非編碼RNA與心肌重構

王建勛，高金寧，丁巍

（1.青島大學轉化醫學研究院，山東青島266021；2.青島大學附屬醫院綜合內科，山東青島266021）

非編碼RNA與心肌重構

王建勛1，高金寧1，丁巍2

（1.青島大學轉化醫學研究院，山東青島266021；2.青島大學附屬醫院綜合內科，山東青島266021）

非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）是一類不編碼蛋白質的RNA分子.相關研究表明，ncRNAs不僅參與細胞的增殖、凋亡、分化、代謝等生理過程，還參與疾病的病理過程.心肌重構（myocardial remodeling）是多種心血管疾病最主要的病理基礎.已有多項研究表明，心肌重構的發生發展與ncRNAs的調控息息相關，近年來針對ncRNAs在心臟疾病方面的研究也得到了迅猛發展.對ncRNAs包括微小RNA（microRNAs，miRNAs）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）和環形RNA（circular RNAs，circRNAs）與心肌重構的最新研究進展以及作用機制進行介紹，旨在尋找新的心臟疾病治療靶點.

非編碼RNA；微小RNA；長鏈非編碼RNA；環形RNA；心肌重構

心血管疾病是威脅人類生命健康的第一大致死原因.心肌重構（myocardial remodeling）是心肌對心功能不全的適應性變化而引發的病理性改變，與多種心臟疾病的發生發展密切相關.當心臟受到各種應激刺激諸如炎癥、壓力超負荷、氧化損傷、心肌梗死時會誘發心肌重構，持續發展往往導致預后不良，最終發展為心律失常、心力衰竭，甚至猝死.在心肌重構過程中心肌結構、功能和表型均發生變化，具體表現為伴有胚胎基因再表達的病理性心肌細胞肥大，心肌細胞凋亡、衰老、壞死以及心肌細胞外基質過度纖維化等.

心肌重構涉及復雜的分子機制，尋找參與心肌重構發生發展過程中的關鍵分子，對于闡明心肌重構的分子機理及探討心血管疾病防治新途徑具有重要意義.非編碼RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）參與細胞增殖、凋亡、分化、代謝等重要的生物學過程，并且和疾病的發生、發展、治療和診斷有著密切的聯系.近年來，針對ncRNAs在心臟疾病方面的研究得到了迅猛發展，越來越多的研究結果揭示了ncRNAs參與心肌重構的發生發展過程，在心臟疾病中發揮了重要作用.本工作著重對微小RNA（microRNAs，miRNAs）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）、環形RNA（circular RNAs，circRNAs）與心肌重構的最新研究進展以及作用機制進行介紹，旨在尋找新的心臟疾病治療靶點.

1　非編碼RNA的分類與功能

非編碼RNA（ncRNAs）是一類不編碼蛋白質的RNA分子，直接在RNA水平發揮作用.根據結構的不同，可將其分為線形ncRNAs和環形ncRNAs［1］.對于線形ncRNAs，依其在細胞中的作用，可進一步分為結構ncRNAs和調控ncRNAs.結構ncRNAs往往為組成性表達，包括轉運RNA（transfer RNAs，tRNAs）、核糖體RNA（ribosome RNAs，rRNAs）、小核RNA（small nuclear RNAs，snRNAs）和小核仁RNA（small nucleolar RNAs，snoRNAs）等；調控ncRNAs在細胞中發揮重要的調節作用，包括微小RNA、PIWI蛋白相互作用RNA（piwiinteracting RNAs，piRNAs）、小干擾RNA（small interfering RNAs，siRNAs）和長鏈非編碼RNA等［2］.目前，關于非編碼RNA在機體正常發育、生理功能和病理過程中的作用的研究主要集中于miRNAs，lncRNAs，piRNAs和circRNAs.

miRNAs是一類內源性的長度為19～23個核苷酸的單鏈ncRNA分子，其序列在不同物種間具有高度的保守性.miRNAs通過堿基互補與靶基因信使RNA（messenger RNAs，mRNAs）的特定位點結合，在轉錄后水平促進mRNAs的降解或抑制mRNAs的翻譯，從而發揮其負調控基因表達的功能.通常，一個miRNA可以調控多個基因的表達，也可以幾個miRNAs共同精細調控某個基因的表達.lncRNAs是一類轉錄本長度大于200 nt的一般不編碼蛋白的RNA分子.lncRNAs具有mRNAs樣結構，有些具有poly（A）尾巴，在分化過程中具有動態的表達模式和不同的剪接方式.與編碼基因相比，lncRNAs序列保守性和表達量更低［3］.lncRNAs能夠在表觀遺傳修飾、轉錄以及轉錄后調控等水平發揮其生物學功能，還能調節蛋白質的定位與功能［4-7］.circRNAs是一類由外顯子反向剪接成環或內含子套索來源的RNA.由于circRNAs具有封閉環狀結構，使其不受RNA外切酶的影響，表達較為穩定，并且具有組織和不同發育階段的表達特異性［8］.circRNAs可以通過競爭性內源RNA（competing endogenous RNAs，ceRNAs）機制發揮調控功能，即在細胞中起到miRNAs海綿（miRNAs sponge）的作用［9］.此外，circRNAs也可以調控前體mRNA（pre-mRNA）的線性剪接競爭以及親本基因（parental gene）的轉錄等［10-11］.piRNAs是一類長度約為24～30 nt的小RNA.對于piRNAs的研究尚處于起步階段，已有研究發現piRNAs主要在生殖細胞中通過與PIWI蛋白家族成員相結合形成復合體調控基因的沉默途徑［12］.

2　miRNAs與心肌重構

近年來，miRNAs一直是生命科學研究中的熱點，也是研究最為廣泛的一類非編碼RNA.目前，在人類基因組中已鑒定出2 000多種miRNAs，參與調控50%以上基因的表達［13］. miRNAs在維持細胞穩態的幾乎所有方面均發揮著重要的作用，而miRNAs的失調會導致大量疾病的發生［14］，包括各種心臟疾病的病理過程［15-16］.

心臟在長期負荷過重、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）等刺激下可誘發心肌肥厚與纖維化等心肌重構病理過程，伴隨著心臟胚胎基因的再表達及基因表達的改變.至今已發現了很多參與調控心肌肥厚與纖維化的miRNAs分子.Olson課題組最早發現由α-MHC（肌球蛋白重鏈，myosin heavy chain）基因內含子編碼的心臟特異性miR-208在壓力引起的心肌肥厚與纖維化時表達異常，且伴隨著MHC基因由成體亞型（α-MHC）向胚胎亞型（β-MHC）的轉變.敲除miR-208能夠抑制主動脈縮窄引發的心肌肥厚［17］.另一個早期研究顯示，miR-133具有抗心肌肥厚的功能，在壓力負荷誘導心肌肥厚過程中miR-133表達下調，過表達miR-133能夠顯著抑制心肌肥厚，而這種作用是通過抑制其靶基因RhoA，Cdc42和Nelf-A/WHSC2的表達實現的［18］.miR-29是目前研究較為透徹的抗心肌纖維化因子.Van Rooij等［19］發現在應激狀態下miR-29表達量顯著降低，使得其作用的靶基因如膠原蛋白、彈力蛋白、原纖維蛋白等細胞外基質蛋白的合成增加，從而促進了心肌纖維化的進程.過表達miR-29能夠抑制膠原蛋白的合成從而抵抗心肌纖維化.此外，miR-1［20］，miR-21［21］，miR-30［22］，miR-34［23］，miR-101［24-25］，miR-155［26］，miR-206［27］，miR-212/132［28］，miR-541［29］，miR-489［30］等也被證實能夠通過多種作用機制來調節心肌重構，并且涉及復雜的信號轉導通路，其中一個非常重要的通路就是鈣調神經磷酸酶-活化T細胞核因子（calcineurin-nuclear factor of activated T cells，calcineurin-NFAT）通路，當心肌細胞受到應激刺激后可激活鈣離子通道引起細胞內Ca2+濃度的升高，隨后被激活的鈣調蛋白依賴性的鈣調神經磷酸酶對位于胞質內的轉錄因子NFAT去磷酸化，活化的NFAT入核后激活一系列相關基因的轉錄，抑制calcineurin信號通路能夠顯著抑制心肌重構［31-32］.其他調節心肌重構的信號通路還包括磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）、酪氨酸激酶-信號轉導與轉錄激活因子（Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）等［33-34］.

本課題組的研究表明，在異丙腎上腺素（isoproterenol，Iso）和醛固酮（aldosterone，Aldo）誘導的心肌肥厚發生發展過程中，miR-23a受到Calcinurin/NFAT3的調控表達升高，上調miR-23a能夠靶向抑制抗肥大因子肌肉指環蛋白1（muscle-specific RING finger protein 1，MuRF1）的表達.在動物模型中，抑制內源性的miR-23a能夠有效降低Iso和Aldo誘發的心肌肥厚［35］.而miR-9起到負性調節的作用，通過靶向抑制心肌蛋白（myocardin）基因的表達來抑制心肌肥厚過程的進展［36］.

本課題組研究發現miRNA能夠通過參與調控心肌細胞死亡，在缺血損傷誘導的心肌重構中發揮作用.心肌細胞死亡是很多心血管疾病的細胞學基礎，抑制心肌細胞死亡能夠改善心臟功能.本課題組還發現，當心肌缺氧和小鼠心肌缺血時，miR-499能夠靶向抑制Calcinurin催化亞基（CnA）的α和β兩種亞型，進而抑制Calcinurin介導的線粒體分裂動力相關蛋白1（dynamin related protein 1，Drp1）的去磷酸化，減少線粒體中Drp1的積聚，抑制Drp1介導的線粒體分裂，從而保護心肌細胞免于凋亡.過表達miR-499能夠抑制應激條件誘導的心肌細胞凋亡和心肌重構［37］.早期觀點認為細胞壞死是一種被動的細胞死亡形式，不受信號通路的調控，而近年來的研究發現，細胞壞死同樣受到信號通路的調控.本課題組研究發現了一個新的miR-103/107參與的心肌細胞壞死信號通路調控缺血損傷誘導的心肌重構.具體機制為在心肌梗死及H2O2誘導的心肌壞死過程中，miR-103/107表達上調，靶向抑制Fas相關死亡功能域蛋白（Fas-associated protein with death domain，FADD）的表達，而FADD能夠與受體相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein 1，RIP1）結合，抑制RIP1/RIP3復合體的形成，從而促進心肌細胞壞死的發生.抑制心臟中內源性miR-103/107的表達，可以抑制缺血損傷誘導的心肌細胞壞死及心肌梗死，還可以抑制心臟炎癥反應、心肌纖維化及心臟結構重塑，進而改善心臟功能［38］.

3　lncRNAs與心肌重構

人類基因組中大約只有1.5%的基因組能夠編碼為蛋白質，絕大部分基因組處于非轉錄的狀態或轉錄為非編碼RNA［39］.隨著新一代高通量測序技術的發展，越來越多的lncRNAs被發現.目前，已發現多個lncRNAs分子通過不同的調控機制參與心肌細胞肥大、凋亡等心肌重構過程，可以作為心肌肥厚以及心力衰竭等心臟疾病的潛在治療靶點.

在主動脈縮窄誘導壓力超負荷小鼠模型中，Han等［40］發現肌球蛋白重鏈7（myosin heavy chain 7，MYH7）的心臟特異性反義lncRNA Mhrt（myosin heavy-chain-associated RNA transcripts）能夠通過lncRNA-染色質相互作用的機制發揮其對心臟的保護功能.當心臟受到病理性壓力刺激時，核染色質重塑因子Brg1（Brahma related gene 1）被激活并形成Brg1-HDAC-Parp復合體結合于Mhrt的啟動子區，抑制Mhrt的轉錄與表達.Brg1的解旋酶結構域可以與染色質化的DNA及lncRNA Mhrt結合，但無法與裸露的DNA結合.Mhrt通過與該結構域的競爭性結合抑制了Brg1與基因組靶標DNA的結合，避免了染色質重塑的發生，從而起到保護心臟的作用.Mhrt與Brg1形成了一個完整的反饋回路，在病理條件下恢復Mhrt的表達水平能夠保護心臟免于過度肥厚和心力衰竭的發生［40］.

本課題組對lncRNAs作為ceRNAs調控心肌重構的分子機制進行了探討.在AngⅡ誘導的小鼠心肌肥厚和細胞肥大模型中，發現心肌肥厚相關因子（cardiac hypertrophy related factor，CHRF）lncRNAs能夠作為內源性分子海綿抑制miR-489的表達與活性，進而上調miR-489的靶基因髓樣分化初反應蛋白88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）的表達水平，起到促進心肌細胞肥大的作用［30］.心肌細胞自噬在維持內環境穩定和心肌細胞大小、心臟結構和功能方面起著重要的作用.本課題組發現了一種可以調節心肌細胞自噬的lncRNAs，并將其命名為自噬促進因子（autophagy promoting factor，APF）.研究結果顯示，miR-188-3p可通過作用于自噬相關蛋白7（autophagy-related protein 7，ATG7）來抑制自噬引起的心肌細胞死亡或心肌梗死.APF可以靶向miR-188-3p來調節ATG7的表達水平，進而起到調節心肌細胞自噬和心肌梗死的作用［41］.此外，本課題組還發現了一個與心肌細胞凋亡相關的lncRNAs（cardiac apoptosis-related lncRNAs，CARL），能夠通過與抗增殖蛋白2（prohibitin2，PHB2）mRNAs競爭性結合miR-539而上調PHB2的表達，從而抑制心肌細胞凋亡及心肌梗死誘發的心肌重構［42］.

近期，Viereck等［43］從主動脈縮窄的小鼠心臟lncRNAs差異表達譜中鑒定出一類心臟特異表達的、能夠促進心肌肥厚的lncRNAs分子，并將其命名為Chast（cardiac hypertrophyassociated transcript）.Chast發揮功能的作用機制如下：促肥大轉錄因子NFAT能夠作用于Chast的啟動子，激活Chast的轉錄；Chast通過調控鄰近基因自噬調節因子Plekhm1的表達，阻斷心肌細胞自噬從而促進心肌細胞肥大.雖然lncRNAs與miRNAs相比保守性較低，且存在組織與細胞特異性，但研究人員在主動脈瓣狹窄病人的肥厚心臟組織中檢測到了高表達的Chast人型同源物CHAST，提示CHAST可作為心肌肥厚疾病治療的藥物靶標.已有試驗也證實用反義寡核苷酸抑制劑沉默Chast能夠緩解主動脈縮窄引發的心肌肥厚，改善心功能.

4　circRNAs與心肌重構

早在20世紀90年代，科學家們就已發現circRNAs的存在［1］，但由于當時研究技術和手段的限制，circRNAs一度被認為是RNA的錯誤剪接或剪接過程中產生的副產物.直到2013年，circRNAs作為miRNAs的分子海綿的功能被揭示［9］，使得circRNAs成為繼miRNAs和lncRNAs之后的非編碼RNA領域新的研究熱點.

雖然對circRNAs的相關研究仍處于起步階段，但已有研究結果提示circRNAs與心血管疾病有著緊密的聯系.全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）發現動脈粥樣硬化性血管病（atherosclerotic vascular disease，ASVD）的易感性與鄰近細胞周期相關調控蛋白（inhibitor of CDK4/alternative reading frame，INK4/ARF）基因的染色體9p21.3的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）相關.環形RNA cANRIL是INK4/ARF基因的反義轉錄本，能夠調節INK4/ARF的表達而增加ASVD的患病風險［44］.本課題組研究發現心臟相關環形RNA（將其命名為heart-related circRNAs，HRCR）能夠作為miR-223的分子海綿進而抑制心肌細胞肥大及心臟肥厚的發生，具有保護心肌的功能［45］.這是一個由HRCR/miR-223/ARC組成的全新的信號通路，參與心肌細胞肥大及心力衰竭的調控.已有研究表明，miR-223轉基因小鼠能夠自發心臟肥厚和心力衰竭，而敲除miR-223小鼠能夠抵制Iso誘導的病理性心肌肥厚.miR-223通過靶向抑制抗凋亡蛋白（apoptosis repressor with CARD，ARC）的表達從而促進心肌細胞肥大的發生.HRCR可吸附心肌細胞內源性的miR-223，抑制其功能并上調其下游靶標ARC的表達，從而起到抑制心肌細胞肥大的作用［45］.隨后，Du等［46］報道了環形RNA能夠通過與蛋白結合并抑制后者發揮作用，從而促進心肌病的發生.該環形RNA circ-Foxo3由叉頭框轉錄因子3（forkhead box O3，Foxo3）編碼，主要定位于胞漿中.在阿霉素（doxorubicin，Dox）誘導的心肌病模型中，過表達circ-Foxo3能夠與抗衰老相關蛋白ID-1、轉錄因子E2F1以及抗應激蛋白FAK，HIF1α結合，抑制它們進入細胞核中發揮作用，從而促進心肌細胞的衰老與凋亡；而沉默內源性circ-Foxo3則起到了改善心功能的作用［46］.關于circRNAs的調控機制及其在心肌重構中的作用還有待進一步研究.

5　問題與展望

miRNAs是一類重要的疾病調節因子，其相關研究也相對成熟，miRNAs作為藥物作用靶點被研究人員寄予了厚望.目前已有部分針對腫瘤疾病的miRNAs進入臨床研究，例如miR-122的抑制劑用于治療肝癌已進入Ⅱa期的臨床試驗，而miR-34和miR-15/16的模擬物用于治療肝癌和非小細胞肺癌也已開展了Ⅰ期的臨床試驗.雖然已發現很多參與心肌重構的miRNAs，但作為藥物靶點應用于心血管疾病治療還尚未有報道，對于miRNAs對心血管病的診斷、治療及預后等方面的應用前景非常值得期待.同時，深入了解miRNAs在心血管疾病發生發展中的作用機制仍將是今后的研究重點.本課題組最近一項研究結果揭示了活性氧（reactive oxygen species，ROS）參與心臟疾病的新的分子機制，即miRNAs可以被心肌細胞內過多的ROS氧化修飾后錯配結合其靶基因以外的其他基因，從而參與調控心肌細胞凋亡及心肌梗死誘發的心肌重構過程［47］，這為miRNAs的研究提供了新的思路.

lncRNAs和circRNAs作為新型調控分子，其作用機制相對于miRNAs來說較為復雜，例如作為分子支架與轉錄因子及染色質重塑復合物蛋白等結合調控基因的表達、直接與基因啟動子區DNA結合參與表觀遺傳調控、調節鄰近基因的mRNAs穩定性以及作為mRNAs和miRNAs的內源性海綿等.同樣地，關于lncRNAs和circRNAs與心臟疾病的研究特別是作用機制的研究還有待進一步深入.此外，piRNAs作為一類重要的小分子RNA，其功能逐漸被人們所認識，目前已有的研究發現其主要在生殖細胞中發揮作用，在體細胞中的作用的相關研究較少，與心臟疾病的關系也尚未有報道，這是值得探索的一個新領域.

［1］CAPEL B，SWAIN A，NICOLIS S，et al.Circular transcripts of the testis-determining gene Sry in adult mouse testis［J］.Cell，1993，73（5）：1019-1030.

［2］ESTELLER M.Non-coding RNAs in human disease［J］.Nat Rev Genet，2011，12（12）：861-874.

［3］JOHNSSON P，LIPOVICH L，GRANDER D，et al.Evolutionary conservation of long non-coding RNAs；sequence，structure，function［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1840（3）：1063-1071.

［4］RINN J L，KERTESZ M，WANG J K，et al.Functional demarcation of active and silent chromatin domains in human HOX loci by noncoding RNAs［J］.Cell，2007，129（7）：1311-1323.

［5］FENG J，BI C，CLARK B S，et al.The Evf-2 noncoding RNA is transcribed from the Dlx-5/6 ultraconserved region and functions as a Dlx-2 transcriptional coactivator［J］.Genes Dev，2006，20（11）：1470-1484.

［6］BELTRAN M，PUIG I，PENA C，et al.A natural antisense transcript regulates Zeb2/Sip1 gene expression during Snail1-induced epithelial-mesenchymal transition［J］.Genes Dev，2008，22（6）：756-769.

［7］WILLINGHAM A T，ORTH A P，BATALOV S，et al.A strategy for probing the function of noncoding RNAs finds a repressor of NFAT［J］.Science，2005，309（5740）：1570-1573.

［8］MEMCZAK S，JENS M，ELEFSINIOTI A，et al.Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency［J］.Nature，2013，495（7441）：333-338.

［9］HANSEN T B，JENSEN T I，CLAUSEN B H，et al.Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges［J］.Nature，2013，495（7441）：384-388.

［10］LI Z，HUANG C，BAO C，et al.Exon-intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus［J］. Nat Struct Mol Biol，2015，22（3）：256-264.

［11］ASHWAL-FLUSS R，MEYER M，PAMUDURTI N R，et al.circRNA biogenesis competes with premRNA splicing［J］.Mol Cell，2014，56（1）：55-66.

［12］ZHANG P，KANG J Y，GOU L T，et al.MIWI and piRNA-mediated cleavage of messenger RNAs in mouse testes［J］.Cell Res，2015，25（2）：193-207.

［13］KOZOMARA A，GRIFFITHS-JONES S.miRBase：integrating microRNA annotation and deepsequencing data［J］.Nucleic Acids Res，2011，39：D152-D157.

［14］JIANG Q，WANG Y，HAO Y，et al.miR2Disease：a manually curated database for microRNA deregulation in human disease［J］.Nucleic Acids Res，2009，37：D98-D104.

［15］SMALL E M，OLSON E N.Pervasive roles of microRNAs in cardiovascular biology［J］.Nature，2011，469（7330）：336-342.

［16］THUM T，CONDORELLI G.Long noncoding RNAs and microRNAs in cardiovascular pathophysiology［J］.Circ Res，2015，116（4）：751-762.

［17］VAN ROOIJ E，SUTHERLAND L B，QI X，et al.Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA［J］.Science，2007，316（5824）：575-579.

［18］CARE A，CATALUCCI D，FELICETTI F，et al.MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy［J］. Nat Med，2007，13（5）：613-618.

［19］VAN ROOIJ E，SUTHERLAND L B，THATCHERJ E，et al.Dysregulation of microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in cardiac fibrosis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（35）：13027-13032.

［20］KARAKIKES I，CHAANINE A H，KANG S，et al.Therapeutic cardiac-targeted delivery of miR-1 reverses pressure overload-induced cardiac hypertrophy and attenuates pathological remodeling［J］.J Am Heart Assoc，2013，2（2）：e000078.

［21］LORENZEN J M，SCHAUERTE C，HUBNER A，et al.Osteopontin is indispensible for AP1-mediated angiotensinⅡ-related miR-21 transcription during cardiac fibrosis［J］.Eur Heart J，2015，36（32）：2184-2196.

［22］DUISTERS R F，TIJSEN A J，SCHROEN B，et al.miR-133 and miR-30 regulate connective tissue growth factor：implications for a role of microRNAs in myocardial matrix remodeling［J］.Circ Res，2009，104（2）：170-178.

［23］BERNARDO B C，GAO X M，WINBANKS C E，et al.Therapeutic inhibition of the miR-34 family attenuates pathological cardiac remodeling and improves heart function［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（43）：17615-17620.

［24］PAN Z，SUN X，SHAN H，et al.MicroRNA-101 inhibited postinfarct cardiac fibrosis and improved left ventricular compliance via the FBJ osteosarcoma oncogene/transforming growth factorbeta1 pathway［J］.Circulation，2012，126（7）：840-850.

［25］WEI L，YUAN M，ZHOU R，et al.MicroRNA-101 inhibits rat cardiac hypertrophy by targeting Rab1a［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2015，65（4）：357-363.

［26］SEOK H Y，CHEN J，KATAOKA M，et al.Loss of microRNA-155 protects the heart from pathological cardiac hypertrophy［J］.Circ Res，2014，114（10）：1585-1595.

［27］YANG Y，DEL RE D P，NAKANO N，et al.miR-206 mediates YAP-induced cardiac hypertrophy and survival［J］.Circ Res，2015，117（10）：891-904.

［28］UCAR A，GUPTA S K，FIEDLER J，et al.The miRNA-212/132 family regulates both cardiac hypertrophy and cardiomyocyte autophagy［J］.Nat Commun，2012，3：1078.

［29］LIU F，LI N，LONG B，et al.Cardiac hypertrophy is negatively regulated by miR-541［J］.Cell Death Dis，2014，5：e1171.

［30］WANG K，LIU F，ZHOU L Y，et al.The long noncoding RNA CHRF regulates cardiac hypertrophy by targeting miR-489［J］.Circ Res，2014，114（9）：1377-1388.

［31］WILKINS B J，DAI Y S，BUENO O F，et al.Calcineurin/NFAT coupling participates in pathological，but not physiological，cardiac hypertrophy［J］.Circ Res，2004，94（1）：110-118.

［32］MOLKENTIN J D，LU J R，ANTOS C L，et al.A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy［J］.Cell，1998，93（2）：215-228.

［33］KEHAT I，MOLKENTIN J D.Molecular pathways underlying cardiac remodeling during pathophysiological stimulation［J］.Circulation，2010，122（25）：2727-2735.

［34］HUNTER J J，CHIEN K R.Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure［J］.N Engl J Med，1999，341（17）：1276-1283.

［35］LIN Z，MURTAZA I，WANG K，et al.miR-23a functions downstream of NFATc3 to regulate cardiac hypertrophy［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（29）：12103-12108.

［36］WANG K，LONG B，ZHOU J，et al.miR-9 and NFATc3 regulate myocardin in cardiac hypertrophy［J］.J Biol Chem，2010，285（16）：11903-11912.

［37］WANG J X，JIAO J Q，LI Q，et al.miR-499 regulates mitochondrial dynamics by targeting calcineurin and dynamin-related protein-1［J］.Nat Med，2011，17（1）：71-78.

［38］WANG J X，ZHANG X J，LI Q，et al.MicroRNA-103/107 regulate programmed necrosis and myocardial ischemia/reperfusion injury through targeting FADD［J］.Circ Res，2015，117（4）：352-363.

［39］ENCODE Project Consortium.An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome［J］.Nature，2012，489（7414）：57-74.

［40］HAN P，LI W，LIN C H，et al.A long noncoding RNA protects the heart from pathological hypertrophy［J］.Nature，2014，514（7520）：102-106.

［41］WANG K，LIU C Y，ZHOU L Y，et al.APF lncRNA regulates autophagy and myocardial infarction by targeting miR-188-3p［J］.Nat Commun，2015，6：6779.

［42］WANG K，LONG B，ZHOU L Y，et al.CARL lncRNA inhibits anoxia-induced mitochondrial fission and apoptosis in cardiomyocytes by impairing miR-539-dependent PHB2 downregulation［J］.Nat Commun，2014，5：3596.

［43］VIERECK J，KUMARSWAMY R，FOINQUINOS A，et al.Long noncoding RNA Chast promotes cardiac remodeling［J］.Sci Transl Med，2016，8（326）：326ra322.

［44］BURD C E，JECK W R，LIU Y，et al.Expression of linear and novel circular forms of an INK4/ARF-associated non-coding RNA correlates with atherosclerosis risk［J］.PLoS Genet，2010，6（12）：e1001233.

［45］WANG K，LONG B，LIU F，et al.A circular RNA protects the heart from pathological hypertrophy and heart failure by targeting miR-223［J］.Eur Heart J，2016，pii：ehv713.

［46］DU W W，YANG W，CHEN Y，et al.Foxo3 circular RNA promotes cardiac senescence by modulating multiple factors associated with stress and senescence responses［J］.Eur Heart J，2016，pii：ehw001.

［47］WANG J X，GAO J，DING S L，et al.Oxidative modification of miR-184 enables it to target Bcl-xL and Bcl-w［J］.Mol Cell，2015，59（1）：50-61.

Non-coding RNAs and myocardial remodeling

WANG Jianxun1，GAO Jinning1，DING Wei2
（1.Institute for Translational Medicine，Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong，China；2.Department of Comprehensive Internal Medicine，Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong，China）

Non-coding RNAs（ncRNAs）are a class of RNA molecules that do not encode proteins.Studies show that ncRNAs are not only involved in cell proliferation，apoptosis，differentiation，metabolism and other physiological processes，but also in pathogenesis of diseases.Myocardial remodeling is the main pathological basis of a variety of cardiovascular diseases.Many studies have shown that occurrence and development of myocardial remodeling are closely related to the regulation of ncRNAs.Recent researches of ncRNAs in heart disease have achieved rapid advances.Aimed to look for new targets for heart disease treatment，this paper systematically introduces the latest research progress，mainly in the mechanism of ncRNAs，including microRNAs（miRNAs），long non-coding RNAs（lncRNAs）and circular RNAs（circRNAs）in myocardial remodeling.

non-coding RNAs（ncRNAs）；microRNAs（miRNAs）；long non-coding RNAs（lncRNAs）；circular RNAs（circRNAs）；cardiac remodeling

R 542.2

A

1007-2861（2016）03-0310-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.04.002

2016-04-27

國家自然科學基金資助項目（81370262）

王建勛（1978—），男，副教授，博士，研究方向為心臟疾病分子機制.E-mail：wangjx@qdu.edu.cn