

臨床決策支持(CDS)是一種復雜的健康信息技術，能夠翻譯和整合基因組知識與電子病歷(EHR)等其他臨床系統的病人信息，自動處理患者數據并給出智能的醫療和護理建議，實現精準治療[14]。美國CDS的飛速發展得益于2009年促進經濟和臨床健康的衛生信息技術法案(Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (HITECH)。該法案未來10年對使用電子病歷取得醫療改善的合格提供者和醫院給予270億美元的獎勵[15]。過去10年間，大量的基因突變和通路被識別為癌癥治療的靶標，并有800余種實驗藥物處于臨床試驗階段?；诨蚪M的風險評估將使醫生和病人建立一個高度個性化的癌癥篩查和預防策略，從而能夠最終實現早期診斷和改善預后，提高生存率[15]。然而臨床決策是基于一系列病人和疾病的特點，包括基因組突變檢測和所有患者特異性數據的臨床應用，許多臨床醫生缺乏利用基因組信息的知識和正規訓練而面臨了解和整合基因組數據的挑戰[16]。成功的CDS能夠自動成為工作流程的一部分，為醫生決策隨時隨地提供干預措施、診段和治療建議，與體檢數據和醫囑錄入系統整合為一體而很少再需要額外的臨床數據錄入[15，17]，因而對臨床很有價值。

My Cancer Genome由范德比爾特-英格拉姆癌癥中心2011年研發成功，是美國第一個個性化的癌癥決策支持工具，旨在為腫瘤科護士提供臨床決策支持。其數據來源于護理、醫學文獻及因特網[15]。它能快速提供最新的影響不同癌癥的基因突變和針對突變的特別治療措施，與電子病歷(HER)系統整合，給醫生提供突變靶向治療和可能的臨床試驗的即時檢測床旁決策支持，醫生、病人或研究人員可通過因特網獲得相關的信息服務[15]。訪問者按疾病、基因或突變檢索基因組信息非常容易。檢索結果也包括和基因及疾病相關的動態的臨床試驗結果，同時給出完整的針對突變的靶向治療方案匯總，這些方案都與出版的論文摘要鏈接。獲得基因相關的臨床試驗信息有幾種途徑[18]。

當閱讀某個特定基因或變異時可同時瀏覽網站的臨床試驗信息,用戶也可通過網站首頁的“Find a Clinical Trial”進入感興趣的疾病和/或基因。目前可以從數據庫檢索135種癌癥類型和490種癌癥相關基因，臨床試驗信息每周從國立癌癥研究所的醫生數據查詢數據庫下載,內容注解包括每項試驗正在評估的基因。

My Cancer Genome提供十分全面的美國FDA已經批準和正在研究的抗癌藥目錄，并按藥物和作用靶標分類。其豐富的內容由來自美國、歐洲、澳洲和亞洲不同機構的59個臨床和科學專家形成的合作網絡提供，定期更新，并由一個多學科團隊維護管理。該項目因提供了支持持續的、基于證據應用的治療方法，獲得美國國立癌癥研究所和國立衛生信息技術合作局(the Office of the National Coordinator for Health Information Technology’s)的獎勵。

My Cancer Genome 抗癌藥移動APP也已投入使用，全部藥物名單可以從 iTunes商店的任何蘋果iOS設備免費下載。

盡管CDS系統優點很多，但當前基因組學和CDS 設計與實施還都不成熟，需要謹慎整合到臨床工作流程中。

4 我國的精準醫療對策

從國外精準醫療信息產品的研發實例可以看出，精準醫學有明確的科學含義和具體內容，需要全方位的信息技術保障和產品支撐，我們必須加快信息技術利用，培養智慧醫療人才，制定醫療數據共享政策，開展醫療大數據及診斷技術研究。

4.1 培養精準醫療所需的適用人才

“精準醫學”需要不斷地響應最新的信息技術和醫療進展，需要具有創造力的生物學家、醫生、技術開發人員、數據科學家、患者以及其他人員的積極參與，特別是具有交叉學科背景的復合型人才。生命科學家和醫生面臨大數據的瓶頸，需要一體化的基因組信息及臨床數據解讀工具來輔助臨床、科研決策。目前我國近50家院校設有醫學信息管理專業，但學生的醫學背景、計算機水平、數據處理能力，與生物信息學發展要求有很大差距[19-21]。醫學生培養以基礎醫學、臨床醫學為主，欠缺信息素養、計算機分析與數據處理能力，計算機專業的學生則缺乏對醫學知識的理解，人才培養存在難以逾越的專業鴻溝。而美國的醫學生培養屬研究生教育(Graduate Education)，必須先獲得大學本科學士學位，并通過美國醫學院入學考試(MCAT)后，才有資格申請就讀醫學院，畢業后可獲得醫學博士學位[22]，因此醫學生來源于各個專業。這種醫生培養模式優勢明顯，容易在交叉學科產生創新，更適應當前精準醫學的發展，值得我們借鑒。

4.2 開放與共享數據資源

美國食品藥品監督管理局(FDA)于2014年6月2日正式上線公共數據開放項目OpenFDA(open.fda.gov)，開放了2004-2013年間提交給FDA的“300萬份藥物不良反應報告”的數據，并向民眾即時推送大量健康信息及海量的數據資源。此舉將有效促進公共及私人部門創新，、推進學術研究、民眾教育以及公眾健康”[23]。

我國的衛生信息化建設雖已開展多年，但缺乏整體規劃。各醫院的電子病歷系統不能兼容[24]，各個區域衛生信息化系統仍是一個個信息孤島[25-27]，數據不能共享，無法形成有價值的醫療大數據。

數據開放是大勢所趨。要推進精準醫療，就必須從國家層面制定政策，完善電子病歷系統，整合現有臨床信息系統，開放醫學研究的數據與資源，實現共享。

4.3 科學布局，加強信息技術研究

基因組學研究成果與臨床實踐的融合更依賴于大數據技術和信息技術。為此，我國要在醫學信息技術研究與利用方面科學布局，制定全面的研究計劃來促進精準醫學的方法創新，精準而集中地投入科研經費。建立指導臨床實踐的證據，建構“癌癥知識網絡”存儲數字形式的分子及醫學數據，對健康和疾病認知提供知識儲備并以多種形式供科學家、醫護人員及病人使用。

5 結論

精準醫學的發展依賴信息技術，尤其是依賴各種臨床信息系統的整合與大數據技術。但需要明確的是，醫療大數據的建設不是目的，而在于合理、高效地挖掘和利用大數據，并發現其中的知識和規律，進而指導臨床實踐，應避免對醫療大數據進行本末倒置的炒作。

應像青蒿素項目攻關一樣，展開全國性的跨學科的科研大協作，制定需求導向的研發戰略，建設生物信息學研究基礎設施，開發移動醫療設備、可穿戴醫療設備，實現病人生理數據、健康指標的實時采集和監測預警，以“上醫治未病”為目標，確保腫瘤早期診斷、有效治療和復發預測。以信息技術促進蛋白質組、基因組等組學技術研究成果在臨床的應用，盡快實現與臨床電子病歷系統的對接和融合，建設開放、數據共享的醫學研究新模式，實現提高我國人民健康水平的真正的科學突破。