冠心病與睡眠呼吸障礙關系的研究進展

史培青　張郁青

212000 江蘇 南京,南京醫科大學附屬江寧醫院心內科

?

冠心病與睡眠呼吸障礙關系的研究進展

史培青張郁青

212000 江蘇 南京,南京醫科大學附屬江寧醫院心內科

[摘要]冠心病(coronary artery disease,CAD)是最常見的心血管疾病之一,除傳統冠心病風險因素的管理外,持續評估其他因素及并發癥可能為冠心病診治做出貢獻。本文就睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing,SDB)和冠心病之間的關系做一綜述,從冠心病發病機制、并發癥以及心肌梗死早期與睡眠呼吸障礙之間的關系分析,表明SDB是冠心病的一個危險因素并對其治療及預后產生重大影響。

[關鍵詞]冠心病;睡眠呼吸障礙;阻塞性睡眠呼吸暫停;中樞性睡眠呼吸暫停

冠心病(coronary artery disease,CAD)和睡眠呼吸障礙(sleep-disordered breathing,SDB)之間為雙向關系[1]。冠心病的心臟功能障礙影響SDB的嚴重程度；SDB是冠心病的一個危險因素,并可能導致更多的疾病進展;SDB在心肌梗死后的早期階段也扮演著重要的角色,它使心臟工作負荷增加,內皮功能障礙,降低心肌對缺血的敏感度,并最終導致心肌氧供需不匹配。

1冠心病患者睡眠呼吸暫停的病理生理特征

冠心病患者主要有兩種類型的SDB[2]:阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)和中樞性睡眠呼吸暫停(central sleep apnea,CSA)。絕大部分SDB合并心臟功能受損患者合并這兩種SDB。OSA的特點是睡眠期間反復出現上呼吸道塌陷,持續的呼吸困難。睡眠呼吸暫停通常被睡眠覺醒所終止,從而導致睡眠的片段化。覺醒使上呼吸道再次打開,恢復正常通氣。阻塞性呼吸暫停期間對閉塞氣道的用力吸氣造成胸廓內的負壓增高,增加左心室的壓力,即后負荷。另外，OSA的嚴重后果還包括重復氧飽和度下降、交感神經激活、心率增加和血壓上升。而CSA發生率會隨著心臟功能障礙的程度增加而升高。CSA在心臟功能受損患者中通常是與肺充血、肺相關受體的激活、對二氧化碳的敏感性增加以及慢性換氣過度相關。與OSA相比,CSA沒有上呼吸道阻塞和呼吸困難。CSA在心臟功能受損患者中典型特征為周期性的呼吸模式(潮式呼吸),類似于OSA,CSA導致間歇性夜間缺氧、睡眠驚醒、反復的交感神經激活、心率和血壓波動,但不會產生胸廓內負壓。

2SDB是冠心病的危險因素

2.1SDB和內皮功能障礙

內皮功能障礙是內皮依賴性血管舒張降低,被認為是動脈高血壓和動脈硬化的一種先兆,可以在OSA患者發展到合并明顯心血管疾病前被發現。就個體而言,嚴重的冠狀動脈狹窄,冠狀動脈內皮功能障礙(使用定量冠狀動脈造影評估血管收縮速率)與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的嚴重程度顯著相關[3]。內皮功能障礙的臨床表現之一是勃起功能障礙,大多數(69%)合并OSA的睡眠問題的人群都具有這一臨床表現。在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)合并OSA的患者中勃起功能障礙的患病率比不合并OSA的患者顯著增高(74%vs. 41%)[4]。

內皮功能障礙可以被氧化應激、系統性炎癥和交感神經系統的激活所誘發。所有這些因素促進了SDB的存在,特別是OSA,出現反復缺氧和睡眠驚醒。氧化應激的特點是活性氧和抗氧化劑之間的不平衡。與沒有OSA的個體相比,重度OSA的患者白細胞釋放更多的活性氧:如超氧化物陰離子,刺激增加脂質過氧化和減少一氧化氮的生物利用度。在嚴重的OSA患者中,由一氧化氮介導的血管舒張可以通過持續氣道正壓(continuous positive airway pressure,CPAP)有效的治療睡眠呼吸暫停。

在OSA中,由間歇性缺氧而誘發的炎癥通道也可能導致動脈粥樣硬化進程加速。有研究報道,OSA患者的血清C反應蛋白水平增加[5]。此外,OSA與白細胞黏附分子CD15、CD11的表達增加以及人類內皮細胞單核細胞黏附增加相關[6]。激活的白細胞釋放各種細胞因子(如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6),連同ROS,導致內皮功能障礙,促進動脈粥樣硬化的進程。非對照性研究表明,CPAP治療可能反轉黏附分子表達以及白細胞向內皮細胞黏附,可能降低血清C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平。

2.2SDB和動脈內膜-中膜厚度

頸動脈的內膜-中膜厚度的增加是公認的早期動脈硬化的標志。越來越多的證據表明,呼吸暫停相關的氧化應激和系統性炎癥促進內膜-中膜厚度增加。氧化應激和炎癥標志物的水平與呼吸暫停相關的缺氧和內膜-中膜厚度相關[7-8]。氧化的低密度脂蛋白通過提高單核細胞趨化性更容易通過內皮,低密度脂蛋白黏附和滲透到內皮下間隙通過支持單核細胞向巨噬細胞的分化及發展泡沫細胞而導致加速動脈硬化的斑塊形成。沒有其他已知的動脈硬化的危險因素的OSA患者與那些非OSA患者相比,內膜-中膜厚度增加了[9],而且內膜-中膜厚度和夜間缺氧的嚴重程度相關。在一個小型的隨機對照試驗中,有效治療OSA與在6個月內膜-中膜厚度顯著減少相關。

2.3SDB和冠狀動脈斑塊負荷

病例對照研究表明,通過記錄無創的冠狀動脈CT血管造影術,OSA與增加非鈣化的和鈣化的冠狀動脈斑塊負荷有關[10]。最有力的數據來自一個橫斷面分析(n=1604)以人群為基礎的亨氏Nixdorf回顧性研究。發現在≤65歲男性和任何年齡段的女性睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)升高兩倍的患者中冠狀動脈鈣化分別增加19%和17%。

2.4SDB和心血管事件的發生率

絕大多數的前瞻性群組研究報告中采用的復合終點包括致命的和非致命的事件。在最大的臨床隊列研究(Marin等)中觀察到,與沒有SDB的患者相比,未經治療的嚴重的OSA (AHI> 30/h)將三倍地增加相關致命性的(中風和心肌梗死)和非致命性的(心肌梗死、中風)心血管事件[11]。而這一風險在經CPAP治療的患者中顯著降低。

基于人群的前瞻性研究發現OSA是一個冠心病事件(心肌梗死、血管再生過程或冠心病死亡)的重要預測因子。40～70歲的男性,有嚴重的OSA (AHI≥30/h)比那些沒有OSA(AHI< 5/h)的患者發展成冠心病的可能性增加68%。

3冠心病患者的SDB和心肌缺血

3.1氧氣供給和需求的不匹配

在冠心病患者中,呼吸暫停和呼吸不足會通過幾個方面引起心肌缺血。SDB相關的間歇性低氧,睡眠驚醒,增加交感神經激活，導致急性的心率和血壓增加。雖然SDB對交感神經激活、心率、血壓的影響在夜間和清晨最顯著,但可延滯影響到白天。在OSA患者中,由于對抗上呼吸道閉塞做的吸氣努力而引起的胸廓內負壓壓力波動將增加左心室透壁的壓力。因此,與那些沒有SDB的患者相比,在沒有明顯的心臟疾病和AMI后早期的SDB患者,后負荷、心臟的工作負荷和氧氣需求顯著增加。在呼吸暫停階段,由于呼吸暫停期間的過度稀釋,心肌需氧量的增加與氧氣供應減少是平行的。

3.2呼吸困難患者的冠狀動脈血流動力學紊亂

OSA患者的心肌工作負載和冠狀動脈血流供應之間存在不協調。阻塞性呼吸暫停后,冠狀動脈血流增加,但這種增加是在心肌工作負荷增加后的8 s。缺氧誘導的血管舒張在內皮功能障礙和動脈硬化時減少。因此,冠心病合并SDB患者,冠狀血管的自動調整機制可能是不夠的。

3.3心肌缺血

與沒有OSA的患者相比,冠心病合并OSA的患者夜間心電圖提示顯著的更頻繁的夜間心肌缺血(85%vs.30%)[12]。此外,ST段偏移的發生與睡眠時間及暴露呼吸暫停和呼吸不足的時間有關。多數ST段下移記錄在快速眼動睡眠期間,同時也是OSA導致的氧飽和度下降最深的期間。所觀察到的OSA患者的夜間ST段偏移在CPAP治療期間是可逆的。以社區為基礎的橫斷面分析認為,OSA的嚴重程度與清晨空腹血液樣本的高敏肌鈣蛋白 Ⅰ獨立相關。數據表明,OSA中頻繁的呼吸暫停或血氧不足可能導致心肌缺氧和/或缺血,從而導致輕度的心肌損傷[13]。Toru等[14]入選了80例冠心病合并SDB的患者,研究發現,SDB能夠加重冠脈斑塊負荷,并使NT-proBNP及hs-CRP明顯升高。

3.4血小板聚集和血液凝固性

研究已經報道,在OSA患者睡眠中或清晨醒后血小板活性和聚集性增加。非對照的研究顯示這些影響在短期或長期的CPAP治療后(1晚至6個月)是可逆的。此外,在OSA患者中,在經過CPAP治療后還發現了纖維蛋白原濃度增加和纖維溶解能力的下降等改變的降低[15]。曾沖等[16]研究也發現,合并OSA的ACS患者伴有更為嚴重的胰島素抵抗和纖溶功能紊亂,導致冠脈病變更為嚴重并影響患者的臨床預后。

3.5SDB的心血管保護機制

缺血預適應能防止在PCIs、冠狀動脈搭橋和AMI再灌注干預措施中內皮功能障礙和心肌損傷[17]。有人建議,OSA和相關的間歇性缺氧作為預刺激可能減弱因AMI患者心肌缺血造成的心肌損傷。冠心病患者的心血管保護影響在試驗和臨床研究上是一個有爭議的問題。數據顯示慢性冠狀動脈閉塞合并OSA患者比無OSA的患者有更多的冠脈側支循環,基于更高Rentrop分級得分(2.4±0.7vs. 1.6±1.2)[18]。這一發現的潛在機制最有可能是OSA患者間歇性缺氧相關的血管內皮生長因子的產生。與沒有SDB的患者相比,AMI合并SDB患者具有更高水平的循環內皮祖細胞、血管生成T細胞、單核細胞血管內皮生長因子,這也為提供心血管保護效應的側支循環形成提供了依據。

4SDB在AMI患者中的作用

4.1早期階段

有越來越多的證據表明,盡管經成功的冠狀動脈介入治療(PCI治療),AMI合并SDB患者與那些不合并SDB的患者相比有更嚴重的冠心病,長時間的心肌缺血,更少的心肌挽救和左、右心室重塑的受損,所有這些都會導致心力衰竭的加重[19]。中度和重度SDB與AMI后早期患者的嚴重的內皮功能損傷相關。PCI后,經多普勒導絲評估,發現AMI合并SDB患者會出現收縮期冠脈血流逆行(31%vs.6%),并且ST段偏移在PCI后30 min內恢復程度<50% (60%vs.31%)。在解釋了已知的風險因素如糖尿病、前壁心梗、年齡、高血壓病和PCI之前的血栓和心肌梗死(TIMI)血流之后,這個結果仍然具有重要的意義。

在AMI后的前三周,在OSA患者中左心室功能的恢復和梗死區域的局部室壁運動似乎更少。在一項觀察性研究中應用心臟MRI觀察AMI后合并和沒有合并SDB的患者在梗死后3～5 d出現類似的心肌危險區域變化[20]。丁志堅等[21]發現,AMI患者心肌缺血程度與SDB嚴重程度具有相關性。但另一些研究發現,在心肌梗死后12周,SDB患者有顯著的更少的存活心肌,更小的梗死面積縮小,更大的梗死面積,更低的左室射血分數。在包括建立大型心肌梗死風險因素的多變量分析中,在AMI后12周,AHI與更少的存活心肌,更大的梗死面積獨立相關。有趣的是,中樞性呼吸暫停和呼吸不足與更少的挽救心肌的相關性類似于阻塞性呼吸暫停和呼吸不足。另一項研究中,在AMI后不久出現SDB則預測在接下來的12周內右心室舒張末期容積和右心房容積的增加[22]。因此,SDB可能導致AMI后的右心增大。目前正在評估的多中心隨機對照試驗表明,在心肌梗死后早期,通過適應性的通氣調節治療(TEAM-ASV I)SDB能增加存活心肌和提高心臟功能。

4.2長期預后

目前的長期研究終點,如因心力衰竭住院,心肌梗死復發或者AMI患者的死亡率及評估SDB情況多為病例< 200例的隊列性觀察研究,很難得出明確的結論。需要更大型的研究明確在AMI后治療SDB在心力衰竭的發展、心肌梗死復發和死亡率上的風險和影響。一個隨機對照試驗(睡眠呼吸暫停綜合征在急性冠脈綜合征進展中的影響——持續氣道正壓的干預效果：NCT01335087)正在進行。CPAP在急性冠脈綜合征和OSA患者中的效果評估,復合終點包括心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭住院治療、中風、短暫性腦缺血發作和急性冠脈綜合征。

5結論

流行病學數據支持SDB是男性冠心病的一個危險因素,而在女性,兩者之間的關系尚不清楚。CPAP治療SDB是否可以減少這種風險目前正在隨機對照試驗中。有越來越多的證據表明,SDB導致內皮功能障礙和動脈硬化的進展。在心肌梗死后早期心臟更容易受到SDB的負面的心血管影響。盡管經成功的PCI治療,AMI合并SDB患者與那些不合并SDB的患者相比有更嚴重的冠心病,更長時間的心肌缺血,更少的心肌存活和左、右心室重塑的受損。所有這些都會導致心力衰竭的加重。觀察AMI患者的臨床研究表明,SDB的不利影響大于呼吸暫停相關的間歇性缺氧帶來的潛在的心血管保護效應。通過氣道正壓治療抑制SDB在心肌梗死后的早期階段是可行的。氣道正壓治療SDB防止心肌梗死后心力衰竭的發展還有待進一步研究。

參 考 文 獻

[1] Kasai T,Floras JS,Bradley TD. Sleep apnea and cardiovascular disease:a bidirectional relationship[J]. Circulation,2012,126(12):1495-1510.

[2] Buchner S,Greimel T,Hetzenecker A,et al. Natural course ofsleep-disordered breathing after acute myocardial infarction[J]. Eur Respir J,2012,40(5):1173-1179.

[3] Kadohira T,Kobayashi Y,Iwata Y,et al.Coronaryartery endothelial dysfunction associated with sleep apnea[J]. Angiology,2011,62(5):397-400.

[4] Szymanski FM,Filipiak KJ,Hrynkiewicz-Szymanska A,et al. The high risk of obstructive sleep apnea-an independent risk factor of erectile dysfunction in ST-segment elevation myocardial infarction patients[J]. J Sex Med,2011,8(5):1434-1438.

[5] Shamsuzzaman AS,Winnicki M,Lanfranchi P,et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea[J]. Circulation,2002,105(21):2462-2464.

[6] Dyugovskaya L,Lavie P,Lavie L. Increased adhesion molecules expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients[J]. Am J Respir Crit Care Med,2002,165(7):934-939.

[7] Jelic S,Padeletti M,Kawut SM,et al. Inflammation,oxidative stress,and repair capacity of the vascular endothelium in obstructive sleep apnea[J].Circulation,2008,117(17):2270-2278.

[8] Jelic S,Lederer DJ,Adams T,et al. Vascular inflammation in obesity and sleep apnea[J]. Circulation,2010,121(8):1014-1021.

[9] Drager LF,Bortolotto LA,Lorenzi MC,et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea[J]. Am J Respir Crit Care Med,2005,172(5):613-618.

[10] Weinreich G,Wessendorf TE,Erdmann T,et al. Association ofobstructive sleep apnoea with subclinical coronary atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2013,231(2):191-197.

[11] Marin JM,Carrizo SJ,Vicente E,et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study[J]. Lancet,2005,365(9464):1046-1053.

[12] Hanly P,Sasson Z,Zuberi N,et al. ST-segment depression during sleep in obstructive sleep apnea[J]. Am J Cardiol,1993,71(15):1341-1345.

[13] Einvik G,R?sj? H,Randby A,et al. Severity of obstructive sleep apnea is associated with cardiac troponin I concentrations in a community-based sample: data from the Akershus Sleep Apnea Project[J]. Sleep,2014,37(6):1111-6,1116A-1116B.

[14] Inami T,Seino Y,Otsuka T,et al. Links between sleep disordered breathing,coronary atherosclerotic burden,andcardiac biomarkers in patients with stable coronary arterydisease[J].J Cardiol,2012,60(3):180-186.

[15] De Torres-Alba F,Gemma D,Armada-Romero E,et al. Obstructive sleep apnea and coronary artery disease: from pathophysiology to clinicalimplications[J]. Pulm Med,2013(2013):768064.

[16] 曾沖,雷曉明,李韶南,等.阻塞性睡眠呼吸暫停與急性冠脈綜合征的相關性研究[J].中國心血管病研究,2013,11(6):431-434.

[17] Shah N,Redline S,Yaggi HK,et al. Obstructive sleep apnea and acute myocardial infarction severity: ischemic preconditioning?[J].Sleep Breath,2013,17(2):819-826.

[18] Steiner S,Schueller PO,Schulze V,et al. Occurrence of coronary collateral vessels in patients with sleep apnea and total coronary occlusion [J]. Chest,2010,137(3):516-520.

[19] Lee CH,Khoo SM,Chan MY,et al. Severe obstructive sleep apnea and outcomes following myocardialinfarction[J]. J Clin Sleep Med,2011,7(6):616-621.

[20] Buchner S,Satzl A,Debl K,et al. Impact of sleep-disordered breathing on myocardial salvage and infarct size in patients with acute myocardial infarction[J]. Eur Heart J,2014,35(3):192-199.

[21] 丁志堅,李海燕,吳江,等.急性冠脈綜合征與睡眠呼吸障礙嚴重程度相關性的研究[J].中國循環雜志,2010,25(1):14-17.

[22] Buchner S,Eglseer M,Debl K,et al.Sleep disordered breathing and enlargement of the right heart after myocardial infarction[J].Eur Respir J,2015,45(3):680-690.

[23] Garcia-Rio F,Alonso-Fernández A,Armada E,et al. CPAP effect on recurrent episodes in patients with sleep apnea and myocardial infarction[J].Int J Cardiol,2013,168(2):1328-1335.

(本文編輯：李政萍)

Recent progress in the relationship of coronary artery disease and sleep-disordered breathing

ShiPei-qing,ZhangYu-qing

(Department of Cardiology,Jiangning Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing Jiangsu 212000,China)

[Abstract]Coronary artery disease (CAD) is one of the most frequent cardiovascular diseases,in addition to management of traditional CAD risk factors,there are continued efforts to evaluate other factors and comorbidities that might contribute to the diagnosis and therapy of CAD. In this article,we try to illuminate the relationship between CAD and sleep-disordered breathing(SDB). Through analyzing from the mechanisms,complications and early stage of myocardia infarction,we can make a conclusion that SDB is a risk factor for CAD and has an important effect on the therapy and prognosis of CAD.

[Key words]coronary artery disease;sleep-disordered breathing;obstructive sleep apnea;central sleep apnea

(收稿日期：2015-09-05)

DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2016.01.015

[中圖分類號]R543.3

[文獻標志碼]A

[文章編號]2095-9354(2016)01-0063-04

作者簡介：史培青,主治醫師,主要從事冠狀動脈疾病的研究,E-mail:184188668@qq.com