沈義棟：追逐健康“長生”的夢想

陳璐

長生不老是人類自古以來就孜孜以求的夢想，圍繞這一夢想，人間曾上演出了多少悲喜劇。時至今天，這一夢想仍被許多科學家競相追逐著。

對中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員、博士生導師沈義棟來說，他所要做的，并不是被人神化了的長生不老夢，而是一些能看得見、摸得著的現實。“對我來說，‘長生其實就是健康，簡而言之，隨著醫學和生命科學研究的不斷進步，人類比數十年前普遍長壽已經成為事實，而您是想躺著過一百歲還是跑著過一百歲？”用一句反問，沈義棟回答了自己工作的意義。

探索長壽奧秘

沈義棟2002年畢業于復旦大學生命科學學院；2008年于中科院生化與細胞所獲博士學位；2009年至2014年作為博士后先后在美國貝勒醫學院和德國馬普衰老所從事衰老機理的研究并獲得歐洲分子生物學組織的Long-Term Fellowship資助；2014年回到中科院生化與細胞所工作，擔任研究員，課題組長及博士生導師。

與很多海歸科學家一樣，沈義棟的背后有著讓人欽羨的履歷和光環。但他坦言進入這一研究領域只源于一個懵懂的了解，當初這一學科方興未艾并迅速成為研究的熱點。如今，隨著研究的不斷深入，對學科的看待更多了幾分理性，但也因為興趣更深陷其中。

您或許聽說過限制飲食能夠減肥，但您聽說過限制飲食可以延長壽命嗎？

最近幾十年間，通過一系列模式生物的研究，衰老已經被確認是一個受著多種保守的信號通路（即長壽通路）調節的可控過程。目前的研究表明這些長壽通路可以通過限制飲食、抑制胰島素信號以及經生殖腺切除等方式激活，最后匯聚在幾個保守的轉錄調控因子上，驅動下游的相關基因表達來起到控制衰老的作用。這些長壽通路不僅控制著衰老的最終結果——壽命的長短，而且與一系列由衰老所引起的疾病（如神經退行性疾病、心血管疾病及癌癥等）密切相關……

例如，“限制飲食”可以延長從線蟲到小鼠等多種模式動物的壽命。同時這些長壽的動物在其老年期依舊十分健康，不僅保持著良好的運動能力，而且針對許多衰老相關疾病具有更強的抵抗性。雖然具體的分子機理還不太清楚，但是在線蟲中已經確定數個相關的轉錄調控因子對于“限制飲食”能否延緩衰老至關重要。

在沈義棟的研究世界里，衰老及衰老相關疾病的機理研究不僅與我們每個人的健康生活以及整個社會的發展息息相關，而且是一項神奇奧妙、趣味十足的研究課題。為了完成相關研究，他和他的團隊使用了幾種有趣的模式生物，其中線蟲是一個在衰老研究中被廣泛使用并貢獻了許多里程碑式發現的模式生物。因為線蟲的壽命只有3?4周，由此保證他們可以在較短時間內完成衰老的相關研究。線蟲只需要3天即可從卵發育為成蟲，這保證了他們可以在短時間內完成轉基因線蟲的制備。

盡管早期的遺傳學研究找到了若干條長壽通路，但是關于衰老機理的研究依舊剛剛起步。這些通路是如何增長壽命、減緩伴隨衰老的代謝衰減以及與衰老相關疾病之間的關系都還不清楚。”而探清這些機理，就是沈義棟要致力揭開的生命科學奧秘——

深入機理了解衰老真相

所謂“萬丈高樓平地起”，每一項科技成果背后都離不開基礎科研的鋪墊，衰老及衰老相關疾病的研究同樣如此。

早在中科院上海生科院生化細胞所朱學良實驗室攻讀博士期間，沈義棟就致力于這方面的基礎研究工作，并在兩個重要的研究領域收獲了不錯的成果：首先，他發現了一條Nudel在細胞運動前緣通過Cdc42GAP調節Cdc42活性的新通路。這一研究結果發表在2008年的Developmental Cell雜志上，廣獲同行好評。因為這一貢獻，他先后獲得了2012年的上海市自然科學獎一等獎（排名第三）和2008年的中國科學院院長獎。其次，他針對初級纖毛所展開的有趣探索同樣可圈可點：初級纖毛是廣泛分布于動物組織中的一種突出于細胞表面的富含微管的毛狀細胞器，作為細胞的“天線”，感知細胞外的物理、化學和生物信號，并通過信號轉導引起細胞應答。通過相關研究，沈義棟和同事一起發現mir-129-3p通過同時抑制中心體蛋白質CP110和四個分枝狀微絲的調控基因，首次肯定了microRNA對初級纖毛的作用，相關結果發表在2012年的Nature Cell Biology雜志上。

從2009年起，沈義棟就跨出國門在美國貝勒醫學院與德國馬普衰老生物學研究所跟隨導師Adam Antebi教授從事衰老研究工作。就是在那里，他開始致力于系統性地研究長壽通路調控衰老及其相關疾病的分子機理，尤其是microRNA這一類過去被忽視的分子在其中的作用機理。也正是這一時期的研究為他之后在相關領域斬獲更多成果奠定了堅實的基礎。

生殖腺來源的信號是一個保守的調控衰老的信號通路。科學家們在線蟲等模式動物中的研究發現生殖腺切除會延長壽命，但其中具體的分子機理還不清楚。

為解開這一謎題，沈義棟和他的同事們展開了深入而持續的研究。在實驗中，他們發現一旦去除線蟲的生殖腺，就會誘導線蟲大量表達膽汁類激素dafachronic acid （DA） 合成所需的酶。而在缺失生殖腺的線蟲中，DA這一激素以及兩個受DA激素受體轉錄調控的保守microRNA也相繼被上調。通過進一步研究發現，DA激素和這兩個microRNA一起組成了一個生殖腺信號通路控制衰老的分子“開關”。在生殖腺缺失的情況下，這個神奇的“開關”被打開。從而提高了長壽相關因子的轉錄活性，并由此延長了壽命。更有意思的是，因為這個分子開關及其下游基因還調控著線蟲幼蟲的發育過程，他們的研究結果提示了次生動物的壽命同其生殖腺之間的關聯很有可能與控制發育階段的生物鐘有關。這部分的工作已經于2012年在Science雜志上發表。相關論文被Science Signaling在編輯選擇欄目里推薦。

科學研究，尤其是醫學科學研究唯有搬下高閣真正惠及患者才能真正實現其價值，對沈義棟來說，雖然自己從事多年的是基礎研究工作，但減緩衰老，預防和治療相關疾病的目標一直在心中。也正是這個目標，鞭策著他繼續前行——

回歸祖國開啟生命新征

“與歐美等國家相比，我們國家對衰老及相關疾病的研究還不夠重視。其實，中國的老齡化趨勢相當嚴重，相關研究對每個人的身體健康乃至整個國家的可持續發展都有著重要作用。”

2014年，沈義棟回到了曾經見證和哺育他成長的中科院生化與細胞所。雖然回國的時間并不長，但他的工作在緊鑼密鼓地推進中有了很大的進展。他的實驗室已經建立了一整套相關的實驗方法技術，人員也初具規模，在生化與細胞所的支持下，正努力建立一支一流的衰老研究團隊。

不久前，沈義棟入選國家“青年千人計劃”和上海市“浦江人才計劃”，有了這兩個人才計劃的支持，他的工作如虎添翼。他和團隊通過大規模測序的方法獲得同衰老相關的一系列mRNA與microRNA轉錄組，從而甄選衰老相關的基因，并計劃利用線蟲進行大規模的功能篩選，隨后在線蟲和哺乳類系統里深入研究調控衰老的基因的作用機理。他們還希望研究各個衰老相關通路之間的相關性，并希望能篩選鑒定出新的衰老相關通路。這些研究將不但大大地增進對衰老及其相關疾病的了解，并有可能幫助減緩衰老以及防治衰老相關疾病。

除此之外，沈義棟還申請到一個國家自然科學基金項目，他和研究團隊使用線蟲和哺乳動物模型，對microRNA通過“限制飲食”通路調控衰老與神經退行性疾病的分子機理進行深入研究，以期揭示調節“限制飲食”通路的新機制、探索防治神經退行性疾病的新理論依據。

“寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來。”有了前面豐富的積累和經驗，如今的沈義棟從事起相關研究來更是從容不迫。科研工作之外，沈義棟每天都會盡力保證自己有足夠的業余時間來陪自己的家人和做一些自己喜歡做的事情。對他來說，工作和生活都是自己生命的一部分，保持心態平衡，維持身體健康，夢想才不會遙遠。