介入治療肝硬化門脈高壓癥并發食管胃底靜脈曲張破裂出血研究進展*

石青，郭武華

介入治療肝硬化門脈高壓癥并發食管胃底靜脈曲張破裂出血研究進展*

石青，郭武華

肝硬化；食管胃底靜脈曲張破裂出血；介入治療；研究進展

曲張靜脈破裂出血是失代償期肝硬化常見的并發癥，也是終末期肝病最主要的死亡原因之一［1］。針對曲張靜脈破裂出血的治療方法較多，指南中都有詳細的介紹［2］，其中介入治療是近些年發展較快的學科，因其微創、有效，在臨床上被廣泛應用，主要包括部分脾動脈栓塞術、經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞術（percutaneous transhepatic varices embolization，PTVE）、球囊導管閉塞下逆行性靜脈栓塞術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）、門靜脈支架植入術和經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）。

1　部分脾動脈栓塞術

臨床上，部分脾動脈栓塞術主要用于脾功能亢進癥患者，通過栓塞脾臟約50%～60%面積，導致部分脾梗死，減少了脾實質對外周血細胞的破壞作用，可以增加外周血白細胞和血小板數值［3］，改善脾功能亢進癥表現。但部分脾動脈栓塞是否可以降低門靜脈壓力仍存在一些爭議，因此單獨通過部分脾動脈栓塞治療以預防肝硬化門靜脈高壓曲張靜脈破裂出血的報道較少［4］。近年來，有關部分脾動脈栓塞術聯合其他治療手段治療和預防曲張靜脈破裂出血的報道在增加，臨床上常采用部分脾動脈栓塞術聯合經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞術治療或預防曲張靜脈出血［5，6］，相當于微創的脾切除加斷流術，取得了一定的治療效果。也有報道采用部分脾動脈栓塞術聯合曲張靜脈套扎術，可以降低患者再出血發生率和患者的病死率［7］。

2　PTVE

PTVE是指在超聲引導下經皮穿刺肝內門靜脈分支，再超選至胃冠狀靜脈/胃短靜脈等曲張靜脈分支，注入栓塞材料，堵塞出血的食管、胃底曲張靜脈，達到治療和預防曲張靜脈破裂出血的目的。常用的栓塞材料包括N-氰基丙烯酸正丁酯、2-辛基氰基丙烯酸酯、鋼圈等，作為一種微創治療方法，取得了良好的治療效果，而并發癥發生率較低［8］，聯合部分脾動脈栓塞治療效果更好［9］。由于內鏡治療技術的發展，套扎、硬化劑及生物膠注射治療食管胃底曲張靜脈出血的廣泛應用，可以很好地預防和控制曲張靜脈破裂出血［10，11］。由于經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞術存在一定的并發癥及可能增加門靜脈壓力，引起或加重腹水，經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞術的應用在減少。近些年，由于內鏡治療失敗，特別是內鏡下治療胃底靜脈曲張失敗率高［12］，經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞術又得到了重視。通過將栓塞劑注入到胃右靜脈到胃底靜脈的溝通支，可顯著地增加胃底靜脈消失率［13］，PTVE治療胃底靜脈曲張更有優勢［14］。因此，對于內鏡治療失敗的胃底曲張靜脈破裂出血患者，經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞術仍然是一個可用的治療方法。盡管PTVE是一種微創的治療方法，仍可并發腹腔出血、胸腔出血、異位栓塞、感染等并發癥，嚴重者可導致患者死亡，需要引起重視。

3　BRTO

BRTO術是由Kanagawa H于1991年首次報道。這種方法的基本做法是采用Seldinger's技術穿刺股靜脈或頸內靜脈，將球囊導管超選擇進入患者胃腎分流道中，然后將球囊擴張，堵塞胃曲張靜脈來源的門靜脈血流，再注入栓塞劑，如5%油酸乙醇胺碘帕醇［15］，將曲張的胃底靜脈完全栓塞。這種方法可使胃底靜脈曲張消失率達到96.8%（31/32），而且隨訪這些患者未再發現胃底靜脈曲張［15］，對于內鏡下難以控制的胃底靜脈曲張出血是一種非常有效的治療方法。胃底曲張靜脈破裂出血是Child-Pugh A級患者行TIPS術最主要的原因，因此這種術式的臨床應用有可能減少Child-Pugh A級患者對TIPS術的需求。對于出血的患者能否進行BRTO術的關鍵是看患者是否存在胃腎分流，一旦患者存在胃腎分流，通過股靜脈進入腎靜脈栓塞胃底靜脈是一個非常方便的術式，而且并發癥少。

經皮經肝栓塞術（percutaneous transhepatic obliteration，PTO）也是一種治療胃底靜脈曲張破裂出血的有效方法，可使胃底靜脈消失率達到70.3%［16］。因此，對于難以控制的胃底靜脈曲張破裂出血患者，PTO也是一個有效的治療方法。PTO也是一個微創的治療胃底靜脈曲張破裂出血的方法，但相比BRTO術，由于要進行肝穿刺，可能的風險將增加，如肋間動脈損傷、肋間神經損傷、腹腔內出血、胸腔出血、膽道損傷等并發癥，可能造成嚴重的后果。BRTO術僅需要行股靜脈穿刺，穿刺風險非常低。一旦出現肝萎縮或腹水，肝穿刺風險大大增加，有時難以進行經肝門靜脈穿刺。胃腎靜脈開放的發生率并不高，臨床上需要通過增強CT或CTV來發現這些合并胃腎分流的患者，而一旦肝硬化患者存在胃腎分流，BRTO術應該考慮作為一種治療的選擇，以使患者盡可能獲益。BRTO術的應用指征還不明確，對存在胃腎分流的胃底靜脈曲張患者預防性栓塞還是等出血后再栓塞還不明確，需要進一步進行臨床研究。

4　門靜脈支架植入術

門靜脈高壓癥患者因門靜脈血液淤滯，門靜脈系統血流處于高阻、低流速的狀態。肝硬化患者肝臟合成蛋白質的功能降低，各種凝血因子和抗凝血因子低下，以及清除組織纖溶酶原激活物能力下降，血液處于高凝狀態，易形成血栓。門靜脈易形成血栓也與門靜脈血流減慢、肝臟結構改變、門靜脈周圍淋巴管炎和纖維化有關［17］。門靜脈血栓形成最常見于肝硬化和肝癌，且其出現提示病情惡化，如不加以處理，將會出現腸系膜血栓形成、靜脈曲張破裂出血、嚴重腹水等危重并發癥［18］。慢性終末期肝病患者合并門靜脈血栓的發生率為2%～39%［19］，代償期肝硬化血栓形成率在0.6%～16%［20］。

廣泛急性門靜脈血栓形成可引起門靜脈壓力迅速上升，同時可引起肝臟血流不足［21］，引起患者腹痛、腹脹、發熱等癥狀，甚至引起小腸壞死，出現血性腹水。如果癥狀輕，或未及時治療，廣泛的血栓形成機化，可導致廣泛的門靜脈海綿樣變性。單獨存在門靜脈主干血栓形成并機化引起門脈高壓的情況并不多見，這種情況常見于肝移植術后門靜脈主干狹窄，多合并有門靜脈血栓形成，行門靜脈支架植入是一種有效的微創治療方法［22］。采用經皮肝穿刺進入門靜脈，將導絲越過狹窄段后植入支架，恢復向肝血流，減輕門靜脈壓力，可有效地控制門靜脈主干狹窄導致門靜脈高壓引起的曲張靜脈破裂出血和腹水［23，24］。對于廣泛的門靜脈海綿樣變性，采用TIPS術穿刺門靜脈分支，再進入脾靜脈或腸系膜上靜脈，除了在肝靜脈和門靜脈間植入支架外，在門靜脈主干植入支架，甚至延長至脾靜脈或腸系膜上靜脈，建立向肝血流，可以改善廣泛的門靜脈海綿樣變性引起的門靜脈高壓而出現的腹水和出血［25，26］。這是針對門靜脈海綿樣變性最為有效的治療方法，但手術難度大，手術成功率較低。

5　TIPS

經典的TIPS術是指經右頸內靜脈穿刺進入肝靜脈，再從肝靜脈向門靜脈穿刺，用球囊擴張穿刺道，最后植入支架。TIPS術在門靜脈和肝靜脈間建立一個“人工隧道”，使高壓的門靜脈血直接經“人工隧道”進入低壓的肝靜脈，回到右心房。TIPS術降低門靜脈壓力的作用是明顯的，因此理論上是一個有效的控制因肝硬化門靜脈壓力過度升高引起的曲張靜脈破裂出血和難以控制的腹水的有效治療方法。但因有部分門靜脈血流未流經肝臟組織，大量的從腸道吸收的毒素未得到代謝而直接進入肝臟，可引起或加重肝性腦病的發生［27］。分流道建立后門靜脈壓力過低引起的肝組織灌注不足可使肝功能損害加劇，也可能發生支架堵塞［28］。TIPS術自誕生起就一直是一項頗具爭議的技術。

由于支架的失效、肝性腦病的發生及肝功能損害的加重，TIPS術一度在肝硬化門脈高壓食道胃底靜脈破裂出血的治療中的應用被作為一種二線的“救命治療”方法。現在的美國肝病學會（AASLD）2010年發布的指南仍把TIPS術作為肝硬化門脈高壓食道胃底靜脈破裂出血在內鏡和藥物治療無效的患者的“救命治療”［29］。我國2008年中華醫學會消化病學分會對TIPS術的應用適應證定為：①食管、胃底靜脈曲張破裂大出血在藥物、內鏡下治療效果差時；②外科手術后再發靜脈曲張破裂出血；③終末期肝病等待肝移植術期間靜脈曲張破裂出血等待處理［30］。

盡管存在眾多的爭議，但針對TIPS技術的研究并沒有停止，除繼續作為一種曲張靜脈破裂出血的“救命治療”的方法外，在難治性腹水［31］、布加氏綜合征［32］、門靜脈血栓形成［33］的治療中仍扮演著重要的角色。由于技術的進步，特別是覆膜支架應用到TIPS術中，使支架堵塞率大幅度下降，TIPS術似乎迎來發展的第二個“春天”。2010年新英格蘭雜志發表一個多中心性研究的結果［34］，使用覆膜支架對患者行TIPS術，可以顯著地控制出血和再出血風險，而且肝性腦病的發生并沒有增加。這個研究最大的貢獻可能是將患者的肝功能儲備納入是否行TIPS術的考量指標。如考慮一個肝癌患者能否行肝癌切除，除了考慮癌的大小、位置外，肝功能儲備是必須評估的，這一點非常容易理解。文章納入研究患者的指征是發生曲張靜脈出血，Child-Pugh C級（≤13分）或Child-Pugh B級合并內鏡下活動性出血，可以采用覆膜支架行早期TIPS術作為一線治療而不是救命治療［34］。

這些研究結果在同年發布的BavenoⅤ肝硬化胃食管靜脈曲張及出血診治指南中得以介紹［35］，TIPS術的應用指征除仍具有“救命治療”的角色外，還應結合患者的Child-Pugh分級，對C級（＜14分）或B級合并活動性出血患者進行早期的TIPS術治療，對內鏡和藥物治療高風險的患者在72小時內（最好是24小時）給予TIPS術，奠定了“早期TIPS”的新概念。2015年BavenoⅥ指南［36］更加強調早期TIPS的重要性，更為詳細地描述了適宜行TIPS術的破裂出血曲張靜脈類型及使用聚四氟乙稀覆膜支架，但強調要篩選哪些是高風險的患者。2015年英國發布的肝硬化曲張靜脈出血防治指南［37］有關于TIPS的角色基本上和BavenoⅥ相似，只是對Child A級或B級的難以控制的曲張靜脈破裂出血患者，該指南的建議是優先考慮行TIPS術而不是外科分流術［37］。這些與我國2015年由中華醫學會肝病學分會、消化病學分會和消化內鏡學分會發布的指南［2］存在較大的不同。前述指南介紹了BavenoⅤ、Ⅵ有關的早期TIPS概念，但對TIPS定義的適應證中Child-Pugh C級患者是要求計分＜12分［2］。對于難以控制的曲張靜脈破裂出血，TIPS和外科分流的先后選擇是優先考慮外科分流而不是TIPS［2］。這些認識的不同可能與東西方人種不同有關，也可能與我國還缺乏自己獨立的大型有說服力的對照研究有關，因此有必要建立我們自己的試驗數據，拿出有力的試驗結果。

新認識下的TIPS術的治療對象主要是針對Child-Pugh B級和C級患者，遵守早期概念，對肝硬化曲張靜脈破裂出血行TIPS治療比內鏡聯合藥物治療止血成功率更高（97%對55%），6周生存率為97%對61%［34］。早期TIPS使患者出血控制率高，而再出血發生率低［38］，證實早期施行TIPS治療要優于僅行內鏡聯合藥物治療。內鏡下治療和藥物治療與早期TIPS并不矛盾，BavenoⅥ更加強調是在有效的藥物和/或內鏡治療下行早期的TIPS術［36］，這對于提高手術的安全性和手術的成功率有意義。

盡管使用覆膜支架，但植入的TIPS覆膜支架仍有可能被阻塞或變得狹窄，TIPS專用的Viatorr支架總的一年通暢率可以達到84%［39］，因此材料的進步是TIPS得到臨床再認可的重要保障。2015年10月Viatorr支架在中國大陸注冊上市，對提高國內的TIPS手術將有積極的推動作用。肝性腦病的發生增加是TIPS術后必須要面對的一個嚴重問題，肝性腦病發生增加主要與植入支架的直徑密切相關，植入10 mm支架和8 mm支架患者肝性腦病的發生率分別是36%和8%［40］，因此使用8 mm支架現在更為廣泛［41］，成為減少TIPS術后肝性腦病發生的重要措施。覆膜支架和小支架（8 mm）的使用很好地降低了支架再堵塞和肝性腦病的發生，是TIPS術再次受到重視的關鍵。

對于肝硬化患者形成的廣泛的門靜脈海綿樣變性，既往將其視作TIPS的一個禁忌證，主要是因為經肝頸靜脈穿刺門靜脈成功率不高，不能建立有效的門體分流道。現在認為，對于廣泛門靜脈海綿樣變性患者，TIPS是唯獨有效的治療方法，一旦分流道建立，可以有效地控制出血和改善腹水［42］，即使手術成功率低，仍應積極嘗試。TIPS作為一個有效的降低門靜脈壓力的治療手段，也用于其他非肝硬化因素所致的門脈高壓導致的出血，如特發性門脈高壓［43］、肝靜脈阻塞綜合征和布加氏綜合征等，在延長患者生命、提高患者生活質量上有積極的作用。

介入治療是肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張破裂出血的重要的治療手段，有些手術方式可能要根據不同患者的具體情況而有變化，如在進行TIPS時是否要栓塞開放的側支循環仍存在一定的爭議。介入治療也僅是肝硬化門脈高壓食管靜脈曲張破裂出血綜合治療手段的一部分，對于這些出血患者如何合理地運用現有的治療手段，需要臨床上仔細分析，以使患者能獲得最大的受益。即使是行TIPS術后的患者，除必要的抗凝治療外，針對病因的治療也非常的重要，以盡可能延長患者的生命。

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（收稿：2016-06-13）

（本文編輯：陳從新）

Interventional treatment of variceal bleeding in cirrhotic patients

Shi Qing，Guo Wuhua.
Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330006，Jiangxi Province

Cirrhosis；Variceal bleeding；Interventional treatment；Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.003

國家自然科學基金資助項目（編號：91029720/81 260360）

330006南昌市南昌大學第二附屬醫院消化內科

郭武華，E-mail：guowuhua@aliyun.com