PRDX1在人胰腺導(dǎo)管腺癌中的表達(dá)及其與病理指標(biāo)的關(guān)系

張小薄，石剛，譚曉冬，楊一帆，王懷濤

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院普通外科，遼寧沈陽(yáng)110004；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院大腸外科，遼寧沈陽(yáng)110042)

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PRDX1在人胰腺導(dǎo)管腺癌中的表達(dá)及其與病理指標(biāo)的關(guān)系

張小薄1，石剛2，譚曉冬1，楊一帆1，王懷濤1

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院普通外科，遼寧沈陽(yáng)110004；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院大腸外科，遼寧沈陽(yáng)110042)

[摘 要]目的 探討過(guò)氧化還原蛋白1(peroxiredoxin 1，PRDX1)在胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中的表達(dá)及與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系并評(píng)價(jià)其判斷預(yù)后的價(jià)值。方法 采用免疫組織化學(xué)法分析117例PDAC組織石蠟切片及41例癌旁正常胰腺組織石蠟切片中的PRDX1表達(dá)，對(duì)PRDX1表達(dá)水平與臨床病理指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，進(jìn)行生存分析。采用Western blotting和實(shí)時(shí)定量PCR(qRT-PCR)檢測(cè)9對(duì)配對(duì)新鮮PDAC組織及癌旁正常胰腺組織中PRDX1蛋白質(zhì)和mRNA水平的表達(dá)。結(jié)果 免疫組化顯示PRDX1在PDAC中表達(dá)陽(yáng)性率高于癌旁正常胰腺組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=9.761，P＜0.01)；新鮮PDAC中PRDX1蛋白及mRNA表達(dá)明顯高于配對(duì)的癌旁正常胰腺組織(t=9.187，P＜0.01；t=7.829，P＜0.011)；PRDX1表達(dá)與腫瘤直徑、腫瘤TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)有關(guān)(x2=8.876，P＜0.01；x2=4.342，P＜0.05；x2=9.273，P＜0.01；x2=6.943，P＜0.01)；PRDX1與術(shù)后復(fù)發(fā)率相關(guān)(x2=7.326，P＜0.01)，PRDX1表達(dá)與生存期呈負(fù)相關(guān)(r=-0.845，P＜0.05)。結(jié)論 PRDX1表達(dá)與PDAC的惡性程度有關(guān)，可作為判斷PDAC預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。

[關(guān)鍵詞]胰腺導(dǎo)管腺癌；過(guò)氧化還原蛋白1(PRDX1)；生存分析

Expression and pathological signi■cance of peroxiredoxin 1 in human pancreatic ductal adenocarcinoma ZHANG Xiao-bao1, SHI Gang2, TAN Xiao-dong1, YANG Yi-fan1, WANG Huai-tao1.1Department of General Surgery, Shengjing Hospital Af■liated to China Medical University, Shenyang 110001, China;2Department of Colorectal Surgery, Liaoning Cancer Hospital, Shenyang 110042, China

Abstract ObjectiveTo explore the clinicopathological significance of PRDX1 expression in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and evaluate its prognostic value.MethodsImmunohistochemistry was used to detect the expression of PRDX1 in 117 paraf■n-embedded PDAC specimens and 41 adjacent non-cancerous pancreatic tissues, the correlation between PRDX1 expression and clincopathological characteristics, survival and multifactor analysis were carried out.Western blotting and quantitative real-time polymerase chain reaction (qRTPCR) were used to detect the protein and mRNA expression in 9 paired fresh PDAC specimens and adjuvant noncancerous pancreatic tissues.ResultsPRDX1 was signi■cantly over-expressed in PDAC than that in adjacent non-cancerous pancreatic tissues (x2=9.761, P＜0.01).Western blotting and qRT-PCR showed that PRDX1 expression at protein and mRNA level were higher in PDAC tissues than those in adjacent non-cancerous pancreatic tissues (t=9.187, P＜0.01； t=7.829, P＜0.01).Tumor size, TNM stage, lymph node metastasis and pathological grade were correlated with the expression of PRDX1 (x2=8.876, P＜0.01； x2=4.342, P＜0.05； x2=9.273, P＜0.01； x2=6.943, P＜0.01).Post-operation recurrence rate was correlated with PRDX1 expression (x2=7.326, P＜0.01).The PRDX1 expression was negatively correlated with survival time (r=-0.845, P＜0.05).ConclusionPRDX1 expression is correlated with the malignant degree of PDAC and which may be used to predict the prognosis of PDAC.

Key words pancreatic ductal adenocarcinoma； peroxiredoxin 1； survival analysis

胰腺癌在發(fā)病早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移，是復(fù)發(fā)率及死亡率最高的消化系惡性腫瘤之一，其中胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)占胰腺癌病理分型的80%以上[1-2]。過(guò)氧化還原蛋白(peroxiredoxins，PRDXs)是一類(lèi)抗氧化酶，對(duì)細(xì)胞氧化活性具有調(diào)控作用，從而影響著細(xì)胞的分化、增殖及凋亡等生物學(xué)功能[3]。PRDX1是PRDXs家族重要成員之一，對(duì)其在惡性腫瘤中的作用，存在著抑癌及促癌兩種不同的觀點(diǎn):PRDX1在乳腺癌、肝癌、直腸癌及前列腺癌中為高表達(dá)，與腫瘤的惡性程度呈現(xiàn)正相關(guān)；而在膀胱癌及黑色素瘤中為低表達(dá)，表現(xiàn)為抑癌基因[4-5]。PRDX1在胰腺癌中的研究較少，本研究采用免疫組化、Western blotting及qRT-PCR方法檢測(cè)PRDX1在胰腺癌組織中的表達(dá)，并將其與臨床病理指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性及生存分析，目的在于評(píng)價(jià)PRDX1表達(dá)水平與胰腺癌病理特征的相關(guān)性及其對(duì)胰腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1　材料和方法

1.1病例選擇與標(biāo)本來(lái)源

選取2009年2月至2011年12月期間于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院普通外科及遼寧省腫瘤醫(yī)院外科手術(shù)切除的PDAC組織石蠟切片117例及癌旁組織石蠟切片41例，其中9例PDAC及配對(duì)的癌旁組織標(biāo)本在手術(shù)切除后即刻取樣，置于液氮中冷凍保存。組織切片相對(duì)應(yīng)的病例臨床資料進(jìn)行采集，電話及門(mén)診復(fù)查形式隨訪，臨床資料見(jiàn)表1。

1.2實(shí)驗(yàn)試劑

PRDX1山羊多克隆抗體購(gòu)自美國(guó)Biorbyt公司，SP免疫組織化學(xué)試劑盒購(gòu)自Sigma公司。蛋白提取試劑盒購(gòu)自大連寶生物工程有限公司，TRIzol購(gòu)自美國(guó)Invitrogen公司，All-in-OneTMqPCR Mix試劑盒購(gòu)自南京凱基生物公司。引物由上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司設(shè)計(jì)合成，PRDX1上游引物:5′-GCGACTGATCTGCG TGGCC-3′，下游引物:5′-GCCTACTGGGATGAGAGC-3′；GAPDH上游引物:5′-GCACCGTCAAGGCTGAGAAC-3′，下游引物:5′-TGGTGAAGACGCCAGTGGA-3′。

1.3實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 免疫組化實(shí)驗(yàn):以磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer solution，PBS)代替一抗的PDAC組織染色切片結(jié)果作為陰性對(duì)照。PDAC術(shù)后快速切取部分標(biāo)本PDAC組織和癌旁胰腺組織，于10%甲醛中固定18～24 h，脫水及石蠟包埋，4 μm切片后置于60 ℃烤箱2 h，切片進(jìn)行脫水、脫蠟及抗原修復(fù)。3% H2O2每片給予50 mL，置于37 ℃烤箱25 min后PBS洗3次，加入1:400稀釋PRDX1山羊多克隆抗體濕盒中4 ℃條件下孵育過(guò)夜。室溫復(fù)溫20 min后，PBS洗3次，加入II抗37 ℃溫箱30 min。二氨基聯(lián)苯胺顯色后蘇木素復(fù)染5～10 min。自來(lái)水洗凈后鹽酸酒精進(jìn)行分化10～20 s，流水沖洗30 min后脫水及透明，中性樹(shù)膠進(jìn)行封片。

結(jié)果判定:根據(jù)染色陽(yáng)性細(xì)胞占總細(xì)胞數(shù)百分比及陽(yáng)性細(xì)胞著色的強(qiáng)度兩項(xiàng)指標(biāo)綜合進(jìn)行結(jié)果判斷。陽(yáng)性細(xì)胞占一個(gè)視野(×200)中所有細(xì)胞總數(shù)百分比:陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≤10%為1分；11%～50%為2分；51%～70%為3分；≥71%為4分。顯色程度判斷陽(yáng)性強(qiáng)度:無(wú)染色色為0分；淺染棕黃色為1分；較深棕黃色為2分；深棕黃色并且有濃染顆粒為3分。根據(jù)兩項(xiàng)分?jǐn)?shù)之和將標(biāo)本分為四組:1分陰性(-)；2～3分弱陽(yáng)性(+)；4～5分中度陽(yáng)性(++)；6～7分強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。3～7分標(biāo)本為陽(yáng)性染色。評(píng)分由2名高年資病理科主任醫(yī)師盲法單獨(dú)完成。腫瘤根據(jù)以上評(píng)分分為兩組:低表達(dá)組為陰性(-)和陽(yáng)性(+)；高表達(dá)組為中度陽(yáng)性(++)和強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。

1.3.2 Western blotting分析:按說(shuō)明書(shū)提取胰腺癌組織及癌旁組織中蛋白，BCA定量試劑盒進(jìn)行蛋白濃度測(cè)定，樣品均定量至4 μg/μL，每條泳道均上樣50 μg蛋白，經(jīng)12%十二烷基磺酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳，70 V電壓下電泳80 min，電轉(zhuǎn)移至PVDF膜。5%脫脂奶粉封閉2 h后加入1:100稀釋I抗。4 ℃孵育下過(guò)夜，TBST洗膜后二抗室溫孵育1.5 h，TBST清洗后采用ECL發(fā)光并以凝膠顯像儀顯像。

1.3.3 qRT-PCR分析:采用RNA分離試劑盒Trizol提取并純化組織總RNA；所有RNA樣本濃度均稀釋到1 μg/μL，依據(jù)逆轉(zhuǎn)錄及擴(kuò)增試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄及擴(kuò)增。RT-PCR反應(yīng)體系(2×All-in-One qPCR Mix，10 μL；50×Syber Green，2 μL；Primer F，1 μL；Primer R，1 μL；cDNA，2 μL；ddH2O，4 μL)，反應(yīng)條件:95 ℃ 10 min預(yù)變性；95 ℃ 10 s變性、60 ℃ 20 s退火、72 ℃ 10 s延伸，40個(gè)循環(huán)。所有反應(yīng)均設(shè)立了復(fù)孔，并以DEPC水代替模板，cDNA為陰性對(duì)照。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用PASW Statistics18.0軟件進(jìn)行作圖及統(tǒng)計(jì)分析。配對(duì)的癌與癌旁組織蛋白和mRNA表達(dá)水平比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢驗(yàn)，生存曲線采用Kaplan-Meier法，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1組織中PRDX1免疫組化染色

PRDX1表達(dá)集中于PDAC導(dǎo)管近膜細(xì)胞漿，在癌旁組織中PRDX1無(wú)表達(dá)或輕度表達(dá)，二者對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=9.761，P＜0.01)，見(jiàn)圖1。

圖1　免疫組化檢測(cè)PRDX1在癌旁組織及PDAC組織中表達(dá)(×200)

2.2組織中PRDX1表達(dá)的Western blotting檢測(cè)結(jié)果

PRDX1在9例胰腺癌中蛋白表達(dá)明顯高于配對(duì)的癌旁正常胰腺組織[(17.493±3.562) vs (10.547± 2.593)，t=9.187，P＜0.01]，見(jiàn)圖2。

圖2　Western blotting檢測(cè)PDAC組織及配對(duì)正常癌旁組織中PRDX1蛋白表達(dá)

2.3組織中PRDX1 mRNA表達(dá)的qRT-PCR檢測(cè)結(jié)果

PRDX1 mRNA在9例胰腺癌中表達(dá)明顯高于配對(duì)的癌旁組織[(1.947±0.537) vs (1.004±0.486)，t=7.829，P＜0.01]，見(jiàn)圖3。

2.4PRDX1表達(dá)與PDAC臨床病理特征關(guān)系

PRDX1表達(dá)與臨床相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系如表2所示，PRDX1與腫瘤位置、患者性別、年齡無(wú)關(guān)(P均＞0.05)；腫瘤直徑(P＜0.01)、腫瘤TNM分期(P＜0.05)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P＜0.01)、病理分級(jí)(P＜0.01)有關(guān)。

T:PDAC組織，N:癌旁組織

表1　在PDAC中PRDX1表達(dá)與臨床指標(biāo)的關(guān)系

2.5PRDX1與PDAC術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)系

117例中104例(88.89%)TNM I、II期患者均行根治性胰十二指腸切除術(shù)或胰體尾切除術(shù)，其中隨訪期內(nèi)失訪9例，3例無(wú)復(fù)發(fā)死于其他疾病(死亡原因?yàn)樾募」Ｈ⒏哐獕耗X出血及糖尿病腎病)，隨訪期內(nèi)92例納入復(fù)發(fā)率分析，術(shù)后復(fù)發(fā)率為69.57% (64/92)。PRDX1與PDAC的復(fù)發(fā)有關(guān)(x2=7.326，P＜0.01)，見(jiàn)表2。

表2　PRDX1表達(dá)與PDAC術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系

2.6PRDX1在PDAC中表達(dá)與生存分析

總生存期是自手術(shù)日到患者因PDAC復(fù)發(fā)死亡的時(shí)間。因其他疾病死亡或隨訪期內(nèi)生存病例作為截尾事件處理，可用于生存分析病例為105/117。中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月；1年、2年、3年、4年及5年生存率分別為72/105(68.57%)、53/105(50.48%)，23/105(21.9%)，9/105(8.57%)及6/105(5.71%)；在隨訪終點(diǎn)，79例病人死于PDAC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及并發(fā)癥，Kaplan-Meier單因素生存分析顯示PRDX1表達(dá)與生存期呈負(fù)相關(guān)(r=-0.845，P＜0.05)，PRDX1表達(dá)低的患者生存期較長(zhǎng)，表達(dá)高的患者生存期較短，見(jiàn)圖4。

圖4　PRDX1表達(dá)水平與生存率關(guān)系的Kaplan-Meier分析

3　討論

胰腺癌以發(fā)現(xiàn)晚、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移發(fā)生率高為特點(diǎn)，目前的治療方法無(wú)論是根治性為目的手術(shù)治療，還是化療及放療均不能明顯改善生存率[7-8]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療仍然是胰腺癌治療提高生存率的基礎(chǔ)，基因治療是目前的研究方向[9-10]。PRDXs家族能有效的清除氧自由基等有害物質(zhì)，與過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽等構(gòu)建了細(xì)胞防御系統(tǒng)[11-12]。PRDX1是其家族中最主要成員之一，其表達(dá)水平在惡性腫瘤中的作用尚不明確，有研究認(rèn)為，過(guò)表達(dá)PRDX1后，薯蕷皂苷誘導(dǎo)MiaPaCa-2細(xì)胞內(nèi)活性氧簇水平上升和凋亡的作用明顯受到抑制，PRDX1在離體胰腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，在肝癌細(xì)胞中也得出相似的結(jié)論[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，PRDX1在PDAC組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，而在癌旁正常胰腺組織中低表達(dá)或無(wú)表達(dá)。PRDX1在胰腺組織中高表達(dá)，表明其可能與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展及惡性行為存在密切相關(guān)性，其表達(dá)水平與腫瘤直徑、TNM分期及淋巴轉(zhuǎn)移的相關(guān)性進(jìn)一步說(shuō)明PRDX1與腫瘤增殖、細(xì)胞分化、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移行為有關(guān)。PRDX1與病理分級(jí)有關(guān)，說(shuō)明其與胰腺癌細(xì)胞的分化程度有關(guān)。目前腫瘤直徑在2 cm以下的早期發(fā)現(xiàn)率仍較低，但隨著診斷手段改進(jìn)及全民體檢意識(shí)提高，胰腺癌的早期確診率及體檢發(fā)現(xiàn)率為上升趨勢(shì)[14]。有研究顯示，PRDX1通過(guò)發(fā)揮抗氧化性、分子伴侶及信號(hào)調(diào)節(jié)等功能參與維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，并通過(guò)多種信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管生成及放化療抗性[15]。PRDX1可抑制因DNA損傷誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡，因此對(duì)正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞均有保護(hù)作用，具有抑癌及促癌雙重表觀。本研究顯示，雖然大部分患者均在術(shù)前明確為T(mén)NM I、II期可進(jìn)行手術(shù)治療的患者，并均進(jìn)行了根治性為目的的胰十二指腸切除術(shù)或胰體尾切除術(shù)，隨訪期內(nèi)術(shù)后復(fù)發(fā)率仍為69.57%，PRDX1與PDAC的復(fù)發(fā)率有關(guān)，4年及5年生存率仍較低，PRDX1表達(dá)與生存期有關(guān)。PDAC死亡原因以局部復(fù)發(fā)、肝轉(zhuǎn)移、腹腔轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，根治性手術(shù)仍然是目前胰腺癌治療的首選方法，但是對(duì)早中期患者進(jìn)行根治性為目地的手術(shù)仍然不能明顯降低胰腺癌的復(fù)發(fā)率及死亡率，表明轉(zhuǎn)移早是胰腺癌惡性度高的首要原因。PRDX1主要生物學(xué)功能是抗氧化，參與細(xì)胞分化、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)，通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，因此，PRDX1在不同的腫瘤中通過(guò)不同的通路發(fā)揮作用，由于其調(diào)控的通路作用機(jī)制不同，對(duì)惡性腫瘤行為的調(diào)控也不同[18]。組織中蛋白及mRNA檢測(cè)也顯示PRDX1在PDAC組織中為高表達(dá)，這種高表達(dá)在mRNA水平已經(jīng)表現(xiàn)出來(lái)，因此，PRDX1對(duì)胰腺癌細(xì)胞的作用在基因水平即已發(fā)生。PRDX1在腫瘤發(fā)生及發(fā)展中具有雙重作用，在癌變前期，細(xì)胞在多基因多因素調(diào)控下可能轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，PRDX1通過(guò)清除活性氧，可抑制細(xì)胞衰老，降低癌變發(fā)生，但是如果腫瘤細(xì)胞已經(jīng)形成，其抗氧化作用同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞也具有保護(hù)作用[15]。

PRDX1可以作為評(píng)估PDAC遠(yuǎn)期生存率、轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增的標(biāo)記物之一，也是干細(xì)胞治療的可能策略之一。因此，對(duì)于PRDX1及其家族成員在胰腺癌中的生物學(xué)功能進(jìn)行進(jìn)一步深入研究，具有深遠(yuǎn)的意義。

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(本文編輯:張海燕，魯翠濤)

[通訊作者簡(jiǎn)介]譚曉冬，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail:tanxd@hotmail.com。

作者簡(jiǎn)介][第一張小薄(1979-)，男，河北昌黎人，主治醫(yī)師。

[基金項(xiàng)目]遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2014021006)。

[收稿日期]2015-05-15

[中圖分類(lèi)號(hào)]R735.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.01.008