做百姓用得起的好藥

張羽 吳應清

創新研發是醫藥產業永恒的主題。對醫藥產業而言，無論是研發原創的新藥，還是仿制其他專利到期的藥品，都需要不斷革新。“我們希望創新的好藥可以惠及更多患者，也為企業帶來收益，實現社會、企業和患者的多贏。”呼吁推動醫藥產業創新發展的聲音不絕于耳。“十二五”期間，我國在重大新藥創制投入400億～500億人民幣，為醫藥企業創新提供了平臺。麗珠醫藥集團股份有限公司成立于1985年1月。30年櫛風沐雨，30年風雨兼程。他用最樸素的方式，闡述了藥物產業化過程中最孤獨也是最精彩的路程；他用躬身科研與產業生產相結合的實踐經驗，讓我們看到了中國醫藥事業發展的前景和中國人的智慧。

2016年1月7日，2015年度國家科學技術獎勵大會召開的前一天，記者在北京國二招賓館見到前來領獎的麗珠集團首席科學家侯雪梅。一襲粉紫色系套裝，干練果決而又風姿綽約。丹唇未起笑先迎，平易近人是侯雪梅留著記者的第一印象。在清茶升騰起的氤氳中，侯雪梅向記者講述了她和麗珠、消化藥、創新藥艾普拉唑的故事。

美麗人生

侯雪梅，麗珠醫藥集團首席科學家，教授級高級工程師。她在麗珠集團的研究所崗位上專注消化藥物研發近30年，參與了麗珠集團著名的“麗珠得樂”等多項創新藥的研發，于2008年獲“廣東省改革開放三十年醫藥行業十大科研之星”稱號。作為項目負責人，她帶領團隊歷時13年，將我國消化領域第一個也是唯一一個1.1類創新藥艾普拉唑研發上市。其中“一種艾普拉唑腸溶片劑及其制備方法”獲2015年度國家專利優秀獎，極大推動了我國創新藥的研究發展。作為2015年度國家科技進步獎二等獎項目“原創新藥艾普拉唑研發與產業化”的第一完成人，侯雪梅這次來北京就是代表麗珠集團站在國家科技的最高獎勵舞臺上，領取屬于她個人、屬于整個研發團隊的榮譽。

而在榮譽與科研之下的侯雪梅并沒有科學家、工程師的架子，甚至在交談之中還不時透露著小女人的天真與嫵媚，似乎所有的干練都用在了工作上，而在生活中回歸到了一個最基本的狀態。在她的講述中記者了解到，她的父母是山東人，當年支援邊疆建設去到了新疆。侯雪梅從小在新疆的糖廠長大，在老師“你們糖廠的小孩是不是因為糖吃多了，怎么都這么聰明”的夸贊聲中考入和南京的中國醫藥大學并稱“北藥南藥”的沈陽藥科大學。那時的她才16歲。

沈陽藥科大學學風扎實、嚴謹。在四年的大學生涯中，侯雪梅雖然喜歡參加各式各樣的文藝活動，但課業成績始終優異。畢業實習階段，整個專業只有兩個校外實習名額，代表著學校的形象，侯雪梅就是其中之一。在廣東韶關做完了畢業專題，她愛上了南方城市的四季如畫。通過積極爭取，她進入了在珠海剛剛成立兩年的麗珠集團。這一年的侯雪梅才19歲。

“當時的麗珠集團只有140人，遠沒有現在的規模。我也沒有想到能在這里一干近30年，伴著麗珠集團一路成長到現在。”回憶起初入麗珠的日子，侯雪梅在車間各個崗位上實習，勤勞肯干，獲得師傅的稱贊。幾個月后她調到研究所從事消化藥物的研發工作。她首先參與的就是家喻戶曉的“麗珠得樂”的研發。

在1988年至1991年期間，侯雪梅參與了麗珠得樂顆粒劑、片劑、膠囊的研發，之后又參與了復方烏檳顆粒的項目。緊接著從2001年到現在的15年的時間，她和她的科研攻關團隊開始對新的消化胃藥的研制發起漫長的攻關。

“本來是想工作幾年就出國的，但是麗珠的人情味和積極進取的風氣讓我覺得更應該珍惜好眼前的工作和生活。”侯雪梅總說自己沒有遠大的志向，只想一步步踏踏實實把眼前的事情做好。在近30年的時間，她除了創新藥的研發，也陸續取得了16個仿制藥的生產批件。她與香港大學合作，首次確定了在胃酸條件下麗珠得樂的結構，并在美國化學雜志上發表論文，影響廣泛，因此全票通過教授級高工的職稱審評。

一路走來，從一個懵懂的小女孩成長為麗珠集團的首席科學家，侯雪梅帶領團隊研發出一個又一個的創新藥品。時光雖然沒有永久定格侯雪梅在實驗室、藥廠留下的每一個美麗身影，但卻用結果說明，她的付出值得今天獲得的一切榮譽。

自主研發胃藥艾普拉唑

消化道藥物是侯雪梅的主要研發內容。消化性潰瘍是一種常見的多發性疾病。其病程長、易反復，是消化道腫瘤發病的重要誘因。我國消化性潰瘍發病率高達10%（約1.3億人），該病會引發癌變。我國每2～3分鐘有1人死于胃癌。2014年我國就醫消費高達215億元，給家庭和社會造成巨大負擔。

臨床治療藥物以抑制胃酸分泌的質子泵抑制劑（PPIs）為主，市場占有率94%。全球僅有5個同類藥物上市，均由國際制藥巨頭研發并壟斷，且臨床上存在抑酸時間短、個體差異大、藥物相互作用多等缺陷。

侯雪梅和她的團隊在國家發改委和科技部等11個項目支持下，歷時13年研發出中國消化領域第一個1.1類專利新藥艾普拉唑，臨床應用證明可顯著改善同類藥存在的缺陷。艾普拉唑具有抑酸活性最強、起效快等特點。它作用時間長，半衰期3.5小時，比其他同類藥物平均1.5小時的半衰期延長一倍多時間；通過體內、體外試驗證明，艾普拉唑對不同代謝型病人沒有個體差異，藥物相互作用小，不良反應更少等特點。在研發與產業化過程中，團隊有效解決了雜質、結晶控制以及制劑穩定性等難題，取得了巨大的創新成果。

2014年1月10日，國家發改委對2008年國家發展改革委生物醫藥、生物醫學工程、生物育種高技術產業專項項目“創新藥艾普拉唑原料及制劑高技術產業化示范工程”進行驗收，成果卓越：“項目促進產業升級，生物醫藥創新型人才培養，提升中國藥企國際影響力，有利于降低產業中仿制藥同質化競爭現象，為國內企業走上創新的道路起到示范作用。”

目前，艾普拉唑有兩項新藥證書，已申請37項發明專利，其中14項為國內授權專利，9項為美國、歐美、日本等9國授權專利。制訂國家新藥標準2項，并向中國藥品生物制品檢定所提供3個標準物質。2014年4月，在中美歐日韓第11次五國知識產權副局長會議上，艾普拉唑專利作為案例與大家分享。侯雪梅和她的團隊通過艾普拉唑在國內外雜志上共發表文章43篇，受到了消化道領域權威專家的一致好評。

目前，艾普拉唑腸溶片（壹麗安）已在北京大學第三醫院、中山大學附屬第一醫院等1728家醫院、超過125萬名患者使用。臨床研究組長單位北京大學第三醫院評價：“艾普拉唑與目前在中國已經上市的5種質子泵抑制劑（PPIs）相比，強效抑酸，抑酸活性優于臨床常用的PPIs，更有效控制夜間酸突破；達到最佳抑酸治療效果每日只需要5～10mg，劑量最小；不受CYP2C19酶基因多態性影響，不同代謝型患者間療效無個體差異，安全性良好，不良反應全球監控。”

艾普拉唑上市初期曾收到多方質疑，但隨著藥效的日益顯著，好評如潮，鋪天而來。作為上市的第六個質子泵抑制劑，艾普拉唑擁有著卓越的抑酸效果。許多患者服用了長時間的雷貝拉唑、奧美拉唑等藥物，見效慢、效果差，并沒有顯著改善病情。在推廣人員的積極介紹與建議下，一些醫院根據病情開始使用艾普拉唑，使用量連年翻番，深受醫生和患者的好評。許多患者通過艾普拉唑解除了困擾自己多年的潰瘍病癥，對醫院、對艾普拉唑感謝備至。許多醫院的醫生都隨身攜帶，成為艾普拉唑的使用者。

2008年，艾普拉唑全球首家上市，在未進入國家醫保的情況下，截至2015年年底，累計銷售額8億元。預計今后將以每年70%的幅度快速增長，未來5年內可實現年銷售額20億元。

談到艾普拉唑，侯雪梅是驕傲的。因為艾普拉唑不僅僅是她和麗珠的研發團隊研制出來的普通胃藥，更是第一個由中國自主研發的PPI，填補了國內空白，對中國醫藥行業自主創新起到了示范作用。它的研發與產業化關鍵技術具有自主知識產權，成果達到國際先進水平，產品質量達到國外同類產品標準，打破了國外在PPIs領域對我國的技術封鎖，改變了我國市場沒有自主PPIs藥物的局面，推動了我國藥品行業的科技進步，取得了顯著的社會和經濟效益。最重要的是，它為廣大患者帶來了巨大的福音。

美女團長的團隊

在榮獲國家科技進步二等獎面前，侯雪梅始終認為，這不是她一個人的榮譽，她只是代表她的團隊來領取這個獎項。這份榮譽屬于團隊里的每一個人。麗珠研究院美女云集，侯雪梅是這個美女軍團的團長，她喜歡這個稱謂更勝于首席科學家。當然，她的“美女團”里不只有美女，也有帥哥。而在她這個“美女團長”帶領下的，團隊里的每一個名字：劉然、胡海棠、周月廣、周淑芳、秦湘紅、孔祥生、金鑫、陳劍、肖鴻等等，都值得永遠鐫刻在國家消化藥物進步的里程碑上。

“2001年，艾普拉唑項目啟動，我作為制劑方面的負責人，有幸成為項目組一員。當時項目組按照新藥研究的內容又分為原料、制劑、質量研究、臨床和市場等5個子項目組，每個子項目均有負責人和協助人。負責的都是各領域專業最強、責任心最強的人。雖然很多人都沒有研發創新藥的經驗，但大家學習勁頭十足，認真、嚴謹、科學地完成各項工作。”2004年，侯雪梅開始擔任項目經理，她興奮又忐忑，因為研發創新藥并產業化上市，是多少新藥研發從業人員、專家教授甚至院士的終生夢想。

有不少人懷疑他們能否做出新藥，有的人甚至對侯雪梅說：你做到頭發白了也做不出來。但侯雪梅和她的團隊秉承“不拋棄、不放棄”的理念，無論是藥物研發、臨床監查還是市場策略，都認真對待，嚴格完成。從2001年到現在，前后陸續有150人參與此項目的研發工作。正是通過團隊的不懈努力，艾普拉唑才能順利問世。在攻關的過程中，浸透著團隊上下所有人的汗水與心血。

艾普拉唑是多中心臨床試驗，臨床單位有20多家醫院，為了爭取最短時間完成臨床總結報告和小結表蓋章，團隊中的監查員2天內去了北京、昆明、西安和太原4個地區，橫跨大半個中國，累得耳鳴、月經失調，但毫無怨言。臨床監查員甚至在母親生病住院期間，仍然堅持在工作崗位。而藥物合成、制劑和質量分析人員，經常犧牲自己的周末休息時間甚至通宵加班工作，這些情況在整個研發過程中幾乎是常態。大家都把最飽滿的熱情和積極性獻給了艾普拉唑的研發。

侯雪梅要求團隊成員要有積極正面的心態，凡事不抱怨，有事情立刻解決，不推諉。“有些工作你必須做，那為什么不高高興興做呢？那些愛抱怨的人我就會離他遠一點。”侯雪梅認為做事的計劃性非常重要。她要求成員合理安排時間。每項試驗要先寫好方案，大家討論后再實施，避免遺漏。其次，有問題主動溝通不要猜。“創新藥本身就難，艾普拉唑又特別嬌氣，大問題每步有，小問題天天有。”她還要求團隊成員要及時匯總整理。“失敗是成功之母？錯！反省是成功之母！”“越努力，越幸運”。無論是工作還是家庭，從事的項目或者是拿到國家獎，侯雪梅都堅信，成績不是從天上掉下來的，都是通過自己努力得來的。

就是靠著這種百折不撓的精神和堅定信念，侯雪梅和她的團隊完成了創新藥艾普拉唑的研發工作，為患者奉獻上一份真誠的禮物。而在這份真誠背后，是以侯雪梅為代表的整個麗珠集團研發團隊人員對社會濃濃的責任感。“我很幸運，能來到麗珠，能和這樣一個充滿朝氣的團隊一起工作。我期望憑借自己的能力，和我的團隊一起，將艾普拉唑這條曲折的道路繼續走下去，做老百姓用得起的好藥。”侯雪梅堅定地說。

汗水與感恩

在艾普拉唑的研發過程中，侯雪梅不斷強調團隊的拼搏和自己的幸運，卻很少談及自己的付出。但如果不是她作為牽頭人的不斷奉獻，如何能在人才濟濟的麗珠集團脫穎而出，帶領團隊在漫長的研發道路上堅持到今天，取得卓越的成果；如果不是她自己的努力，她的人生也不會朝著目的不斷前進，成就現在的輝煌。

“侯工的成功絕對不是一個偶然。”和侯雪梅共事多年的同事都這樣說：“她有一個非常好的習慣，一個習慣足以成就一個科學家。她經常對身邊的人說：‘有規矩才能成方圓。她也是這樣嚴格要求自己，身體力行地為身邊的人做出榜樣。在什么時間干什么事情，每件事情都有板有眼絕對不含糊。而一個具有良好的生活習慣的人，可以影響到她的工作、學習、事業中，包括她的團隊。”

工作上的侯雪梅目標明確，做事清晰有條理。她遇到困難絕不回避，直面解決。“我每周去合成廠都是高高興興去，因為這一周產生的所有問題都解決了；但是回來的時候又帶著一堆新的問題，要再解決。我沮喪過、焦慮過，但從來沒有放棄過。艾普拉唑的整個研發就是在這樣一個不斷解決問題的過程中不斷向前推進。”

從“改革開放三十年醫藥行業十大科研之星”到“廣東省科技進步獎一等獎”，到今日的“國家科技進步獎二等獎”，侯雪梅感恩身邊所有給予她幫助的人。她感謝麗珠集團對于創新的重視。麗珠每年以銷售收入的5%以上投入研發，平均每年研發費用支出超過2億元，還成立了博士后科研工作站，設立風險基金，鼓勵研發人員進行創新性研究。同時麗珠不斷引進國內外頂尖技術人才，以創新平臺為依托，著力創新。侯雪梅慶幸，沒有集團提供的平臺，就不會有一個又一個的麗珠創新藥問世。

侯雪梅也感恩她的同事、她的團隊。“他們都是最棒的，而我所能做的就是更多地去關心他們，無論是工作還是生活。”她是研究所有名的紅娘，撮合了好幾對姻緣。她也和她的美女帥哥們討論流行的電視劇、電影——盡管她根本沒有時間去追劇。她說她最愉快的事情就是加班的時候和大家一起在辦公室吃盒飯，所有人都高高興興地討論工作內容，互相交換身邊發生的瑣碎小事。“人生最美好的是被信任和被關心。而我就是在這樣一種環境中不斷進步的。”侯雪梅開心地說。

侯雪梅更加感恩自己的家人。“我的工作非常忙，對家里的關注非常少。但我的家人都非常能夠理解我。老人們支持我工作，女兒自己也非常努力，很少讓我操心她的成長和學習。尤其是我的先生，在他自己非常忙的情況下還照顧我的生活。在我情緒不好的時候做我傾訴的對象，給予積極正面的引導，對我幫助很大。可以說，沒有我先生，就沒有現在的我。”侯雪梅和先生相識于韶關實習的時候。之后先生從韶關追到了珠海，一直并肩度過了許多艱苦的歲月。“感恩遇見，何須理由。”侯雪梅談起先生，滿是幸福的笑意。

業余生活中的侯雪梅經常旅行、拍照。她以包容的心態、欣賞的眼光去發現沿途的美景，去體會生活的美好。在談到下一步工作的時候，她直言工作重點還是在艾普拉唑上。她和團隊要進一步研發新的劑型，做四期臨床實驗，繼續擴大樣本量并考察安全性。“事實已經告訴我們艾普拉唑的前途是光明的。我們也要堅定地走下去，不只為了我們自己，也為了老百姓、為了社會的利益。”