術中聯合淋巴結清掃對肝內膽管細胞癌預后影響的薈萃分析

龐書杰，施洋，楊寧，葉慶旺，楊廣順(東方肝膽外科醫院肝外五科，上海200438)

?

術中聯合淋巴結清掃對肝內膽管細胞癌預后影響的薈萃分析

龐書杰，施洋，楊寧，葉慶旺，楊廣順
(東方肝膽外科醫院肝外五科，上海200438)

[摘 要]目的 評價術中聯合淋巴結清掃術能否提高肝內膽管細胞癌預后。方法 計算機檢索2005年1 月1日至2015年3月31日期間PubMed、EmBase、Web of Science、中國知網、維普、萬方數據庫收錄的比較肝內膽管細胞癌根治術中是否聯合淋巴結清掃術對預后影響的文獻，文獻納入由兩名研究者獨立篩選，經過質量評價與數據提取后，采用RevMan5.3進行Meta分析。結果 共納入5篇隊列研究，納入病例總數522例，其中行淋巴結清掃術[LND(+)]272例，未行淋巴結清掃術[LND(-)]250例。Meta分析顯示術后3年總生存(RR=0.91，95%CI:0.74～1.13，P=0.41)，術后5年總生存率(RR=0.84，95%CI:0.63～1.11，P=0.22)，術后3年無瘤生存率(RR=0.89，95%CI:0.65～1.21，P=0.47)。結論 術中常規聯合淋巴結清掃術對肝內膽管細胞癌預后無明顯影響。

[關鍵詞]肝內膽管細胞癌；淋巴結清掃術；預后；Meta分析

The impact of lymphadenectomy on the prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma:a Meta –analysis

PANG Shu-Jie, SHI Yang, YANG Ning, YE Qing-wang, YANG Guang-shun.Department V of Hepatic Surgery, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Shanghai 200438, China

Abstract ObjectiveTo evaluate whether lymphadenectomy can improve the postoperative prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) or not.MethodsPubMed, EmBase, Web of Science, CNKI, VIP, Wanfang Database were retrieved to collect researches published between 1stJan.2005 to 31stMar.2015.The inclusion and evaluation of those researches were conducted by two researchers independently, and then the data were extracted and analyzed by using RevMan 5.3 version.ResultsA total of 5 cohort studies which involved 522 patients with ICC were included in this study.There was no signi■cant difference between LND(+) and LND(-) group in terms of the 3-year overall survival rate (RR=0.84, 95%CI:0.74～1.13, P=0.41), the 5-year overall survival rate (RR=0.84, 95%CI:0.63～1.11, P=0.22) and the 3-year disease free survival rate (RR=0.89, 95%CI:0.65～1.21, P=0.47).ConclusionRoutine lymphadenectomy can not improve the prognosis of patiens with ICC after curative hepatectomy.

Key words intrahepatic cholangiocarcinoma； lymphadenectomy； prognosis； Meta -analysis

肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)發生于二級膽管以上的肝內末梢膽管，為肝細胞癌之后的第二大常見的原發性肝臟惡性腫瘤，約占原發性肝癌的10%～15%[1-3]。由于肝內膽管細胞癌早期缺乏特異性的臨床癥狀，多數患者確診時已為腫瘤進展期。另外，肝內膽管細胞癌惡性程度高，進展較快，早期就易伴發肝門部淋巴結轉移，根治性手術治療是目前延長患者生存期的有效治療策略之一[1]。但是，ICC根治手術是否需要常規聯合淋巴結清掃術仍存在爭議。本研究通過薈萃分析來評價術中聯合淋巴結清掃能否改善肝內膽管細胞癌手術預后，為臨床上ICC的手術方案選擇提供循證依據。

1　資料和方法

1.1文獻檢索方法

通過計算機檢索PubMed、EmBase、Web of Science、中國知網、萬方、維普數據庫公開發表的文獻，并人工檢索部分文獻的參考文獻及相關會議中的未發表文獻，檢索時間限制為2005年1月1日至2015年3月31日。檢索策略:按照Cochrane協作網手工手冊制定檢索策略。中文檢索詞為:“肝內膽管細胞癌”、“淋巴結清掃術”；英文檢索詞為:“intrahepatic cholangiocarcinoma”、“lymphadenectomy”或“lympha node excision”。

1.2納入標準

文獻納入標準:(1)公開發表于2005年1月1日到2015年3月31日；(2)隊列研究或隨機對照試驗；(3)文獻納入病例需確診為肝內膽管細胞癌；(4)明確分為行淋巴結清掃術[LND(+)]與未行淋巴結清掃術[LND(-)]兩組；(5)納入文獻需明確報告預后相關指標，LND(+)與LND(-)組的術后3、5年總體生存率(OS)及術后3年無瘤生存率(DFS)。

1.3文獻篩選及資料提取

采用PRISMA標準進行文獻篩選[4]。由兩名研究者獨立閱讀文獻，整個篩選過程采用盲法。先獨立閱讀所獲文獻的題目及摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻，再閱讀可能符合納入標準的文獻全文，以確定該文獻是否真正符合納入標準。對篩選過程中有分歧而難以確定是否納入的文獻通過討論或由第三名研究者決定其是否納入。兩名研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取，填寫資料提取表格，并交叉核對提取的資料，缺乏的資料通過與臨床試驗的通訊作者聯系予以補充。

1.4文獻質量評估

在完成文獻的篩選和納入后，由兩名評論員雙盲地對納入的文獻進行方法學質量評價。若對同一篇文獻有分歧，需協商解決或由第三名研究者決定評分結果。Newcastle-Ottawa Scale(NOS)質量評價標準包括[5]:(1)LND(+)與LND(-)組詳細定義了淋巴清掃的術式、范圍，代表性好；(2)病例分組依據來自固定檔案記錄(如手術記錄等)；(3)LND(+)與LND(-)組基線資料及其他混雜因素可比；(4)隨訪時間足夠長，至少50%的病例術后隨訪時間超過5年；(5)隨訪完整，失訪對象少不至于引入偏移；(6)結局指標盲法獨立評價或來自檔案記錄。每個條目1分，達到條目標準記1分，未達到記0分。

1.5統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。顯著性水平設定為P＜0.05。用I2評估異質性大小，I2小于25%提示有輕度異質性，I2在25%～50%之間提示中度異質性，大于50%提示明顯異質性。若存在明顯異質性則進行亞組分析或者敏感性分析。異質性檢驗P＞0.05時表示各研究間無明顯異質性，此時分析采用固定效應模型(fixed effects model)，否則采用隨機效應模型(random effects model)。計算相對危險度(relative risk，RR)為合并統計量，統計結果用95%可信區間(confidence interval，CI)表示。

2　結果

2.1文獻篩選流程及納入文獻特點

嚴格按照PRISMA標準進行文獻的篩選，共納入5篇隊列研究文獻，其中前瞻性3篇，回顧性2篇[6-10]。納入病例總數522例，其中LND(+)組272例，LND(-)組250例，其中Choi等[9]2009與Wu等[6]2015兩研究把淋巴取樣檢查單列為一組，本文中將淋巴取樣組也歸入LND(-)進行分析。文獻的篩選流程圖和一般情況如圖1和表1所示。

2.2納入文獻的質量評價

納入的五篇隊列研究按照NOS質量評價標準進行評分，結果如表2所示。

2.3LND(+)與LND(-)預后各項指標的薈萃分析結果

圖1　文獻篩選納入流程圖

表1　納入研究的一般情況

表2　納入文獻的質量評價

2.3.1 術后3、5年總體生存利率(OS)的Meta分析結果:納入的5篇研究中有4篇報告了LND(+)與LND (-)術后3、5年總生存率結果[6-9]，其中行LND(+)213例，LND(-)254例。采用RevMan 5.3軟件進行異質性分析，各研究間異質性較小(I2=0，P=0.63； I2=33%，P=0.21)，故采用固定效應模型進行分析，3、5年總體生存率分別為:RR=0.89，95%CI:0.72～1.10，P=0.29；RR=0.84，95%CI:0.63～1.11；P=0.22。結果無統計學差異，LND(+)與LND(-)組術后3、5年總體生存率比較的森林圖、漏斗圖見圖2～5。

圖2　LND(+)與LND(-)組術后3年總體生存率比較的森林圖

圖3　LND(+)與LND(-)組術后3年總體生存率比較的漏斗圖

2.3.2 術后3年無瘤生存率的Meta分析結果:納入的5篇研究中有3篇報告了LND(+)與LND(-)術后3年無瘤生存率的結果[7-8，10]，其中行LND(+)195例，LND(-)178例，采用RevMan 5.3軟件進行異質性分析，各研究間異質性較小(I2=0，P=0.54)，故采用固定效應模型進行分析，3年無瘤生存率為:RR=0.89，95%CI:0.65～1.21，P=0.47，術后3年無瘤生存率比較的森林圖、漏斗圖如6～7所示。

3　討論

肝內膽管細胞癌是一種預后較差的肝臟原發性惡性腫瘤，雖然手術切除治療被認為是ICC根治性治療的主要手段，但是臨床上，在如下方面仍存在較多爭議:手術術式如何選擇，是否需要擴大肝切除或者聯合肝門部巴結清掃術，術后是否必要行TACE或放療等[1]。

圖4　LND(+)與LND(-)組術后5年總體生存率比較森林圖

圖5　LND(+)與LND(-)組術后5年總生存率比較的漏斗圖

圖6　LND(+)與LND(-)組術后3年無瘤生存率比較的森林圖

圖7　LND(+)與LND(-)組術后3年無瘤生存率比較的漏斗圖

多項研究發現淋巴結轉移是ICC術后預后的獨立危險因素之一，淋巴結陽性與淋巴結陰性組無論是5年總生存率或5年無瘤生存率均有明顯的臨床差異，部分研究報告淋巴結陽性組術后5年總生存率尚不足10%[8，11-14]。Nathan等的研究發現在ICC的患者術后病理檢查有高達30%合并淋巴結轉移，因此預防性的肝門部淋巴結清掃術可延長部分患者術后生存期[15]。但是，也有部分學者認為ICC常規行肝門部淋巴結清掃術是不必要的，多項臨床研究發現，淋巴結陰性的ICC患者行淋巴結清掃與否術后無明顯預后差異[6-7，16]。另外，盲目的進行肝門部淋巴結清掃，會增加術后淋巴瘺及胃腸功能恢復緩慢的風險。

本研究按照嚴格的納入排除標準，共納入5篇ICC手術聯合淋巴結清掃對預后影響的隊列研究，通過Meta分析，發現ICC患者LND(+)與LND(-)組間3、5年總生存率與3年無瘤生存率均無明顯差異。遺憾的是，尚有部分文獻因只報告了LND(+)與LND(-)中位生存時間差異，未報告兩組術后生存率的差異而被排除于此薈萃分析，而且，部分研究發現LND(+)比LND(-)中位生存時間長，并具有統計學差異[11，17]。另外，本研究中納入的研究多為單中心隊列研究，且研究數量少，LND(+)與LND(-)組術后5年總生存率比較的漏斗圖可見文獻存在發表偏移，結論尚需要多中心的隨機對照試驗進一步證實。

參考文獻:

[1]BRIDGEWATER J, GALLE P R, KHAN S A, et al.Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma[J].J Hepatol, 2014, 60(6):1268-1289.

[2]黃元哲, 楊新偉, 楊家和.肝內膽管細胞癌的治療進展[J].肝膽外科雜志, 2014, 22(1):73 -76.

[3]DODSON R M, WEISS M J, COSGROVE D, et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma:management options and emerging therapies[J].J Am Coll Surg, 2013, 217(4):736-750.

[4]LIBERATI A, ALTMAN D G, TETZLAFF J, et al.The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions:explanation and elaboration[J].BMJ, 2009, 339:b2700.

[5]MARGULIS A V, PLADEVALL M, RIERA-GUARDIA N, et al.Quality assessment of observational studies in a drugsafety systematic review, comparison of two tools:the Newcastle-Ottawa Scale and the RTI item bank[J].Clin Epidemiol, 2014, 6:359-368.

[6]WU Z F, WU X Y, ZHU N, et al.Prognosis after resection for hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma[J].World J Gastroenterol, 2015, 21(3):935-943.

[7]LI D Y, ZHANG H B, YANG N, et al.Routine lymph node dissection may be not suitable for all intrahepatic cholangiocarcinoma patients:Results of a monocentric series[J].World J Gastroenterol, 2013, 19(47):9084-9091.

[8]KIM D H, CHOI D W, CHOI S H, et al.Is there a role for systematic hepatic pedicle lymphadenectomy in intrahepatic cholangiocarcinoma? A review of 17 years of experience in a tertiary institution[J].Surgery, 2015, 157(4):666-675.

[9]CHOI S B, KIM K S, CHOI J Y, et al.The prognosis and survival outcome of intrahepatic cholangiocarcinoma following surgical resection:association of lymph node metastasis and lymph node dissection with survival[J].Ann Surg Oncol, 2009, 16(11):3048-3056.

[10]NUZZO G, GIULIANTE F, ARDITO F, et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma:prognostic factors after liver resection[J].Updates Surg, 2010, 62(1):11-19.

[11]CHEN Z, YAN J J, HUANG L, et al.Lymph node metastasis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Zhonghua wai ke za zhi, 2006, 44(7):454-457.

[12]MAVROS M N, ECONOMOPOULOS K P, ALEXIOU V G, et al.Treatment and prognosis for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma:Systematic review and meta-analysis[J].JAMA Surg, 2014,.

[13]NAKAGAWA T, KAMIYAMA T, KURAUCHI N, et al.Number of lymph node metastases is a signi■cant prognostic factor in intrahepatic cholangiocarcinoma[J].World J Surg, 2005, 29(6):728-733.

[14]DE JONG M C, NATHAN H, SOTIROPOULOS G C, et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma:An international multi-institutional analysis of prognostic factors and lymph node assessment[J].J Clin Oncol, 2011, 29(23):3140-3145.

[15]NATHAN H, ALOIA T A, VAUTHEY J N, et al.A proposed staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Ann Surg Oncol, 2009, 16(1):14-22.

[16]SHIMADA K, SANO T, NARA S, et al.Therapeutic value of lymph node dissection during hepatectomy in patients with intrahepatic cholangiocellular carcinoma with negative lymph node involvement[J].Surgery, 2009, 145(4):411-416.

[17]RIBERO D, PINNA A D, GUGLIELMI A, et al.Surgical approach for long-term survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma:A multi-institutional analysis of 434 patients[J].Arch Surg, 2012, 147(12):1107-1113.

(本文編輯:張和，魯翠濤)

·論著 臨床研究·

[通訊作者簡介]楊廣順，主任醫師，博士，E-mail:gs_yangoo@yahoo,com。

作者簡介][第一龐書杰(1989-)，男，河南南陽人，在讀碩士。

[基金項目]十二五艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項(2012ZX10002-017)。

[收稿日期]2015-05-08

[中圖分類號]R657.3

[文獻標識碼]A

DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.01.005