煙堿:并非僅是有害成分

朱　瑾，許瑞琪

（延安大學，陜西延安716000）

煙堿:并非僅是有害成分

朱瑾，許瑞琪

（延安大學，陜西延安716000）

新煙堿類殺蟲劑是全球第四大重要的殺蟲劑,重點作用在害蟲的煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs).此外煙堿在醫用方面也有了新的研究與突破，比如治療帕金森綜合征與炎癥、老年癡呆癥等方面就有很好的功效.本文概括性闡述了新煙堿類殺蟲劑的結構特點、作用機理,階段性歸納了本人關于稠環穩固的順式衍生物層面的分析思考.希望能給煙堿的有益層面與用途帶來參考.

煙堿；帕金森綜合癥；炎癥；老年癡呆癥；殺蟲劑

從2003年《煙草控制框架條約》頒布以后，在所有簽約國政府努力落實控煙履約工作的時候，有關煙草的整合應用與重點有用成分的分析也慢慢獲得了重視.美國佛羅里達州的分析人員通過煙草完成胰島素基因改善后，把所獲的植物源胰島素，給帶有糖尿病的小白鼠實驗，8個禮拜后小白鼠的血與尿樣里的含糖量都調節至正常水平.此外新煙堿類殺蟲劑是在天然煙堿類殺蟲劑以后的化學合成藥劑的總稱,不僅在構造上擁有一致性,作用對象也一樣,是氨基甲酸酯類、有機磷類、擬除蟲菊酯式滅蟲劑以后的第四種殺蟲劑[1].伴隨科學界關于煙草藥理與生物應用分析的加深，煙草的有用成分對人類疾病的醫治作用探究與其生物反應器的效應變成新的探究趨勢.

1　新煙堿類殺蟲劑的構造特點

歸納新煙堿類殺蟲劑的結構特點,知道其構造重點通過四部分構成:（I）雜環基團(Het),當前的雜環基團重點是2-氯-5-噻唑、6-氯-3-吡啶與四氫呋喃環的有效性更高；(II)橋鏈位置,分析表明兩個雜環僅有一個亞甲基連接時化合物有效性較高,兩個雜環直接連接或兩個亞甲基相關連時活性都很低；(III)功能基團(-X-Y)當成藥效團[-T-C(Z)-X-Y]的成分,重點是包含了硝基亞甲基(C-C-NO2)、硝基亞氨基C-NNO2)與氰基亞氨基(C-N-CN)等等[2]；(IV)含氮環狀與開環位置,環的規模關于殺蟲劑生物有效性的作用較大,通常五元環或六元環的有效性更高.就現在已投入使用與在分析的新煙堿式殺蟲劑能夠知道:很多的化學構造修飾依舊聚集在圖1里的（I）和（III）兩個位置；陶氏化學生產企業就在連接橋層面(II)完成了詳細的分析與實驗,然而到目前尚未有實質性的化合物研究成功[3]；在吸電子基層面(IV)的分析發展就相應的更為遲緩,三氟甲基、丙二酸酯、亞硝基等吸電子基團的替換都有聽說,然而也無法獲得實質性的進展.

2　煙堿的醫用功能

2.1治療帕金森綜合癥

煙草里有一類非常關鍵的有效成分就是煙堿，這是一類產生在茄科植物（茄屬）里的獨有生物堿.當代醫學分析證明，煙堿能夠調節中樞神經體系退變疾病的程度，發揮保護神經的功能，關于炎癥的醫治也有不錯的效果.就拿帕金森綜合癥（Parkinson，diseases）來說，我們能夠分析下煙堿關于帕金森綜合癥的作用[4].流行病學調研表明,吸煙跟帕金森病形成相互屬于負相關關系,帕金森癥的重點臨床特點是靜止型震抖、強直、行動緩慢與姿勢失衡.Ishikwa與Miyatake曾在1931年就知道吸煙能夠調節帕金森病患者的震抖、強直還有行動緩慢.有的人給前期帕金森病病人服了煙堿片劑讓其震抖與行動緩慢獲得了好轉[5].Kelton等給15例前期至中期帕金森綜合病人[男:女=10:5,年齡(65±5.5)歲]綜合使用煙堿靜脈給藥與口服，結果表明無論是操作速度或指節靈活度等多種行動操作測驗評分都有顯著提升,然而在提升注意力與停止性震抖層面的效果不大.在通過煙堿透皮貼劑醫治后,行動層面癥狀獲得了調節,暗示錐體外系作用獲得好轉,同時好轉能夠保持至停藥后約1個月.

2.2緩解老年癡呆癥

有醫學分析者利用大鼠游泳測試得知煙堿關于Aβ25-35所引發的學習記憶受阻擁有醫治效果,其機理大概跟煙堿促進神經遞質排出相關,且擁有克制所引發的小膠質細胞炎癥效應，調節認知反應的作用.煙堿還具備抵御Aβ的神經毒性效應,其機理跟α7nAChR相關.美國行為藥理學者依文證明了煙堿可以調節大白鼠的學習與記憶功能,還可以修復阿爾茨海默病動物測驗因為腦受損而丟失的記憶，這類患病鼠們行走迷宮的水準比正常更低,但是在實驗前注入煙堿類化合物AR-R17779,其學習與記憶水準與正常鼠們相同[6].分析指出，阿爾茨海默病病人的煙堿型乙酰膽堿受體有發生真實性受損,但是煙堿可以帶動恢復這類乙酰膽堿能受體,尤其是給煙堿類乙酰膽堿受體最為顯著.臨床測試過程，Katayama給22名患上老年癡呆病的患者持續2-5周應用煙堿以后完成智力檢測,觀察其注意力,反應力與認知水平等都出現不同情況的提升[7].White等對阿爾茨海默病病人應用煙堿貼劑之后，病人在CPT（視聽綜合持續實施）測試中忽視性錯誤與替換性錯誤率都顯著減少，同時回答的正確率、反應時間變化跟正常比對組對比擁有顯著好轉.

2.3煙堿對炎癥的一定治療效果

在某些炎癥的治療層面的病理組織學檢測結果表明,長期應用煙堿后可以讓OXZ引發的實驗類小鼠腸炎的病理組織學受損降低.測驗脾細胞形成的細胞因子,表明煙堿能明顯克制OXZ所作用脾臟淋巴細胞的IL-4形成,暗示了煙堿給OXZ引發的實驗類小鼠大腸炎效果跟其相關.因此能推斷長時間使用煙堿能降低引發的實驗類小鼠腸炎的組織學受損是利用克制IL-4形成而起到效果.此外，煙堿可以顯著克制老鼠體內的過分周身性炎癥效果(例如敗血癥,膿血病,風濕類關節炎等),其效果要好于目前的常規抗炎藥.

3　新煙堿類殺蟲劑的作用機理

新煙堿類殺蟲劑是害蟲nAChRs激動劑,其跟乙酰膽堿受體的綜合方式假定最重要的有三類:作用方式a是通過Yamamoto等人得到的,覺得新煙堿吡啶環中的氮原子可以跟nAChRs的氫構成氫鍵,咪唑啉中的N1在害蟲體中離子化,帶有一定正電荷,可以跟nAChRs的負電中心形成靜電效應[8].作用方式b,Kagabu等人得到了吡蟲啉和其類似物的單晶構造后所聲明的,硝基中的氧或氰基中的氮可以跟nAChRs的氫構成氫鍵,咪唑啉環中的氮原子可以跟nAChRs的負電中心形生靜電效應.作用方式c是Casida等分析了新煙堿式殺蟲劑的單晶構造與其跟果蠅nAChRs、哺乳動物的α4β2親和性的根基中得出的:新煙堿吡啶環中的氮原子可以跟nAChRs的氫構成氫鍵,構造中擁有很強的硝基是起關鍵性的藥效基團,可以跟受體的氨基酸殘基反應.

4　新煙堿式殺蟲劑的構造與稠環穩固的順式衍生物

在農藥制成過程,分子的構造一般是作用化合物活性與作用機理的重點.新煙堿式化合物里因為-C-N或-C-C雙鍵的出現而擁有順式與反式(文章中單獨是說Z、E)兩類構造.Kagabu等利用探究吡蟲啉的晶體構造得出,吡蟲啉重點是用反式構造為多.Casida深層次利用核算證明,不管在氣相或是在水相里,吡蟲啉的反式異構體都是重點部分.在氣相里,吡蟲啉反式和順式異構體的能量差距是41.58KJ/mol(在室溫情況中,順式異構體僅有0.000005%).目前的吡蟲啉的作用方式也是以反式構造作為根基的,Casida因此而帶來了新作用方式的假定,且獲得了普遍認同.硝基是新煙堿式化合物關鍵的活性基團,其構造的改變肯定會帶來殺蟲有效性或作用機理的更改,然而因為固定硝基作順式構造比較的難,所以順式構造的新煙堿式殺蟲劑分析相應更慢.拜耳公司利用引進稠環構造進而穩固化合物作順式,找到了擁有明顯生物活性的化合物47,雖然Casida說了此化合物關于果蠅nAChRs擁有較強的親和力,然而因為光穩固性很差、很強的堿性與毒性等層面的緣由而無法實際使用,然而這證明順式構造的新煙堿式化合物一樣擁有高的生物活性[9].

通過在化合物54分子的四氫吡啶環里添加烷基來細度調節硝基的構造組合了系列化合物55,其關于稻褐飛虱敏感品型與關于吡蟲啉高抗性品型的有效性檢測證明,此系列化合物關于敏感品型的有效性和吡蟲啉相同,然而關于抗性品型的有效性卻明顯大于吡蟲啉,證明烴基的添加能顯著提升化合物關于吡蟲啉抗性品型的有效性.又利用管控五元環的位置形成了化合物52,其活性較之前的混合物擁有明顯提升.再一次在52的根基中添加稠環形成了一種新式化合物53,其關于豆蚜也有適當的活性.利用在化合物50的分子里添加四氫吡啶環,找到了一種擁有穩固順式構造的高活性化合物54且利用環外醚鍵提高了化合物的脂溶度,此種化合物關于桃蚜、稻褐飛虱、豆蚜、煙粉虱等害蟲都展現出很好的生物活性,且擁有很低的毒性.分析稠環的添加在某種程度會提升分子的剛性,可能會阻礙小分子跟對象的整合,所以本人利用添加位阻基團管控硝基給順勢構造組成了一種化合物57,當中R是五元芳香雜環的化合物58、59關于同翅目的豆蚜與鱗翅目的粘蟲都擁有較高好的有效性.藝術分析結果證明,順式構造的新煙堿式化合物一樣也擁有很好的生物活性.大致的作用機理分析證明,這類化合物可能與過去新煙堿式殺蟲劑擁有不一樣的作用位置.這個結果給新煙堿式殺蟲劑的分析帶來了新思考方向.

5　結語

綜上所述，因為新煙堿式殺蟲劑的多次應用,導致抗性問題逐漸凸顯,所以不停研發構造新式、作用位置特有的新煙堿式化合物是行業共同奮斗的目標.然而關于新煙堿式化合物的制成難度也不斷加大,這就需要我們在以后的分析工作里打破傳統思考方式,不停試著用新的角度去計劃找到新的先導構造.煙堿，并不是絕對的有害物質，正確利用就能造福于社會.

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2015-12-18