心臟重構與再生：心血管研究熱點聚焦

肖俊杰

（上海大學生命科學學院再生與衰老實驗室，上海200444）

心臟重構與再生：心血管研究熱點聚焦

肖俊杰

（上海大學生命科學學院再生與衰老實驗室，上海200444）

肖俊杰，男，1983年生，上海大學生命科學學院副教授，再生與衰老實驗室創始人和負責人.本期《心臟重構與再生》?？匮鞒秩?同濟大學與哈佛大學聯合培養博士，2015年度上海市青年崗位能手獲得者.師從中國科學院院士陳義漢教授和美國哈佛大學、麻省總院心臟科主任Anthony Rosenzweig教授.現任美國2015年基礎心臟病年會組委會委員（2015 USA BCVS Meeting Program Committee），中國心胸血管麻醉學會圍術期基礎與轉化醫學分會常務委員、中國康復醫學會心血管專業委員會青年委員和上海市康復醫學會心血管專業委員會委員.擔任《BMC Medicine》（影響因子7.28）編委，《BMC Sports Science，Medicine and Rehabilitation》副主編，《Frontiers in Cardiovascular Medicine》副主編，《Annals of Translational Medicine》分科編輯和《臨床與病理雜志》中青年編委.

心力衰竭是多種心臟疾病的終末期狀態，嚴重危害人類健康［1］.據美國疾病預防和控制中心統計，全美約有540萬人患有心力衰竭，約50%被診斷為心力衰竭的患者會在5年之內死亡，目前心力衰竭是65歲以上人群最常見的出院診斷［2-4］.《中國心血管病報告2015》中的數據顯示，我國有心力衰竭患者約450萬人，心血管病死亡原因占城鄉居民總死亡原因的首位.盡管血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑等臨床治療藥物對抵抗心肌細胞肥大、凋亡以及壞死具有一定的作用［5-6］，LCZ696（血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑）較之于傳統的心衰治療藥物能夠進一步降低心衰住院率和心因性死亡率［7］.然而，目前仍然缺乏特異性有效治愈心力衰竭的方法，因此探索新的防治心力衰竭的療法具有重大意義.

心臟重構不良是心力衰竭發生的重要病理過程，心臟重構時伴隨著大量的心肌纖維化以及心肌細胞的凋亡和壞死，因此抑制心臟重構不良是治療心力衰竭的一個重要策略［1，5］.此外，心臟具有一定的再生能力，心臟干細胞乃至心肌細胞都具有一定的增殖能力，因此對于心臟再生機制的探索，將有助于發掘替換凋亡和壞死心肌細胞的新策略［8］.在本期《心臟重構與再生》?？校瑖鴥韧庋芯空邔⒕劢剐呐K重構與再生研究領域的研究熱點，從基因治療、干細胞治療及中醫藥治療等方面進行詳細闡述，同時對心力衰竭相關研究領域的生物標記物研究進行報道，希望可以起到一個拋磚引玉的作用.

基因治療在心力衰竭等心血管疾病的治療中具有廣闊的前景，中國科學院上海生命科學研究院的丁秋蓉等在“心血管疾病的基因治療”一文中詳細闡述了非病毒載體、腺病毒載體、腺相關病毒載體、慢病毒載體等不同基因治療載體在心血管疾病治療中的研究進展，并對近期國際上熱門的CRISPR/Cas9基因組編輯技術進行了簡介，同時系統地總結了基于CRISPR/Cas9技術的基因治療方案.當然，基因治療距離真正走向心力衰竭等心血管疾病的臨床應用尚需一定的時間，尤其是隨著SERCA2a治療心力衰竭臨床實驗的失敗，如何尋找更好的治療靶點以及尋找體內組織和細胞的高效特異導入方式將是未來研究的方向之一.

心力衰竭的發生不僅伴隨著大量的心臟纖維化，也包含心肌細胞的凋亡乃至壞死，因此補充丟失的心肌細胞是一個潛在的治療策略.從治療途徑而言，包括外源性的干細胞治療和內源性的多種途徑的心臟再生［8］.復旦大學附屬中山醫院龔惠等在“干細胞與心肌再生”一文中系統闡述了干細胞與心肌再生的研究進展，包括骨髓干細胞與心肌再生、心臟側群干細胞與心肌再生以及誘導多能干細胞與心肌再生，該研究團隊在上述3個研究方向都取得了一系列原創性成果，如何推動相關技術早日進入臨床實驗將是未來努力的方向.蘇州大學心血管病研究所的胡士軍等在“誘導多功能干細胞與心臟再生”一文中主要論述了誘導多能干細胞與心臟再生，除了總結誘導多能干細胞在心臟再生中的應用模式之外，也指出了誘導多能干細胞參與心臟再生所面臨的挑戰，包括細胞異質性、分化細胞的不成熟性以及細胞制備的規?；蜆藴驶龋瑸槲磥淼难芯恐该髁朔较?內源性的心臟再生途徑包括細胞轉分化、激活心臟干細胞、促進心肌細胞增殖等，上海大學生命科學學院肖俊杰課題組在“運動誘導心臟再生：治療心血管疾病的新途徑”一文中詳細闡述了運動誘導的生理性心肌肥大的分子基礎的研究進展.由于運動可以促進新的心肌細胞形成，該團隊著眼于激活運動誘導的生理性心肌肥大的關鍵靶點，促進新的心肌細胞形成，實現心臟內源性再生.

非編碼RNA是國際上的研究熱點，其功能失調在心臟重構與再生中也發揮著重要作用.浙江大學醫學院陳靜海課題組在“非編碼RNA調控心臟重構與再生”一文中詳細總結了非編碼RNA調控心臟重構與再生的研究進展，包括微小RNA、長鏈非編碼RNA等，該課題組開展的miR-17-92家族在心肌細胞增殖方面的研究取得了一系列原創性成果.而如何將非編碼RNA領域的眾多研究成果迅速轉化為心力衰竭治療領域的臨床應用將是未來值得重點推進的方向.青島大學轉化醫學院王建勛等在“非編碼RNA與心肌重構”一文中系統總結了微小RNA、長鏈非編碼RNA和環狀RNA與心臟重構方面的研究成果，該課題組的杰出工作提升了中國在該研究領域的國際地位.當然，更多的非編碼RNA如piwi-相互作用RNA（piwi-interacting RNAs，piRNAs）等在心臟重構與再生中的作用還有待進一步研究.

此外，復旦大學基礎醫學院孟丹課題組在“轉錄因子Bach1在心血管疾病中的研究進展”一文介紹了轉錄因子Bach1的基本結構、調控的細胞信號轉導機制，以及與血管新生和血管重構的關系.該課題組在Bach1與血管新生方面的開拓性工作，為臨床缺血性疾病的治療提供了新的思路.上海交通大學系統生物醫學研究院張冰等在“Slit-Robo信號通路在心血管發育中的作用”一文中綜述了Slit-Robo4信號通路在調控血管新生、促進工程組織中血管網絡的形成、調控心臟系統靜脈回流和心包膜的發育等方面的作用，也描述了該課題組在硫酸乙酰肝素通過Slit-Robo4信號通路調節血管新生以及膈肌發育方面的開拓性工作.可見，未來通過干預Slit-Robo4信號通路調控血管新生將有望成為預防和治療心血管疾病的一個突破口.同濟大學醫學院許嘉鴻課題組在“前列地爾對急性心肌梗死后左心室重構的影響”一文中對前列地爾的功效進行了評估，發現前列地爾在短期內對急性心肌梗死后心功能有改善作用，但是對于左室重構影響較小.廣東省人民醫院單志新課題組的在“巨噬細胞移動抑制因子缺失加重苯腎上腺素誘導的小鼠心肌肥厚”一文中闡述了巨噬細胞移動抑制因子缺失對皮下注射苯腎上腺素誘導的小鼠心肌肥厚的影響，發現該因子的缺失會降低SOD1和Trx2的表達，加重苯腎上腺素誘導的小鼠心肌細胞的凋亡和心肌肥厚，說明增加巨噬細胞移動抑制因子可能是一個防治心肌肥厚乃至心力衰竭的重要方法.

正如國務院關于印發中醫藥發展戰略規劃綱要（2016—2030年）的通知中所指出，“中醫藥作為我國獨特的衛生資源、潛力巨大的經濟資源、具有原創優勢的科技資源、優秀的文化資源和重要的生態資源”，在心室重構和心力衰竭的治療中具有獨特的價值，一些品種的中藥也已經在臨床上應用，個別品種中藥的臨床療效已經經過大規模隨機雙盲多中心臨床實驗證實，并已寫入中國心力衰竭治療指南［9］.動脈粥樣硬化是一種慢性的、漸進性動脈疾病，可以引起冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，最終發展為心力衰竭.哈爾濱醫科大學楊力明課題組在“中藥提取物聲敏劑在聲動力治療動脈粥樣硬化中的作用”一文中對于大黃素、姜黃素及其衍生物、金絲桃素及偽金絲桃素等中藥提取物聲敏劑在聲動力學治療動脈粥樣硬化中的應用進行了系統總結.北京中醫藥大學商洪才課題組在“中成藥改善慢性心衰患者左室射血分數與腦鈉肽水平的系統評價和Meta分析”一文中闡述了通過實驗評價和分析，發現中成藥在改善慢性心衰患者左室射血分數與血漿腦鈉肽水平方面有一定的療效.但是除個別研究外，多數研究的質量偏低，數據有限，亟需高質量的臨床實驗明確中成藥在治療心衰中的有效性和安全性.

除了發掘新的心室重構和心力衰竭的治療靶點之外，生物標記物的研究也是心臟重構與再生領域的一個重大研究方向.南京醫科大學王暉課題組在“D二聚體評估急性心力衰竭短期預后的臨床意義”一文中闡述了基于國家十二五科技支撐計劃進行的急性心衰臨床注冊研究，探索了D二聚體在評估急性心衰短期預后中的臨床意義，發現D二聚體可以作為評估急性心衰患者出院后3個月內發生心血管事件的生物標記物，且聯合分析可以增加N末端B型腦鈉肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的預測價值.循環血微小RNA由于其良好的穩定性以及可以特異性對疾病狀態或治療產生反應而日漸成為一個新的研究熱點.南京醫科大學孔祥清課題組在“循環血miR-21-3p作為膿毒癥心肌病的標記物”一文中通過比較健康人和膿毒癥心肌病患者的血漿miR-21-3p的表達水平發現，血漿miR-21-3p可以作為膿毒癥心肌病診斷的新的標記物，且miR-21-3p與B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTNT）呈正相關.當然，該結果尚有待于大規模樣本的臨床研究加以證實.北京大學人民醫院丁榮晶課題組在“不同運動強度對急性心肌梗死大鼠心功能的影響及循環miRNAs差異表達”一文中提出循環微小RNA差異表達有望成為運動強度和效果判斷的生物標記物，但是一個或者多個特異性的循環微小RNA作為運動強度和效果判斷的生物標記物尚有待進一步發掘.哈佛醫學院麻省總院Saumya Das課題組在“基于循環血微小RNA預測心臟再同步化治療療效”一文中詳細闡述了該課題組在miR-30d預測心臟再同步化治療反應性的工作，miR-30d有望成為一個新的實現心臟再同步化治療精準化人群選擇的生物標記物.當然，更多的非編碼RNA在預測心臟再同步化治療療效中的價值有待進一步探索.

上海大學的心血管研究是一個從無到有的過程，本期《心臟重構與再生》?？某晒Τ霭?，是對于2012年以來的4年中上海大學心血管研究成果的一個肯定.來自國內外17個高等院?；蜓芯繖C構的科研工作者的16篇論文初步闡述了心臟重構與再生研究領域的研究進展，正如本期專刊的組織得到了國內外兄弟院校多個實驗室的積極幫助和支持一樣，上海大學的心血管研究一直以來也得到了這些高校合作實驗室的支持，沒有你們，也就沒有我們心血管研究團隊的快速成長，再此表示深深的謝意！

［1］BURCHFIELD J S，XIE M，HILL J A.Pathological ventricular remodeling：mechanisms：Part 1 of 2［J］.Circulation，2013，128：388-400.

［2］BORLAUG B A，PAULUS W J.Heart failure with preserved ejection fraction：pathophysiology，diagnosis，and treatment［J］.European Heart Journal，2011，32：670-679.

［3］ROGER V L，GO A S，LLOYD-JONES D M，et al.Heart disease and stroke statistics—2012 update：a report from the American Heart Association［J］.Circulation，2012，125：e2-e220.

［4］DEFRANCES C J，PODGORNIK M N.2004 national hospital discharge survey［J］.Advance Data，2006，29：1-19.

［5］XIE M，BURCHFIELD J S，HILL J A.Pathological ventricular remodeling：therapies：Part 2 of 2［J］.Circulation，2013，128：1021-1030.

［6］OWENS A T，BROZENA S C，JESSUP M.New management strategies in heart failure［J］.Circulation Research，2016，118：480-495.

［7］SUEMATSU Y，MIURA S I，GOTO M，et al.LCZ696，an angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，improves cardiac function with the attenuation of fibrosis in heart failure with reduced ejection fraction in streptozotocin-induced diabetic mice［J］.European Journal of Heart Failure，2016，18：386-393.

［8］ROSENZWEIG A.Medicine.Cardiac regeneration［J］.Science，2012，338：1549-1550.

［9］LI X，ZHANG J，HUANG J，et al.Efficacy and safety of Qili Qiangxin capsules for chronic heart failure study group.A multicenter，randomized，double-blind，parallel-group，placebo-controlled study of the effects of Qili Qiangxin capsules in patients with chronic heart failure［J］.Journal of the American College of Cardiology，2013，62：1065-1072.

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.04.020