去泛素化酶X染色體連鎖的泛素特異肽酶9的研究進展

程艷，劉鈞

(川北醫學院病理教研室，四川 南充 637000)

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去泛素化酶X染色體連鎖的泛素特異肽酶9的研究進展

程艷，劉鈞

(川北醫學院病理教研室，四川 南充 637000)

X染色體連鎖的泛素特異肽酶9(ubiquitin-specifitin peptidase 9 x-Linked，USP9X)是去泛素化酶中的一種。泛素化與去泛素化是重要的蛋白質翻譯后修飾，去泛素化酶能從特異性底物上移除泛素異肽酶類從而逆轉泛素化進程。USP9X在許多生物進程(包括胚胎發育、細胞黏著與極化、凋亡、轉錄調控等)中都有著重要的作用。迄今為止，已發現USP9X在多種類型的惡性腫瘤中都存在著表達異常，而且與腫瘤的分期及預后相關，甚至還可能參與了腫瘤化療的耐藥，是近年來研究的熱點。因此，針對USP9X的靶點治療將會為難治性腫瘤開辟出一條新的路徑，對其更進一步研究有著深遠意義。

去泛素化；X染色體連鎖的泛素特異肽酶9；腫瘤；耐藥

X染色體連鎖的泛素特異肽酶9 (ubiquitin-specific peptidase 9 X-linked，USP9X)最初是由Jones等[1]于1996年在TURNEL綜合征中檢測卵細胞的增殖及隨后的性腺退化的候選基因而首次分離出來的。其在哺乳動物的性腺發育過程中是一個性別和階段依賴的去泛素化體系中的組件之一。隨后,Wood等[2]使用基因捕獲的方法從小鼠的胚胎干細胞中分離出的一種小鼠基因，并發現它與果蠅的faf(fat facets)基因序列有著廣泛的相似性而稱之為FAM(fat facets in mouse)。在果蠅中，faf基因對其眼部及胚胎的正常發育有著重要的作用，而在哺乳動物中，同源基因USP9X也發揮著重要功能，而且在哺乳動物的性腺發育過程中是一個性別和階段依賴的去泛素化體系中的組件之一。

1 USP9X的基本結構與功能

USP9X定位于人類基因組X染色體p11.4位點，全長150 945 bp，由2 554個氨基酸殘基組成，是去泛素化酶家族中泛素特異性蛋白酶亞家族 (USPs)的成員之一[1,3]。USP9X是一個長型單體蛋白質，分子量約為290 kDa，結構上共有USP亞家族酶分子的USP結構域，由300～800不等的氨基酸殘基組成，并具催化活性，其中有兩個短而高度保守的半胱氨酸盒和組氨酸盒，另一些非保守的序列則確保不同的酶其對底物的高度專一性[4-6]。除了共有的結構域，USP9X在其N端的外延還有另一個可辨識的區域，即由886～970個氨基酸組成的泛素樣組件。USP9X在組織中表達廣泛，但在眼部、中樞神經系統、背側神經節、未受精的卵細胞及未植入的胚胎中則以一種組織特異的方式高度表達，并在胚芽細胞系的發生中功能保守。

USP9X參與了泛素-蛋白酶體系統的許多環節以平衡泛素化和去泛素化，包括：對泛素前體的處理、回收錯誤連接到親核試劑上的泛素、解離非錨定的游離泛素鏈，回收泛素循環利用、從底物上清除單體泛素和泛素鏈中相鄰泛素間的連接鍵以編輯或救援待降解的去泛素化蛋白，以及水解硫酯、異構肽和肽鍵。而且已經有越來越多的特異性底物被發現和報道，USP9X通過與特異性底物的相互作用，發揮著更為廣泛的功能。在細胞中USP9X依據其功能主要定位于細胞質和細胞膜，也可定位于細胞核及線粒體。

2 USP9X與細胞的黏著和極性化

細胞黏著和極性化在胚胎發育及成體的正常結構和功能的許多方面都極為重要。細胞極性分為垂直方向極性和水平方向極性，水平方向的細胞極性核心蛋白指導極性化細胞的運動；而垂直方向的極性則靠細胞間粘附、激活細胞極性復合體和極性化的蛋白質運輸來建立和維系。其中黏著連接和緊密連接被視為其先驅事件。Af-6 (也稱Afadin) 是緊密連接和黏著連接的重要組件，定位于細胞黏著位點比如緊密和黏著連接，為上皮細胞間的相互作用和細胞極化所需要。β-鏈蛋白(β-catenin)、E-Cadherin則是常見的兩種黏附因子，其功能主要為介導細胞間黏附及參與基因的表達。USP9X能和Af-6、β-catenin、E-Cadherin等這些重要的粘附分子相互作用，對它們去泛素化，減少被蛋白酶體水解，促進蛋白水平的穩定，進而與細胞的黏著和極性化緊密相關[7-8]。USP9X在細胞的極性中作用關鍵：在基因方面與核心PCP基因相互作用、在分子方面能調控垂直細胞極性的多個階段。此外，細胞的黏著和極性化本身對USP9X的表達水平也比較敏感[9]。

3 USP9X與細胞的凋亡

細胞凋亡是細胞的一種基本生物學現象，凋亡過程的紊亂可能與許多疾病的發生有直接或間接的關系。USP9X參與凋亡的調控則是對凋亡信號網絡的關鍵組件去泛素化而介導的：(1)凋亡信號調節激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是細胞絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activatedprotein kinase kinase kinase, MAP3Ks)家族成員之一，在調節細胞凋亡過程中特別是氧化應激介導的細胞凋亡起到非常重要的作用。氧化應激能誘導ASK1泛素化導致白酶體退化，而USP9X和氧化應激激活的ASK1相作用，抑制不穩定而維持其活性，并且這種相互作用能被H2O2增強。此外，ASK1的N端區域的結構或激酶結構域還能抑制USP9X和無應激狀態下失活形式的ASK1相互作用，而且USP9X與ASK1間的作用需要ASK1 的激酶活性，其相互作用可能不僅由ASK1也可能由USP9X或其他構象變化引起。有研究發現在USP9X水平敲低的細胞中，由H2O2誘導的細胞死亡也減少了，這表明USP9X為氧化應激誘導的JNK/p38激活及隨后的細胞死亡所需[10]。(2)Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，只表達于腫瘤和胚胎組織。Survivin的水平能被USP9X穩定，可以直接作用或通過P21間接抑制Caspasc-3和Caspasc-7的活性；還可與細胞周期調控因子CDK4結合, 導致CDK2 / cyclin-E激活和核糖體(Rb)磷酸化，Rb磷酸化后啟動細胞進入周期，加快G1/S期的轉換，使P21從Survivin-CDK4復合物中釋放出來，與線粒體pro-caspase-3結合，抑制caspase-3活性，阻止線粒體釋放Cyt-c，抑制細胞凋亡[11]。(3)USP9X還能與髓樣細胞白血病蛋白-1(myeloid cell leukemia 1，MCL-1)相互作用，使其免于蛋白酶體的降解，抑制細胞色素c從線粒體進入胞質，抑制Caspase3激活，線粒體途徑的凋亡減少，進而促進細胞生存[12]。

4 USP9X與細胞的信號轉導通路和轉錄調控

USP9X參與調控的信號轉導通路較多，在調控機體活動中至關重要。USP9X能穩定β-catenin，但當β-catenin在胞質中累及達到一定水平時,可向細胞核轉移。而這被認為是激活Wnt信號轉導通路的標志，已有研究證實，Wnt/β-catenin信號通路在人結腸癌、乳腺癌等腫瘤的發生中被激活[8]。近期，有學者發現在敲低USP9X的嵌合子小鼠中T細胞的增殖減弱，而在人的T細胞系和鼠的初級T細胞中沉默USP9X都導致T-cell receptor (TCR)信號通路誘導的NF-κB激活的減少。在結構上，USP9X與Carma1-Bcl10-Malt1 (CBM) 復合物中的Bcl10相互作用并移除TCR誘導的Bcl10的泛素鏈，促進了Carma1和Bcl0-Malt1的相關性。這些都表明 USP9X 是TCR信號通路的一個關鍵的正調控并通過調控CBM絡合物生成而為T細胞功能所需[13]；Smads家族蛋白是TGF-β下游受體激酶，在將TGF-β信號從細胞表面受體傳導至細胞核的過程中起到關鍵性作用，且不同的Smad介導不同的TGF-β家族成員的信號轉導。在活體內Smad4在賴氨酸519位點單體泛素化，通過妨礙與phospho-Smad2的關聯來抑制Smad4，而USP9X可以 恢復泛素化的負性修飾，重新授權Smad4的功能。Smad4的單體泛素化和去泛素化是作為一種細胞組TGF-β響應，USP9X的缺失能使依賴Smad4的應答失效[14]；USP9X還能與ASK1相互作用，并可通過磷酸化激活MKK4/MKK7和MKK3/MKK6進而激活JNK和p38通路，引起的細胞凋亡增加[10]。在應激引起的損傷中，通過抑制USP9X而一定程度上抑制這一信號通路，也許可以減少應激損傷。

USP9X通過對轉錄因子的調控從而參與細胞的轉錄調控，其中Ⅱ型組蛋白去乙酰化酶家族中的重要成員組蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase ,HDAC6)通過參與組蛋白乙酰化和去乙酰化而調控基因表達過程，而乙酰化和去乙酰化也是轉錄過程中的關鍵修飾，它的動態平衡由組蛋白乙酰化轉移酶(histone acetyltransferase, HAT)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)共同調控。一般情況下,組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄。USP9X和HDAC6的相互作用進一步穩定了HDAC6在泛素依賴進程中的作用，對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用[15]。

5 USP9X與中樞神經系統疾病

癲癇俗稱 “羊角風”或“羊癲風”，是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病，其發病機理復雜多樣。遺傳方面有研究表明Prickle基因突變可能導致人類，斑馬魚,老鼠和蒼蠅癲癇發作，表明癲癇-抑制途徑在進化上是保守的[16]。Prickle定位于突觸，和USP9X通過羧基-末端交互，且USP9X對Prickle去泛素化,保護它免受蛋白酶體降解。在小鼠前腦神經元，USP9X缺陷降低了Prickle蛋白質水平。而在Prickle突變的果蠅中通過減少faf基因也直接抑制了癲癇的表型。這表明由Prickle介導的的癲癇的通路是一樣的，而在神經系統中，Prickle通過其羧基-末端和USP9X相互作用，并且被USP9X去泛素化,而免受蛋白酶體降解進而其水平得到穩定。而對一部分癲癇患者進行基因測序發現了少有的USP9X的突變，而此突變位于Prickle結合的結構域之外，因此推測USP9X可能與癲癇的易感性相關。這些研究指向一個抗癲癇治療的新靶點，并闡明了在物種進化譜中疾病的研究中翻譯的力量[17]。依據USP9X在癲癇中可能的作用機制，針對上述途徑的USP9X靶向治療或許能起到一定療效。

帕金森病(parkinson’s disease,PD)是一種常見的神經系統變性疾病,其中α-synuclein的翻譯后修飾及其突變的積累是促進多巴胺能神經元的死亡和路易小體的形成的必要條件。在α-synuclein的翻譯后修飾中，磷酸化、硝基化、以及泛素蛋白酶體途徑尤其是泛素化都與PD的發病機理關聯緊密。在路易小體中的α-synuclein被SIAH單體泛素化，促進其自身的降解，而USP9X則能對α-synuclein去泛素化導致其積累。在PD黑質和彌散性路易病(DLBD)皮層內的細胞質蛋白中發現USP9X水平較對照組顯著降低，去泛素化酶活性也較低，通過敲減USP9X能促進路易小體中單體泛素化的α-synuclein的聚集，這種機制促發了有細胞毒性的α-synuclein包涵體的形成，而這種包涵體是路易小體的主要成分。因此激活USP9X的去泛素化活性或抑制α-synuclein的單體泛素化可能促進自噬體的降解并有助于降低α-synuclein及自噬體的水平。因此，在決定α-synuclein的命運中USP9X也是其中的關鍵因素之一，可能也直接或間接參與了PD的發生與發展[18]。

脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy,SMA)是嬰兒死亡的主要遺傳疾病，由活運動神經元蛋白質的水平較低而引起(survival motor neuron, SMN)，USP9X能通過與SMN直接作用進而與SMN復合體相互作用以穩定復合體的水平。在人工培養的哺乳動物細胞中，敲低USP9X促進了SMN的降解并減少了細胞中SMN及SMN復合體的蛋白質水平[19]。推測USP9X的表達降低可能與SMA的發生發展在一定程度上關聯，而USP9X也可作為SMA治療的一個可能靶點。

6 USP9X與腫瘤及藥物的耐藥性

近年來，腫瘤的發病率迅速提升，癌基因的激活和抑癌基因的失活、凋亡失衡、信號轉導通路的異常等都是腫瘤發生中的重要機制之一，USP9X在細胞的諸多進程中有著重要作用，因此USP9X的表達異常與腫瘤的發生發展也有著密不可分的關系。Jing 等[20]通過免疫組織化學發現在食管中從正常上皮、低級別上皮內瘤,高級別上皮內瘤，到浸潤性食管鱗狀細胞癌中USP9X表達水平逐步增加，且最密集著色通常在食管上皮的基底和前驅病變的較低棘層，分析該處最易發生惡變。在非小細胞肺癌中USP9X的表達水平遠高于肺良性病變，并且臨床分期較高、組織分化程較低及伴有淋巴結轉移的患者都顯示出較高的USP9X的水平。此外，USP9X表達水平較高的腫瘤患者其生存率也顯著低于USP9X低表達的患者[21]。有學者對人膠質瘤細胞進行不同劑量的放射治療發現在2～10 Gy劑量內USP9X表達水平隨放射劑量增加而呈下降趨勢，細胞凋亡增加[22]。據報道USP9X還在齒齦鱗癌、前列腺癌等多種類型腫瘤中過表達并與不良預后呈正相關[23-24]。有研究發現，人肝癌細胞中的USP9X水平明顯高于正常肝細胞，且運用siRNA抑制人肝癌細胞中的USP9X表達后，肝癌細胞的生長受到顯著抑制[25]。然而，另一觀察發現, USP9X在超過50%的胰腺導管腺癌中都有滅活，其表達與胰腺導管腺癌術后弱的生存呈負相關[26]。此外，在乳腺癌中USP9X也可能是扮演抑癌基因的角色[27]。最近，在低級別漿液性卵巢癌中運用全基因組高分辨率基因組拷貝數分析(Affymetrix SNP 6.0)和突變熱點篩查發現USP9X是其中最頻繁的突變基因之一[28]。上述研究表明USP9X的異常表達在腫瘤的形成中至關重要，且其在腫瘤的進一步發生與發展中的表達水平與腫瘤臨床及病理特征的密切關聯，與腫瘤患者的預后緊密相關。正相關或是負相關則因腫瘤的具體類型而表現不同。臨床上也許可以通過對USP9X蛋白表達水平的檢測來評估腫瘤患者的預后或指導進一步治療。

在ER陽性的乳腺癌細胞中,有研究表明USP9X的缺失能阻止他莫昔芬誘導的腫瘤細胞增殖停滯，分析USP9X的減低在染色質上穩定了ERα，導致總的他莫昔芬驅使的ERα應答基因的激活[26]。這在一定程度上使得患者對他莫昔芬藥物治療的抗性增加而預后較差，但USP9X敲減卻并沒有增加對氟維司群耐藥，這說明在臨床上對他莫昔芬耐藥患者可使用氟維司群進行替代治療。在五氟尿嘧啶處理的結直腸癌細胞系中，USP9X基因破壞致其表達少的癌細胞中，細胞凋亡明顯增加，生存率顯著下降，這表明抑制USP9X能增加結直腸癌患者對5氟尿嘧啶的敏感性，較低USP9X表達的癌癥可能會對一些常規藥物特別敏感[29]。在肝細胞性肝癌中，去泛素化酶抑制劑wp1130能與阿霉素發揮協同的細胞毒性作用，表達p53的肝細胞癌細胞系顯示出對組合治療效果，抑制細胞的增殖，優于p53缺陷的肝癌細胞系，p53的下調廢除了肝癌細胞中阿霉素和wp1130的細胞毒性協同作用。可能機制是wp1130的聯合治療通過促進其泛素-蛋白酶體依賴的降解而抑制了阿霉素介導的p53的上調，通過敲低USP9X能廢除這一效應。總之，這些結果證實聯合wp1130的治療使肝細胞癌細胞對阿霉素敏感，可能是通過USP9X依賴的p53降解[30]。

7 問題與展望

隨著對USP9X逐步廣泛深入的研究，USP9X的功能許多都是建立在其特異性底物的基礎之上而間接發揮作用，去泛素化幾乎存在于每一個生物進程中，更多的特異性底物等待我們進一步探索；USP9X在腫瘤的發生發展中的具體作用機制也尚不完全明確，在一些腫瘤中的常見化療藥物抗性中的研究中也還有許多需要驗證。USP9X有望成為腫瘤治療的新靶點，通過調節USP9X水平能增強部分腫瘤對化療藥物的敏感性，減少化療藥物劑量，減輕化療的不良反應，為患者帶來福音。

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(學術編輯：鄧世山)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Progression of research for USP9X

CHENG Yan，LIU Jun

(DepartmentofPathology,NorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000，Sichuan,China)

Ubiquitin specific peptidase 9 X-linked (USP9X) is one of the deubiquitinases. Ubiquitination and deubiquitination both are critical post-translational modifications of protein. Deubiquitinating enzyme could reverse the ubiquitin progress via removing Ub from specific substrates. USP9X plays important roles in various biological processes, such as embryonic development, cellular adhesive and polarization, apoptosis, transcriptional regulation and so on. As so far, the level of USP9X expression was found abnormal in many kinds of cancer and associated with clinical and pathological stages and prognosis of cancer. Even more, USP9X may increase the resistance of chemotherapeutic drug in treatment of tumor, thus become to research focus . So USP9X-targeted therapy may provide a new strategy for obstinate cancer. It has its deep meaning for further research on USP9X.

Ubiquitination；Ubiquitin-specifitin peptidase 9 x-Linked；Cancer；Resistance

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.02.38

2015-11-10

程艷(1985-)，女，碩士，主治醫師。E-mail:250413897@qq.com 通訊作者：劉鈞，E-mail: 236646471@qq.com

時間：2016-4-25 11∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160425.1131.076.html

1005-3697(2016)02-0278-05

R362

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