補腎中藥復方治療腎虛證老年性癡呆的臨床優勢*

李 強，張玉蓮，林翠茹，郭家奎，顧 耘，吳 迪，張琳琳

(1.天津中醫藥大學，天津 300193;2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150; 3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032;4.天津市環湖醫院，天津 300060)

補腎中藥復方治療腎虛證老年性癡呆的臨床優勢*

李 強1，張玉蓮2△，林翠茹2，郭家奎2，顧 耘3，吳 迪4，張琳琳2

(1.天津中醫藥大學，天津 300193;2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150; 3.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032;4.天津市環湖醫院，天津 300060)

目的:觀察補腎中藥復方治療老年性癡呆的臨床療效優勢。方法:采用隨機對照、雙盲雙模擬、多中心臨床試驗設計方法，將納入的144例患者隨機分為試驗組和對照組每組72例，療程為6個月，觀察時間為0個月、3個月、6個月。結果:補腎復方中藥與安理申均能改善患者MMSE、ADAS-cog、ADL量表評分，中藥改善ADAS-cog評分優于安理申。分項研究，中藥可改善“延遲回憶、命令、口語能力”評分，安理申可改善“注意力和計算力、語言、單詞辨認”評分。療效比較，中藥改善“單詞回憶、單詞辨認”優于安理申，安理申改善“語言”評分可能優于中藥，2組均能提高患者使用工具能力。結論:補腎復方中藥能多方面改善患者認知功能及日常生活能力，較單靶點藥物有一定的臨床優勢。

復方中藥;老年性癡呆;臨床優勢;

老年性癡呆(alzheimer’s disease，AD)是一種隱匿起病和進行性認知功能損害為臨床特征的神經變性病。隨著人口老齡化，老年性癡呆已成為繼心臟病、腫瘤、腦卒中后第四位引起成人死亡的病因［1］，嚴重影響老年人的生活質量。長期的臨床實踐證明，中醫辨證施治能改善輕中度癡呆患者的認知功能，改善患者癥狀，標本同治，延緩病情發展［2］，提高患者生活質量，減輕家庭及社會負擔。本研究以“腎生髓”、“腦為髓之?！崩碚摓榫€索，以腎虛證老年性癡呆為實例，從病(證)探因，揭示“腎生髓，腦為髓?！迸c老年性癡呆臨床療效的內在聯系，深化從腎論治老年性癡呆的臨床指導意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本課題研究時間為2011年1月至2014年4月，共觀察腎虛證老年性癡呆患者144例。隨機分為2組，中藥組72例，安理申組72例。中藥組男26例，女46例，安理申組男29例，女43例;中藥組平均年齡(72.79±6.76)歲，安理申組平均年齡(72.97±6.59)歲;中藥組平均病程(28.75± 14.22)個月，安理申組平均病程(26.72±13.23)個月。完成3個月治療進行評估的患者中藥組為63例，安理申組為57例，完成6個月治療方案的患者中藥組58例，安理申組55例。治療結束后中藥組脫落14例，安理申組脫落17例，本次研究無剔除病例。一般資料與量表基線評分治療組與安理申組比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 老年性癡呆的診斷標準 符合美國精神病協會1994年修訂的《美國精神病學會的精神障礙診斷手冊》和《統計工作手冊標準》第四版(DSM-IV)癡呆及老年性癡呆(AD)診斷標準［3］:有客觀證據表明有短期和長期記憶損害;至少具備下列1條:抽象思維損害;判斷力損害;其他皮層高級功能的紊亂，如失語、失用、失認、“結構性”困難;人格改變。第1、第2項障礙明顯干擾了職業和日常社交活動或人際關系;不只是發生在譫妄的病程中。

1.2.2 癡呆中醫證候診斷標準 參照中醫證候診斷標準(中華人民共和國標準化中醫臨床診療術語-證候部分GB/T 16751.2-1997)診斷為腎虛髓虧證。腎虛髓虧證:腎精虧虛，精髓不足，以生長發育遲緩，或骨折久不愈合，或腰酸骨痿、頭暈耳鳴、健忘癡呆等為常見病的證候。

1.3 納入標準

年齡60～85歲;符合老年性癡呆診斷標準(采用DSM-IV標準)［3］;中醫證候診斷為腎虛髓虧證; HIS≤4分［4］;HAMD≤7分［5］;臨床癡呆分級評分CDR=1;受試者和/或其監護人簽署知情同意書。

1.4 排除標準

患有血管性癡呆或其他原因所致的癡呆患者;有嚴重心、肝、腎和造血系統疾病(竇性心動過緩及傳導阻滯、AST、ALT超過正常值上限2倍者，腎功能檢查BUN超過正常值上限1.5倍，Cr超過正常值范圍者);過敏體質或者對鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物過敏者;近1個月內使用可能影響認知功能的藥物史;經過藥物治療未能控制的高血壓;具有干擾認知測驗的疾患如失語、偏癱及其他(如嚴重的聽覺、視覺缺陷、言語交流困難等);有暈厥史、哮喘史及慢性阻塞性肺病史者;正在參加其他藥物臨床試驗者;病情危重，不能對研究用藥的有效性和安全性做出確切評價者。

1.5 治療方法

試驗組給予淫羊藿(10 g)、補骨脂(10 g)、制首烏(10 g)、炙黃芪(10 g)、川芎(6 g)、女貞子(10 g)、石菖蒲(6 g)免煎顆粒劑(深圳市三九現代中藥有限公司提供)各1袋，每次半袋，飯后30 min溫開水沖服，每日2次。安理申組給予鹽酸多奈哌齊(商品名:安理申，衛才(中國)藥業有限公司提供，5 mg/片)5 mg/次，睡前服每日1次。

1.6 研究方法

采用隨機、平行對照、多中心臨床試驗設計方法，由天津中醫藥大學第二附屬醫院腦病臨床研究中心負責隨機化方案的設計。研究中心共3家，天津中醫藥大學第二附屬醫院觀察60例，天津環湖醫院觀察24例，上海中醫藥大學附屬龍華醫院觀察60例，各中心納入試驗組與安理申組按1∶1計算。

1.7 觀察指標

1.7.1 主要療效指標 臨床量表評估時分別在治療前(入組時)、治療3個月、治療6個月在同樣的環境下對患者進行MMSE量表、ADAS-cog量表、日常生活能力量表(ADL)測評。老年性癡呆患者盡可能由照料者陪同，可以提供患者的日常生活狀況，并督促患者按時服藥。

1.7.2 安全性指標 安全性指標為一般體格檢查，包括血、尿、便常規和肝腎功能及心電圖等。

1.8 統計學方法

對符合納入標準、排除標準的合格病例和脫落病例，不包括剔除病例進行基線和人口學資料可比性分析，本次研究采用意向性分析集(ITT)。療效指標缺失時，缺失值不做結轉，對ITT集中實際獲得的數據進行分析。應用SPSS19.0軟件對不同類型數據資料進行統計學分析，重復測量數據采用混合效應模型，協方差結構采用自相關;不同組別同一時間點比較，符合正態分布數據采用方差分析檢驗，非正態分布采用非參數檢驗，取α=0.05為檢驗標準。P≤0.05為2組間差異有統計學意義，P≤0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效評估

2.1.1 MMSE量表 表1顯示，MMSE評分，2組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，無時間×組間交互效應，觀察發現中藥組與安理申組在3個月、6個月MMSE量表評分中均有明顯升高，中藥組MMSE評分從20.49分增加到22.67分，安理申組MMSE評分從19.82分增加到21.53分。分項療效，“延遲回憶”組間比較(P＜0.05)，時間×組間存在交互效應(F=5.290，P=0.006)，治療6個月后“延遲回憶”得分中藥組明顯高于安理申組?！罢Z言”組間比較(P=0.052)無交互效應，考慮組間可能存在差異，安理申組要優于中藥組，有待于加大樣本量檢驗。從時效性分析，中藥組“即刻回憶”“延遲回憶”治療3個月分值改善明顯，安理申組在“定向力”、“延遲回憶”治療3個月有改善(P＜0.05)，6個月評分降低，“注意力和計算力”、“語言”僅在6個月改善明顯(P＜0.05)。

2.1.2 ADAS-cog量表 表2顯示，2組間ADAS-cog總分比較(P＜0.05)，時間×組間存在交互效應(F=5.703，P=0.018)，中藥組在3個月、6個月觀察評分即有明顯降低，安理申組在治療6個月后評分降低明顯(P=0.061)，治療6個月后中藥組Adas-cog評分從22.03分減少到18.89分，安理申組Adas-cog評分從24.62分減少到22.45分，中藥組明顯優于安理申組。從分項療效，“命令、口語能力”有時間 ×組間交互效應(P=7.119，P= 0.001;P=4.114，P=0.019)。從“命令”，中藥組治療3個月、6個月均有明顯降低，安理申組治療期間無明顯變化，2組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。從“口語能力”，中藥組治療3個月、6個月均有明顯降低，安理申組治療后有增高趨勢，與基線比較差異無統計學意義(P＞0.05)，2組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。其他分項“單詞辨認”、“單詞回憶”組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，中藥組降低分值明顯低于安理申組。從時效性分析，中藥組“命令、語言理解能力、回憶測試指令、口語能力、單詞辨認”治療3個月分值即有明顯改善(P＜0.05)，安理申組僅有“單詞辨認”治療6個月改善明顯(P＜0.05)。

2.1.3 ADL量表 表3顯示，ADL量表總評分及分項組間比較(P＞0.05)，時間×組間無交互效應。從ADL分項分析，“使用工具能力”中藥組治療3個月、6個月均有明顯改善(P＜0.05)，安理申組治療6個月有改善，但治療前后比較差異無統計學意義。

表1 中藥組與安理申組MMSE總分及分項評分各時點改善情況比較(±s)

表1 中藥組與安理申組MMSE總分及分項評分各時點改善情況比較(±s)

注:與安理申組同一時點比較:△△P＜0.01;與本組治療前比較:*P＜0.05，＊＊P＜0.01

MMSE總分及中藥組分項評分安理申組治療前(n=72)治療3個月(n=63)治療6個月(n=58)治療前(n=72)治療3個月(n=57)治療6個月(n=55)定 向 力 7.00±0.28 6.98±0.32 7.41±0.34 6.90±0.22 7.47±0.24*7.36±0.25即 刻 回 憶 2.44±0.08 2.65±0.08＊＊ 2.69±0.07＊＊ 2.57±0.08 2.61±0.10 2.62±0.09注意力和計算力 2.68±0.19 3.17±0.21 3.22±0.23* 2.42±0.18 2.65±0.21 2.93±0.22*延 遲 回 憶 0.90±0.10 1.37±0.11＊＊ 1.62±0.14＊＊△△ 0.89±0.11 1.05±0.13* 0.96±0.13語言 7.42±0.14 7.60±0.11 7.72±0.11* 6.97±0.17 7.30±0.20 7.65±0.12＊＊總分 20.49±0.51 21.78±0.61＊＊ 22.67±0.71＊＊ 19.82±0.42 21.14±0.55＊＊ 21.53±0.53＊＊

表2 中藥組與安理申組ADAS-cog總分及分項評分各時點改善情況比較(±s)

表2 中藥組與安理申組ADAS-cog總分及分項評分各時點改善情況比較(±s)

注:與安理申組同一時點比較:△P＜0.05，△△P＜0.01;與本組治療前比較:*P＜0.05，＊＊P＜0.01

ADAS-cog總分及中藥組分項評分安理申組治療前(n=72)治療3個月(n=63)治療6個月(n=58)治療前(n=72)治療3個月(n=57)治療6個月(n=55)單 詞 回 憶 5.54±0.25 5.49±0.26 5.08±0.30*24.62±1.01 24.01±1.14 22.45±1.21 6.13±0.19 6.28±0.23 5.78±0.25命名 0.36±0.08 0.27±0.08 0.19±0.07 0.51±0.12 0.42±0.11 0.29±0.08命令 0.79±0.10 0.63±0.09* 0.43±0.09＊＊△△ 0.88±0.10 0.77±0.10 0.93±0.11結 構 性 練 習 1.39±0.19 1.37±0.20 1.28±0.22 1.61±0.20 1.25±0.20 1.31±0.22意 向 性 練 習 0.72±0.12 0.79±0.13 0.72±0.13 0.89±0.11 1.05±0.14 0.85±0.14定 向 力 2.43±0.25 2.24±0.27 2.10±0.29 2.58±0.23 2.21±0.25 2.05±0.23單 詞 辨 認 6.00±0.35 5.47±0.33* 4.97±0.38＊＊ 6.93±0.34 6.45±0.36 6.21±0.38*回 憶 測 試 指 令 1.46±0.09 1.43±0.09* 1.33±0.10* 1.61±0.10 1.65±0.11 1.51±0.10口 語 能 力 0.83±0.08 0.70±0.08＊△ 0.64±0.10＊△ 0.75±0.09 0.84±0.09 0.81±0.10找 詞 困 難 0.81±0.07 0.76±0.08 0.59±0.08＊＊△ 0.89±0.09 0.96±0.11 0.89±0.10語 言 理 解 能 力 0.79±0.09 0.68±0.08* 0.76±0.09 0.96±0.10 0.95±0.11 0.87±0.09注 意 力 0.99±0.09 0.98±0.09 0.91±0.09 1.08±0.10 1.14±0.11 1.04±0.09總分 22.03±1.08 20.63±1.18＊△ 18.89±1.37＊＊△

表3 中藥組與安理申組ADL總分及分項評分各時點改善情況比較(±s)

表3 中藥組與安理申組ADL總分及分項評分各時點改善情況比較(±s)

注:與本組治療前比較:*P＜0.05，＊＊P＜0.01

ADL總分及中藥組分項評分安理申組治療前(n=72)治療3個月(n=63)治療6個月(n=58)治療前(n=72)治療3個月(n=57)治療6個月(n=55)軀體生活自理 10.01±0.22 9.92±0.21 9.71±0.15 10.11±0.15 1 29.72±0.65 29.89±0.81 28.74±0.84 0.09±0.20 9.96±0.15使用工具能力 18.71±0.69 17.56±0.64* 16.98±0.62＊＊ 19.42±0.55 19.66±0.64 18.96±0.71總分 28.81±0.87 27.68±0.82＊＊ 27.00±0.75＊＊

2.2 安全性分析

表4顯示，中藥組和安理申組在服藥過程中共有11名患者出現不良事件，其中中藥組有5名患者出現不良事件，安理申組有6名患者出現不良事件，主要的不良事件為腹瀉、外感、便秘、失眠。中藥組和安理申組各報道1例腦梗死事件，但是2例均被認為與治療關系不大。中藥組和安理申組還各出現1例肝功能異?；颊?。不良事件的發生導致4例受試者脫落，其中安理申組2例，中藥組2例，2組發生不良事件進行卡方檢驗未見統計學意義。

3 討論

老年性癡呆屬于中醫“善忘”“呆病”范疇，病位在腦，多數學者認為腎精虧虛、髓海不足為本病病機，腎精的盛衰直接關系到腦髓的充盈及大腦功能的正常與否。隨著年齡增加，腎中精氣日漸匱乏，導致精髓空虛、腦失所養、神明失司，臨床多表現為善忘、癡呆等病癥。因此，腎精虛衰是老年性癡呆致病之本，“腎藏精”的功能在腦的生理病理中發揮著重要作用。

Clinical Observation on Insomnia With Shugan Xiehuo Yangxue Anshen Treatment of Generalized Anxiety Disorder

LI Qiang1，ZHANG Yu-lian2△，LIN Cui-ru2，GUO Jia-kui2，GU Yun3，WU Di4，ZHANG Lin-lin2
(1.Tianjin university of Traditional Chinese medicine，Tianjin 300193，China;2.The second affiliated hospital of Tianjin university of Traditional Chinese medicine，Tianjin 300150，China;3.Longhua hospital affiliated to Shanghai university of traditional Chinese medicine，Shanghai 200032，China;4.Tianjin Huanhu Hospital，Tianjin 300060，China)

Objective:Observing the clinical curative effect Tonifying kidney prescription for the treatment of mild alzheimer's disease advantage.Methods:The method of randomized，double-blind，double simulation，multicenter clinical trial were designed.Participants included 144 patients were randomly divided into trial group and control group，72 cases in each group，the treatment for 6 months，the observation time is 0 month，3 month，6month.Results:Tonifying kidney prescription and aricept can improve the patients'MMSE，ADAS-cog，ADL scale score，traditional Chinese medicine to improve ADAS-cog score better than aricept.Respective study:Chinese medicine can improve"delayed recall，command，speaking ability score;Aricept can improve the attention and computing power，language and word recognition" score.On the aspect of Clinical curative effect，Chinese medicine's improving"the word memory，identify"is better than aricept，aricept improve“language”score may be better than the traditional Chinese medicine.Both groups can improve the ability of patients using tools.Conclusion:Traditional Chinese medicine can improve the patients'cognitive function and daily life ability in many aspects.

Compound traditional Chinese medicine;Senile dementia;Clinical advantages

R749.1+6

:A

:1006-3250(2016)08-1065-03

國家重點基礎研究發展計劃(973計劃) (2010CB530405)-從老年性癡呆探討“腎生髓，腦為髓海”理論的研究

李 強(1985-)，男，山東濰坊人，醫學博士，從事中西醫結合腦病的臨床與研究。

△通訊作者:張玉蓮(1963-)，女，河南開封人，博士研究生導師，從事中西醫結合腦病的臨床與研究，E-mail:zhyl220@ 126.com。