血漿生物學指標與TOAST分型各亞型的相關性

李　平, 仝秀清, 楚洪波

(1.內蒙古醫科大學附屬醫院, 呼和浩特 010059；2.長春大學 特殊教育學院，長春 130022)

?

血漿生物學指標與TOAST分型各亞型的相關性

李平1, 仝秀清1, 楚洪波2

(1.內蒙古醫科大學附屬醫院, 呼和浩特 010059；2.長春大學 特殊教育學院，長春 130022)

摘要：TOAST分型是目前缺血性卒中廣泛應用且被國際公認的病因學分類標準，它不僅是一種病因學分型方法，還與缺血性卒中患者的危險分級、治療手段及疾病的預后等密切相關，因此探討與其分型有關的生物學指標具有極為廣泛、重要的臨床價值。本文分析了TOAST分型與血漿生物學指標的相關性，以期為為缺血性腦病中個體化的病因分析及防治提供依據中個體化的病因及防治提供依據。

關鍵詞：血漿；生物學指標；TOAST分型

臨床常用的生物學指標是血漿生物學指標，檢測某些血漿生物學指標如同型半胱氨酸、血漿纖維蛋白原、超敏C反應蛋白及腦利鈉肽等，可以幫助進行TOAST分型；因此分析血漿生物學指標與TOAST亞型相關性可了解不同亞型的發病機制，為缺血性腦病中個體化的病因分析及防治提供依據。TOAST分型法是參照1993年美國Adams提出TOAST(TheTrialofOrg10172 inAcuteStrokeTreatment)分型法進行的病因學分型，是治療急性缺血性腦血管病變安全性及有效性的研究。這是一種從病因學入手對缺血性腦血管病變進行研究的新思路。國內外較常用的病因學分型法是TOAST分型法，自形成后廣泛應用于臨床研究。TOAST分型分為五型，即大動脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAO)、其他明確病因型(SOE)和不明原因型(SUE)。分析血漿生物學指標與TOAST分型各亞型的相關關系，可對TOAST分型有更深一步的了解，以下是描述部分血漿生物學指標與TOAST分型各亞型的相關性綜述。

1同型半胱氨酸(Hcy)

缺血性腦卒中患者大動脈硬化性卒中患者Hcy、超敏C反應蛋白(Hs-CRP)、纖維蛋白原(Fg)水平高于小動脈硬化卒中患者水平。大動脈粥樣硬化型(LAA)組患者Hcy水平最高，且明顯高于其他各組。心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAO)兩組之間的Hcy水平無明顯差異，三組腦梗死組的Hcy水平均高于健康對照組。Hcy在腦梗死發病機制中起重要作用，其水平可在一定程度上反應腦梗死的嚴重，較高的Hcy水平提示患者易發小動脈閉塞型腦梗死。LAA組患者Hcy的含量最高，心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAO)兩組患者Hcy的含量近似相等。TOAST分型中LAA型患者Hcy水平顯著高于其他4個亞組(P<0.01)；LAA型和CE型患者hs-CRP水平與其他組比較差異有統計學意義(P<0.05)；LAA型與SAO型患者與對照組比較低密度脂蛋白(LDL)水平差異有統計學意義(P<0.05)，LDL水平在大動脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAO)、其他明確病因型(SOE)和不明原因型(SUE)中無顯著性差異。結論：在TOAST各亞型中，急性腦梗死患者血漿hs-CRP、Hcy及LDL水平含量不同，可以為腦梗死患者病因學分型及個體化治療提供依據。在LAA、SAO組病人中，同型半胱氨酸水平明顯比對照組高，差異有統計學意義(P<0.05)。其它各腦梗死組患者同型半胱氨酸水平與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。腦梗死組患者血清胱抑素C(CysC)、Hcy、hs-CRP三者均為腦梗死的危險因素，觀察組中大動脈粥樣硬化型(LAA)小動脈閉塞性(SAA)患者CysC、Hcy、hs-CRP水平均高于對照組，其中以LAA增高顯著。不同亞型腦梗死可能有不同的病因。與其他亞型比較，CE患者hs-CRP水平顯著升高，急性腦梗死患者hs-CRP水平與其病因學分型有一定的相關性[1]。

2血漿纖維蛋白原(Fib)

除其他原因引起的缺血性卒中(SOE)因數少未作分析外，與對照組相比，腦梗死組各亞型中的FIB(血漿纖維蛋白原)濃度升高均有顯著意義；其中，Fib濃度在大動脈硬化型濃度度最高，但與心源性亞型(CE)無明顯差異(P>0.05)，與腔隙型(SAA)相比，兩組均有顯著意義(P<0.05)。血漿Fib水平在腦梗死發生、發展過程中起重要作用，其中與LAA、CE型的發生關系更為密切。各亞組中，LAA組Fib(血漿纖維蛋白原)水平最高，與其它亞型組相比差異有統計學意義(P<0.05)[2]。LAA、SAO兩亞型Fib水平均較正常組高，LAA水平最高，兩組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。ROC曲線確立Fib≥3.00g/l判斷LAA型的靈敏度為60.1%，特異度為73.4%，陽性預測值為81.8%，陰性預測值為43.5%。Fib水平可協助急性腦梗死的早期病因學分型。TOAST分型各亞型纖維蛋白水平的分布無顯著差異性(P>0.05)。在急性缺血性卒中，血漿纖維蛋白原水平與TOAST分型各亞型無聯系[3]。

3超敏C反應蛋白(hs-CRP)

心源性亞型(CE)組CRP水平明顯高于其它各組，其余各組中，除LAA組明顯高于SAO組外，CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)[4]。CE組血漿hs-CRP、鈉利尿肽(BNP)、血漿血管性血友病因子(VWf)水平與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。急性腦梗死患者血漿hs-CRP水平能輔助LAA分型，BNP、VWf水平輔助CE分型。Hs-CRP和DD水平在各亞型中有顯著的不同，其中在CE組最高，其次是LAA和SAO，Fib的水平在各亞型中沒有很大的不同。Hs-CRP > 6.96 mg/L被分為CE亞型，其中敏感性達41%，特異性占74%。DD > 791.30 ng/mL被診斷為CE亞型，其中敏感性達58%，特異性達78%。Hs-CRP和DD聯合預測CE亞型的敏感性達65%特異性達78%，DD > 791.30 ng/mL被認為能夠獨立預測CE。hs-CRP和DD能夠預測急性缺血性卒中的病因分型尤其是預測CE分型。DD的診斷價值要比Hs-CRP要高。CRP水平與腦卒中亞型密切相關，SAO的血漿CRP水平明顯低于LAA亞組。CRP超過3.2的LAA預測效率為85.7%的敏感性。在發病機制中LAA有更活躍的炎癥，這與CRP的反應密切相關。急性腦梗死(ACI)患者OX-LDL(氧化型低密度脂蛋白)、HS-CRP水平在大動脈硬化型中含量最高，在TOAST亞型不同的ACI患者中，OX-LDL、HS-CRP水平也不同。

4金屬蛋白酶(MMP)

金屬蛋白酶(MMP)又被稱為基質金屬蛋白酶，MMP主要功能是可降解多種細胞外基質成份，在人體正常的生命活動中，它都起到重要作用，從胚胎發育開始到各個組織臟器的結構和正常功能形成、以及病理狀態下的組織再生與愈合，因此機體的很多病理改變，都有金屬蛋白酶(MMP)的參加，在很多疾病進展過程中，如心腦血管疾病等，都有它的參與。LAA和SAO患者血漿金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平升高，以LAA亞型升高最為顯著。心源性腦栓塞患者和大動脈粥樣硬化性腦梗死患者MMP-9水平高于腔隙性腦梗死患者。急性腦梗死患者血清MMP-3水平增高，TOAST各亞型患者組MMP-3水平變化不同，大動脈粥樣硬化性型(LAA型)組升高最顯著，提示引起不同腦梗死亞型的病因也各有不同這一觀點。在LAA型腦梗死疾病的發展過程中血清MMP-3水平可能引起疾病的發展[5]。大動脈粥樣硬化(LAA)腦梗死患者的血清hs-CRP和基質金屬蛋白酶(MMP-9)水平高于SAO組[6]。

5血尿酸

病例組血清尿酸高于對照組，血尿酸水平在大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型的血清中明顯比心源性腦栓塞型、其他明確病因型、不明原因型高，具有統計學意義。血脂、血尿酸在大動脈在大動脈粥樣硬化中升高明顯在小動脈栓塞型中亦有升高 。LAA和SUE組尿酸水平均明顯高于對照組，SAO組與對照組比較差異無統計學意義[7]。

6腦利鈉肽(BNP)

利鈉肽系統的重要組成部分包括腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)和心鈉肽(ANP)，它是從心室里提煉出來的。BNP具有重要的解剖、生理、病理學用途，它主要作用機制是可以促進鈉、尿的排出，有很強大的擴張血管作用，同時對抗由腎臟球旁細胞分泌的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的收縮血管的生理效應，屬于內分泌系統中降低容量負荷過重及降低血壓過高的一個重要部分。

腦梗塞患者血漿BNP水平與對照組比較顯著升高。心源性腦梗死(CE)BNP水平最高，其次依次為大動脈粥樣硬化腦梗死(LAA)、其它明確病因腦梗死(SOE)、不明原因腦梗塞(SUE)小動脈閉塞型腦梗死(SAO)。血漿BNP水平在LAA、CE、SAO有顯著的差異性，在CE、LAA、SAO中均為低表達。心源性卒中可被血漿腦利鈉肽預測，血漿腦利鈉肽能夠成為替代心源性卒中的標記物[8]。

7 CXC配體16(CXCL16)

和對照組相比，LAA和SAO血清CXCL16濃度顯著增高，LAA組血漿CXCL16水平較SAO水平顯著提高。血清CXCL16在大動脈粥樣硬化型卒中顯著高于小動脈閉塞性卒中。

8天冬氨酸氨基氨基轉移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)及纖維蛋白原(Fib)

大動脈硬化腦梗塞組(LAA)組，心源性腦栓塞組(CE),小動脈閉塞腦梗塞組(SAO)患者AST、CK、CK-MB、LDH及Fib水平顯著高于明確病因型腦梗塞組(SOE)和不明病因型腦梗塞組(SUE)患者，差異具有統計學意義(P<0.05)而各組患者間補體C3沒有顯著差異，因而無統計學意義。血清心肌酶及纖維蛋白原與腦梗塞TOAST分型間存在密切聯系。

9 D-二聚體

CE組血漿中的D-二聚體含量在急性缺血性卒中各型中，明顯高于其它亞型組；同時發現LAA組中的D-二聚體含量也比SAO組、SUE組和SOE組血漿中含有的D-二聚體高。

10胱抑素C(Cyst-c)

TOAST亞型的不同Cyst-c水平也不同，Cyst-c濃度升高在LAA中最明顯。提示不同病因可能引起腦梗死的不同亞型。

11殘余蛋白(RLP-C)

對于血脂中的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白與大動脈粥樣硬化癥的相關性，已經得到承認，除此之外血清三酰甘油水平的增高也同大動脈粥樣硬化癥的存在相關性，尤其是殘余蛋白水平的增高，可能的機制是殘余脂蛋白通過促使大動脈中層平滑肌細胞的增殖,引起單層內膜細胞功能紊亂并誘導其死亡，導致炎癥過程的發生，促使包括FAS在內的炎癥介質釋放，導致了其他脂蛋白的代謝紊亂，最后出現動脈粥樣硬化癥的改變。因此,降低殘余脂蛋白在血漿中的含量,抑制其異常的病理過程,可以降低動脈粥樣硬化癥的發生發展。RLP-C水平在大動脈粥樣硬化組較其他各亞型組高。[9]

12血清骨保護素(OPG)

骨保護素(OPG)屬于腫瘤壞死因子的受體，從其功能特點出發，也被命名為破骨細胞抑制因子(ostelclastogenesis inhibitory factor，OCIF)，其主要功能就是抑制破骨細胞的功能。近年來，伴隨著邊緣學科的廣泛開展，基礎醫學的研究人員與細胞分子生物學及藥理學工作人員的廣泛深入的探討研究，已經揭示出骨保護素對于破骨細胞抑制的機制，從而影響到正常骨組織生長代謝的過程，利用這一機制骨保護素在很多骨科疾病中作用突出，同時研究表明骨保護素(OPG)可以在血管第一層內膜細胞、中層平滑肌細胞中表達和釋放，骨保護素(OPG)主要影響內膜細胞結構光滑完整性來預防炎癥介質的血管損害作用。因此對冠心病(AMI動脈粥樣硬化、糖尿病的并發癥等起到重要的作用。

LAA組血清骨保護素(OPG)與SAO組和對照組相比，OPG水平明顯增高，具有統計學意義(P<0.05)。SAO組與對照組血清OPG水平比較結果相近，差異無統計學意義。

參考文獻：

[1]Adams HP J r, Bendixen BH, Kappelle LJ, etal. Classification of subtype of acute ischemic stroke, Definition for use inamulti center clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J] .Stroke, 1993, 24 (1):35-41.

[2]喬淑冬, 高曉紅, 劉娜,等. Hcy、Hs-CRP及Fg水平在缺血性腦卒中亞型間的差異[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志, 2010, 17(6):421-422.

[3]安雨生. Hcy與腦梗死TOAST分型不同亞型的關系及治療研究[J]. 中國醫藥指南, 2012, (36):275-276.

[4]朱艷麗. 高同型半胱氨酸血癥與腦梗塞TOAST亞型關系及治療研究[J]. 中國醫藥導刊, 2015(6)：49.

[5]王松林, 王云甫，周會平,等. 腦梗死急性期血漿同型半胱氨酸與TOAST分型關系的臨床意義[J]. 現代醫藥衛生, 2014, (20):3088-3090.

[6]周會平, 王金桃, 劉毅堅. 腦梗死急性期血漿同型半胱氨酸與TOAST分型關系的臨床意義[J]. 現代醫藥衛生, 2014, (20):3088-3090.

[7]肖雅娟, 劉改祥. 血清胱抑素C、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白與不同類型腦梗死的相關性分析[J]. 包頭醫學院學報, 2014(6)：38-40.

[8]梁容仙, 廖仁昊, 胡偉東,等. 急性腦梗死患者氧化低密度脂蛋白、高敏C-反應蛋白水平變化及其與TOAST分型的關系[J]. 陜西醫學雜志, 2010, 39(4):439-441.

[9]鄭麗娜，額爾敏朝魯.Ⅰ型糖尿病足壞疽與血漿Hcy、VB12的關系[J].內蒙古民族大學學報(自然科學版)，2013(3)：331-333.

責任編輯：程艷艷

Correlation between Plasma Biological Parameters and Each Subtype of TOAST Typing

LI Ping1, TONG Xiuqing1, CHU Hongbo2

(1.Attached Hospital to Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, China;2.Special Education College,Changchun University, Changchun 130022, China)

Abstract：TOAST typing, acknowledged by the world, is an etiology classification standard widely used in ischemic stroke, which is not only a kind of etiology classification method, but also closely related to patients′ risk classification, treatment and prognosis, so it is of wide and important clinical value to explore the biological indexes related to typing. This paper analyzes the correlation between plasma biological parameters and TOAST typing, hoping to provide references for checking the causes and prevention of individual ischemic encephalopathy.

Keywords：plasma; biological indicators; TOAST typing

中圖分類號：R331

文獻標志碼：A

文章編號：1009-3907(2016)02-0037-04

作者簡介：李平(1988-)，女，內蒙古通遼人，碩士研究生，主要從事神經內科方面研究；仝秀清(1971-)，女，內蒙古呼和浩特人，主任醫師，碩士，主要從事神經病學研究；楚洪波(1976-)，男，吉林松原人，副教授，碩士，主要從事軟組織損傷治療研究。

收稿日期：2015-12-18