阿德福韋酯聯合其他核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎患者腎功能的變化

徐勇，馮繼紅，李榮寬，聶振汪，顏悅蓉

·乙型肝炎·

阿德福韋酯聯合其他核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎患者腎功能的變化

徐勇，馮繼紅，李榮寬，聶振汪，顏悅蓉

目的以往的研究表明替比夫定（LDT）和阿德福韋酯（ADV）單藥治療可以影響估算腎小球濾過率（eGFR）。本研究的目的是評估以ADV為基礎的聯合治療對慢性乙型肝炎（CHB）患者腎功能的影響。方法自2007年2月～2015年10月診治的164例CHB患者，其中恩替卡韋（ETV）聯合ADV治療42例，拉米夫定（LAM）聯合ADV組68例、替比夫定（LDT）聯合ADV組54例。比較3組治療104周時血清肌酐（sCr）、eGFR和eGFR≥90 m l·min-1·1.73 m2患者構成比的變化，并分析影響患者基線eGFR受損的危險因素。結果在治療104周時，ETV聯合ADV組血清sCr較基線升高（67μmol/L對73μmol/L，P=0.012），LAM聯合ADV組血清sCr較基線也升高（68μmol/L對79μmol/L，P=0.008）,而LDT聯合ADV組血清sCr水平較基線降低（69μmol/L對64 μmol/L，P=0.023）；ETV聯合ADV組eGFR較基線下降（107.8 m l·min-1·1.73 m2對96.1m l·min-1·1.73 m2，P=0.004），LAM聯合ADV 104周eGFR較基線下降（105.4 m l·min-1·1.73 m2對87.3 ml·min-1·1.73 m2，P=0.000）,而LDT聯合ADV組eGFR較基線升高（104.1m l·min-1·1.73 m2對116.2 m l·min-1·1.73 m2，P=0.005）；LDT聯合ADV組腎功能正常患者的比例明顯高于ETV聯合ADV組和LAM聯合ADV組（P=0.002，P=0.001）；多因素分析顯示，年齡（P=0.035）、男性（P=0.005）、基線eGFR（P＜0.001）、LAM聯合ADV（P＜0.008）、ETV聯合ADV（P=0.03）為預測基線eGFR下降＞20%的獨立危險因素。結論LDT聯合ADV治療對腎臟具有保護作用，能改善eGFR，逆轉輕度腎功能不全。對腎臟有潛在損傷的患者，可通過應用或聯用LDT進行補救治療。

慢性乙型肝炎；替比夫定；阿德福韋酯；腎小球濾過率

CHB患者需要長期口服核苷（酸）類似物【Nucl eos(t)ide，Nas】治療以實現病情緩解和/或血清學應答[1]。然而，接受低基因屏障的拉米夫定（Lamivudine，LAM）治療的患者5 a累積耐藥率為66%[2]，阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，ADV）治療5 a耐藥率為29%[4]，替比夫定（Telbivudine，LDT）治療的患者4 a累計耐藥率為10%[5]。患者發生病毒學突破后經常會誘發肝功能衰竭和肝細胞癌[6]。越來越多的證據表明，以ADV為基礎的聯合抗病毒療法已經成為較好的治療選擇[8]。近年來，接受這種聯合治療的患者數量大幅增加[2]。這些口服抗病毒的NAs都是通過腎臟代謝和排泄[9]，長期聯合NAs治療對腎功能的影響是臨床關注的一個重要問題。本研究評價了ADV聯合其他NAs抗病毒藥物對CHB患者腎功能的影響，分析了基線估算腎小球濾過率（estimation of glomerular filtration rate，eGFR）降低≥20%的患者接受這種治療發生腎損害的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象自2007年2月至2015年10月在大連醫科大學附屬第二醫院感染病科和肝病門診診治的164例CHB患者，男性117例，女性47例；平均年齡（34±6）歲。所有入選的患者均符合我國《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準。54例自2009～2013年口服LDT治療，治療10個月～3年；68例自2007～2011年口服LAM治療，治療6個月～2年；42例CHB自2007～2013年口服LAM和ETV單藥序貫治療或ETV單藥治療，治療時間為1年～6年。排除標準：（1）既往使用ADV治療；（2）基線腎功能受損，即基線eGFR＜60 ml/min/1.73 m2；（3）基線sCr＞130μmol/L；（4）合并腫瘤、高血壓、肝硬化、糖尿病、腎臟疾病。本研究經大連醫科大學附屬第二醫院醫學倫理委員會批準，入選患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方案68例接受LAM（葛蘭素史克中國公司）、54例接受LDT（北京若華公司）和42例接受ETV（中美上海施貴寶制藥）治療的患者，在出現耐藥后，均加用ADV（山東齊魯制藥有限公司）10 mg口服，1次/d，繼續治療。

1.3 檢測使用MODULP800全自動生化分析儀（德國羅氏公司）測定血生化指標；采用熒光PCR法檢測血清HBV DNA（試劑盒由上海科華生物工程有限公司提供）。運用改良的腎臟病飲食（modified diet in renal disease，MDRD）方程計算：eGFR[12]=186×sCr-1.154×年齡（歲）-0.203×0.742（女性）。正常（eGFR≥90 m l·min-1·1.73 m2），輕度受損（60≤eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2），中度受損（30≤eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m2）組[12]。

1.4 統計學方法應用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。計量資料以中位數（四分位數間距）表示，組內治療前后資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallish秩和檢驗。采用Logistic回歸模型分析單變量和多變量因素的影響以相對危險度（OR）及其95%可信區間（CI）表示，計數資料采用卡方檢驗或連續性校正檢驗分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基線特征三組患者耐藥后聯合治療時年齡、性別、HBV DNA載量、ALT、sCr、eGFR水平、HBeAg陽性率差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。2.2 3組患者血清sCr的變化在治療104周時，ETV聯合ADV組血清sCr較基線升高（67μmol/L對73μmol/L，P=0.012），LAM聯合ADV組血清sCr較基線也升高（68μmol/L對79μmol/L，P=0.008），而LDT聯合ADV組血清sCr水平較基線降低（69 μmol/L對64μmol/L，P=0.023，圖1）。

2.3 三組患者eGFR的變化在治療104周時，ETV聯合ADV組eGFR較基線下降（107.8 m l· min-1·1.73 m2對96.1ml·min-1·1.73 m2，P=0.004），LAM聯合ADV 104周eGFR較基線下降（105.4 ml· min-1·1.73 m2對87.3 ml·min-1·1.73 m2，P=0.000），而LDT聯合ADV組eGFR較基線升高（104.1ml· min-1·1.73 m2對116.2 ml·min-1·1.73 m2，P=0.005，圖2）。

表1 3組患者基線資料[%，M（IQR）]比較

圖1 3組患者血清sCr水平變化

圖2 3組患者eGFR水平變化

2.4 3 組患者eGFR損傷程度的變化在治療104周時，LDT聯合ADV組腎功能正常患者的比例明顯高于ETV聯合ADV組和LAM聯合ADV組（P=0.002，P=0.001），而LAM聯合ADV組與ETV聯合ADV組eGFR變化構成比無統計學差異（P=0.988，表2）。

2.5 治療104周時基線eGFR降低≥20%的危險因素分析單因素分析顯示，年齡（P=0.003）、男性（P =0.007）、基線eGFR（P＜0.001）和LAM聯合ADV（P =0.002）、LDT聯合ADV（P=0.005）與預測基線eGFR下降≥20%有關；多因素分析顯示，年齡（P=0.035）、男性（P=0.005）、基線eGFR（P＜0.001）、LAM聯合ADV（P＜0.008）、ETV聯合ADV（P=0.03）為預測基線eGFR下降＞20%的獨立危險因素（表3）。

2.6 三組患者療效比較在治療104周時，ETV聯合ADV組ALT復常率、HBV DNA轉陰率、HBeAg血清學轉換率顯著高于LAM聯合ADV組（P＜0.05）或LDT聯合ADV組（P＜0.05，表4）。

表2 3組eGFR（m l·m in-1·1.73 m2）變化（%）情況

3 討論

Nas能抑制HBV DNA聚合酶的作用而降低HBV復制，但無法徹底根除HBV，長期的治療已經成為目前抗HBV的公認有效的方法。雖然以前的研究已經報道了NAs單藥治療對腎功能有影響，ADV和替諾福韋（Tenofovir，TDF）有潛在的腎損傷[14]，LAM和ETV無明顯腎毒性，LDT則有保護腎臟作用[14]。ADV聯合LDT治療CHB患者腎功能的變化需要明確。由于受肌肉代謝、飲食攝入、腎小管分泌和腎外清除的影響,血清sCr水平變化較大，用其評價腎功能輕度受損受限[16]。本研究比較3種不同的NAs聯合治療對CHB患者腎功能的影響，所以我們使用eGFR來評價腎功能可能更好。

有人在831例慢性乙型肝炎患者，應用不同的核苷類治療96周時，發現ADV聯合LDT組和ADV聯合LAM組患者eGFR較基線明顯改善，而ADV組和ETV組平均每月eGFR降低[17]。我們的研究結果顯示，LAM聯合ADV和ETV聯合ADV治療104周時血清sCr和eGFR分別較基線升高和降低，而LDT聯合ADV治療104周sCr和eGFR分別較基線下降和升高，與有關研究[18]結果相似。在LDT聯合ADV治療基線腎功能輕度損害的患者，eGFR增加，而基線腎功能正常的患者eGFR增加更明確。LAM聯合ADV治療的基線腎功能輕度損害和無損害的患者eGFR都有顯著下降（P=0.04）。我們采用大多數國外學者臨床研究結果[17]，將eGFR升高≥20%和eGFR下降≥20%為腎功能變化較為明顯的標準。我們發現治療104周時，ETV聯合ADV組和LAM聯合ADV組eGFR下降＞20%的比例分別為26.19%和43.10%，明顯高于LDT聯合ADV組，而接受LDT聯合ADV治療組eGFR升高≥20%明顯高于另外兩組。以上結果提示LDT聯合ADV長期治療能提高eGFR，改善腎功能，并在基線有輕度腎損傷的患者，能逆轉腎功能損傷，與近期學者研究一致[18，19]。ETV聯合ADV組和LAM聯合ADV組治療導致eGFR下降。考慮到eGFR下降≥20%絕大多數是接受ETV聯合ADV組和LAM聯合ADV組的患者，從影響eGFR從基線下降≥20%的多因素分析顯示，年齡、男性、基線eGFR、LAM聯合ADV、ETV聯合ADV是獨立的危險因素。因此，ETV聯合ADV和LAM聯合ADV不推薦用于老年人、慢性HBV感染男性患者和腎功能損害者。

以往的研究表明，ADV引起eGFR下降與線粒體DNA（Mitochondrial DNA,mtDNA）復制減弱和合成減少而導致線粒體損傷有關[20～22]。然而，LDT聯合ADV治療可引起eGFR升高，表明LDT對腎臟的保護作用，可能克服ADV的腎毒性。LDT改善腎功能的機制仍不清楚。LDT在腎臟排泄，是通過被動擴散，不會出現mtDNA消耗或毒性作用而影響腎小管上皮細胞功能[23]，可能通過直接改善腎小球血流量而改善腎小管功能障礙有關[24]。現已證實，LDT單藥治療和聯合治療均對腎臟有保護作用，在多藥耐藥HBV感染患者或伴有潛在腎毒性危險因素的患者或長期接受ADV治療引起的eGFR減少的患者，可以通過聯合LDT治療補救，是一個很好的選擇。

表3 與eGFR降低≥20%的危險因素分析

表4 三組療效（%）比較

本研究是回顧性的小樣本研究，觀察時間相對較短，治療期間沒有測尿微量蛋白、尿糖、血壓、血磷、血鈣的變化，有待以后在更大樣本量和更長期的隨訪時間來驗證NAs聯合治療對CHB患者腎功能的影響。

[1]Kumada H，Okanoue T，Onji M，et al.Guidelines for the treatment of chronic hepatitis and cirrhosis due to hepatitis B virus infection for the fiscal year 2008 in Japan.Hepatol Res，2010，40（1）:1-7.

[2]EuropeanAssociation for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection.Hepatology，2012，57（1）:167-185.

[3]Scott DR，Levy MT.Liver transient elastography（Fibroscan）:a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis. Antivir Ther，2010，15（1）:1-11.

[4]Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology，2006，131（6）: 1743-1751.

[5]Wang Y，Thongsawat S，Gane EJ，et al.Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.J Viral Hepat，2013，20（4）:e37-e46.

[6]Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.N Engl JMed，2004，351（15）:1521-1531.

[7]Di Marco V，Marzano A，Lampertico P，et al.Clinical outcome of HBeAg-negative chronic hepatitis B in relation to virological response to lamivudine.Hepatology，2004，40（4）:883-891.

[8]Kim S，Cheong J，Lee D，et al.Adefovir-based combination therapy with entecavir or lamivudine for patients with entecavir-refractory chronic hepatitis B.JMed Vi rol，2012，84（1）:18-25.

[9]Ahn SH，Kweon YO，Paik SW，et al.Telbivudine in combination with adefovir versus adefovir monotherapy in HBeAg-positive，lamivudine-resistant chronic hepatitis B.Heptol Int，2012，6（4）: 696-706.

[10]Belcher JM，Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，et al.Association of AKI with mortality and complications in hospitalized patients with cirrhosis.Hepatology，2013，57（2）:753-762.

[11]中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[12]Ceca SG，Yalavatthy R，Coneato J，et a1.Biomarkers for the diagnosis and risk stratification of acute kidney injury:a systematic review.Kidney Int，2008，73（9）:1008-1016.

[13]Levey AS，Coresh J，Balk E，et al.National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation，classification，and stratification.Ann Intern Med，2003，139（2）: 137-147.

[14]Qi X，Wang JY，Mao RC，et al.Impact of nucleos（t）ide analogues on the estimated glomerular filtration rate in patients with chronic hepatitis B:a prospective cohort study in China.J Viral Hepat，2015，22（1）:46-54.

[15]Marcellin P，Heathcote EJ，Buti M，et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B.N Engl JMed，2008，359（23）:2442-2455.

[16]Van Rompay KK，Durand-Gasselin L，Brignolo LL，et al. Chronic administration of tenofovir to rhesus macaques fro m infancy through adulthood and pregnancy:summary of pharmacokinetics and biological and virological effects. Antimicrob Agents Chemother，2008，52（9）:3144-3160.

[17]Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl JMed，2003，348（9）:808-816.

[18]Lee M，Oh S，Lee H J，et al.Telbivudine protects renal function in patients with chronic hepatitis B infection in conjunction with adefovir-based combination therapy.J Viral Hepat，2014，21（12）:873-881.

[19]Qi X，Wang J，Chen L，et al.Impact of nucleos（t）ide analogue combination therapy on the estimated glomerular filtration rate in patients withchronic hepatitis B.Medicine（Baltimore），2015，94（15）:e646.

[20]Kim YJ，Cho HC，Sinn DH，et al.Frequency and risk factors of renal impairment during long-term adefovir dipivoxil treatment in chronic hepatitis B patients.J Gastroenterol He patol，2012，27（2）:306-312.

[21]Stankov MV，Lucke T，Das AM，et al.Mitochondnal DNA depletion and respiratory chain activity in pdmary human subcutaneous adipocytes treated with nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors.Antimicrob Agents Chemother，2010，54（1）：280-287．

[22]Zhang L，Chan SS，Wolff DJ.Mitochondnal disorders of DNA polymeraseγdysfunction：from anatomic to molecular pathology diagnosis.Arch Pathol Lab Med，2011，135（7）:925-934.

[23]McKeage K，Keam SJ.Telbivudine:a review of its use in compensated chronic hepatitis B.Drugs，2010，70（14）:1857-1883.

[24]Chan HL，Chen YC，Gane EJ，et al.Randomized clinical trial: efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatment-naive pat ients with HBV-related decompensated cirrhosis.J Viral Hepat，2012，19（10）:732-743.

（收稿：2016-06-29）

（本文編輯：陳從新）

Changes of renal function in patients with chronic hepatitis B receiving combination of adefovird ipivoxil and other nucleos（t）ideanalogues

Xu Yong，Feng Jihong，Li Rongkuan，et al.
Department of Infectious Diseases，People's Hospital，Tongcheng 437400，Hubei Province，China

Objective The precious studies have proved that the monotherapy of telbivudine（LDT）or adefovir dipivoxil（ADV）can influence the estimated glomerular filtration rate（eGFR）.The aims of this study is to assess the effects of combination therapy based on ADV on renal function in patients with chronic hepatitis B（CHB）.M ethods The clinical data of 164 patients with CHB in the Department of Infectious Disease，Second Affiliated Hospital，Dalian Medical University between February 2007 and October 2015 were retrospectively analyzed.The study included treatment of entecavir（ETV）combined with ADV（n=42），lamivudine（LAM）combined with ADV（n=68），and telbivudine（LDT）combined with ADV（n=54）.We compared the changes of serum creatinine（sCr），eGFR and we analyzed the risk factors affecting eGFR changes in the patients by Logistic analysis.Results At the end of 104 week treatment，serum sCr level in the group of ETV combined with ADV increased as compared to that at baseline（73μmol/L versus 67μmol/L，P=0.012），it alse increased in LAM combined with ADV group（79μmol/L versus 68μmol/L，P=0.008），while it decreased in the group of LDT combined with ADV（64μmol/L versus 69μmol/L，P=0.023）；The eGFR in the group of ETV combined with ADV decreased（96.1 m l·m in-1·1.73 m2versus 107.8 ml·min-1·1.73 m2，P=0.004），it alse decreased in LAM combined with ADV group（87.3 m l·min-1· 1.73 m2versus 105.4 m l·min-1·1.73 m2，P=0.000），however，the eGFR in the group of LDT combined with ADV increased（104.1m l·min-1·1.73 m2versus 116.2 m l·min-1·1.73 m2，P=0.005）；the proportion of patients with normal renal function in the group of LDT combined with ADV was higher than that in thegroup of LAM or ETV combined with ADV（P=0.002，P=0.001）；Logistic analysis showed that age，gender，the baseline eGFR，ETV combined with ADV and LAM combined with ADV were the independent risk factors for predicting eGFR decrease.Conclusion The treatment of LDT combined with ADV might improve the eGFR and protect the renal function.LDT may be a rescue therapy for patients with renal indeficiency.

Hepatitis B；Telbivudine；Adefovir dipivoxil；Glomerular filtration rate

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.008

437400湖北省咸寧市通城縣人民醫院感染病科（徐勇）；大連醫科大學附屬第二醫院感染病科（馮繼紅，李榮寬，聶振汪，顏悅蓉）

徐勇，男，33歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎和肝硬化防治研究。E-mail：165562807@qq.com

馮繼紅，E-mail：fengjh63@126.com