長鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進(jìn)展

汪 芮，張 欣，王傳新

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 濟(jì)南 250012)

長鏈非編碼RNA在腫瘤中的研究進(jìn)展

汪 芮，張 欣，王傳新

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 濟(jì)南 250012)

長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200核苷酸，無開放閱讀框架的非編碼RNA分子，可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色質(zhì)修飾、X染色體沉默等多種重要的調(diào)控作用，參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)過程，有望成為新型的腫瘤診斷和預(yù)后分子標(biāo)志物及藥物作用靶點(diǎn)。本文就lncRNA在腫瘤中的最新研究進(jìn)展作一綜述，以期為腫瘤的臨床診斷和治療提供新的思路。

長鏈非編碼RNA；分子標(biāo)志物；腫瘤

長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)最初被認(rèn)為是不具有生物學(xué)功能的基因轉(zhuǎn)錄“噪聲”，而為學(xué)者所忽略。然而近來發(fā)現(xiàn)這些基因組的“暗物質(zhì)”作為一種新型調(diào)控樞紐在生命活動中發(fā)揮著廣泛的調(diào)節(jié)作用，并迅速成為研究的熱點(diǎn)之一。腫瘤的發(fā)生是一個多因素、多步驟的復(fù)雜過程，基因的表達(dá)改變在其中發(fā)揮著重要的作用。其中l(wèi)ncRNA作為熱點(diǎn)研究分子在多種類型的腫瘤中存在異常表達(dá)，有望成為新型的腫瘤診斷和預(yù)后指標(biāo)及藥物作用靶點(diǎn)。本文旨在介紹lncRNA與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用價值，以期為腫瘤的臨床診斷和治療提供新的思路。

1 lncRNA簡介

lncRNA是轉(zhuǎn)錄本長度超過200個核苷酸且不具備蛋白質(zhì)編碼功能的核苷酸片段，位于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，表達(dá)具有組織和時空特異性。大部分lncRNA與蛋白編碼基因相似，5’端存在帽狀結(jié)構(gòu)，并存在選擇性剪切過程，有兩個以上的外顯子[1]，60%的lncRNA存在polyA尾結(jié)構(gòu)[2]。與蛋白編碼RNA相比，lncRNA保守性較差、豐度較低。根據(jù)lncRNA在基因組中的位置，可將其分為5類：①正義lncRNA；②反義lncRNA；③內(nèi)含子lncRNA；④雙向lncRNA；⑤基因間lncRNA[3]。

隨著高通量測序及基因芯片技術(shù)的發(fā)展，大量的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制的研究也有一定的進(jìn)展。lncRNA能通過與特定的蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物，再與其他的蛋白質(zhì)或DNA結(jié)合，進(jìn)行對基因表達(dá)的調(diào)控。目前部分研究闡釋了lncRNA的作用機(jī)制，并構(gòu)建了lncRNA的作用模型，主要包括：信號lncRNA(signal lncRNA)、誘導(dǎo)lncRNA(decoy lncRNA)、支架lncRNA(scaffold lncRNA)、引導(dǎo)lncRNA(guide lncRNA)和增強(qiáng)子lncRNA(enhancer lncRNA)。Signal lncRNA主要作為細(xì)胞接受刺激后的信號分子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程[4]。Decoy lncRNA存在一定數(shù)量的功能位點(diǎn)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如轉(zhuǎn)錄因子、催化蛋白等與之結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄過程中可用的調(diào)節(jié)因子減少，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[5]。Scaffold lncRNA提供蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合的平臺，促使其形成復(fù)合物，發(fā)揮生物學(xué)功能。Guide lncRNA主要引導(dǎo)蛋白質(zhì)復(fù)合物到達(dá)特定的基因區(qū)域發(fā)揮功能[6]。Enhancer lncRNA轉(zhuǎn)錄自增強(qiáng)子區(qū)域，目前研究認(rèn)為可能與染色體的三維結(jié)構(gòu)有關(guān)，也有假說認(rèn)為增強(qiáng)子lncRNA只是起捆綁作用，在增強(qiáng)子區(qū)域合成卻不釋放，與相應(yīng)的蛋白質(zhì)結(jié)合使其作用于增強(qiáng)子[7]。相對于蛋白編碼基因，lncRNA的研究尚在起步階段，隨著更多研究手段的出現(xiàn)，對lncRNA的認(rèn)識將會更加深入。

2 lncRNA與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

近年來研究證明[8～12]，lncRNA在多種腫瘤中存在異常表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和遷移等多種活動密切相關(guān)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的、多步驟的過程，lncRNA已被證實(shí)在多種生命活動中存在調(diào)節(jié)作用，其在腫瘤中的調(diào)控作用也成為了近期的研究熱點(diǎn)，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

2.1 lncRNA促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展 一些lncRNA通過調(diào)控抑癌基因的表達(dá)，引起腫瘤發(fā)生。如lncRNA ANRIL(antisense lncRNA of the INK4 locus)，可作為支架lncRNA募集PRC1(核心蛋白復(fù)合體1)和核心蛋白復(fù)合體2(PRC2)，與INK4b/ARF/INK4a基因座相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑4a(INK4a)轉(zhuǎn)錄后沉默。INK4a也稱為p16/細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKN2A)，編碼p16蛋白，是調(diào)控細(xì)胞周期的抑癌基因，其沉默可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[13]。Du等[14]報道，lncRNA HULC(hepatocellular carcinoma up-regulated long non-coding RNA)可通過抑制腫瘤抑制基因p18的啟動子活性，使p18的表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。MALAT-1是最早發(fā)現(xiàn)的促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的lncRNA分子之一，Qi等[15]報道，MALAT-1可與PRC2的組分EZH2結(jié)合，抑制抑癌基因PCDH10的表達(dá)，促進(jìn)胃腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，目前發(fā)現(xiàn)的lncRNA中約20%的lncRNA與PRC2存在一定的相互作用，或許深入研究lncRNA的作用機(jī)制可以有助于闡明PRC2的表達(dá)改變與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性。

lncRNA除作用于抑癌基因外，還可以與miRNA結(jié)合影響miRNA的調(diào)節(jié)作用，引起腫瘤的發(fā)生。例如，lncRNA-uc002 kmd.1上存在多個miR-211-3p的結(jié)合位點(diǎn)，可以誘導(dǎo)miR-211-3p的吸附，減弱其與編碼CD44蛋白的mRNA的結(jié)合，上調(diào)CD44的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[16]。Ma等[17]報道CCAT-1可與miR-218-5p結(jié)合，Bmi-1基因的表達(dá)受miR-218-5p調(diào)控，CCAT-1上調(diào)可以使游離的miR-218-5p減少，引起B(yǎng)mi-1表達(dá)量增加，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的生長。

近期研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA可以直接參與基因的表觀修飾作用影響其表達(dá)。Yang等[18]報道lncRNA AK123072可以影響EGFR基因的甲基化過程，高表達(dá)的AK123072可以減少EGFR基因的甲基化，上調(diào)其表達(dá)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Fan等[19]的研究探索了lncRNA影響甲基化的具體機(jī)制，lncRNA ROR可以競爭組蛋白G9A 甲基轉(zhuǎn)移酶在TESC啟動子上的結(jié)合位點(diǎn)，阻遏TESC的甲基化，抑制該基因沉默，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

2.2 lncRNA的抑癌作用 有些lncRNA通過調(diào)節(jié)致癌基因的表達(dá)發(fā)揮作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。MEG3位于染色體14q32內(nèi)，是第一個被發(fā)現(xiàn)具有腫瘤抑制作用的lncRNA，在人體大多數(shù)正常組織，特別是腦組織中呈高表達(dá)，但是在多種腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)。Luo等[20]發(fā)現(xiàn)MEG3在前列腺腫瘤組織中表達(dá)顯著下調(diào)，介導(dǎo)前列腺腫瘤細(xì)胞的周期停滯，抑制其生長，這一作用可能是通過抑制細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1實(shí)現(xiàn)的。He等[21]報道在肝LX-2細(xì)胞系中過表達(dá)MEG3可以減少TGF-β1引起的細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Mondal等[22]探索了MEG3調(diào)節(jié)TGF-β通路基因的具體機(jī)制，該研究發(fā)現(xiàn)MEG3上富含GA的區(qū)域可與TGF-β通路基因啟動子區(qū)域富含GA的DNA鏈結(jié)合，形成DNA-RNA復(fù)合物。MEG3上同時存在與PRC2復(fù)合體結(jié)合的區(qū)域，引導(dǎo)PRC2復(fù)合體作用于TGF-β通路基因啟動子區(qū)域，抑制基因的表達(dá)，從而起到抑癌作用。這一研究也建立了一種lncRNA通過PRC2調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用模型。

2.3 lncRNA在腫瘤中的雙重調(diào)節(jié)功能 部分lncRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中不僅存在單一的促癌或抑癌作用，而是存在雙重作用機(jī)制。H19基因位于染色體11p15.5，全長2300 bp，是一種母源性印跡基因，以調(diào)節(jié)性RNA或核糖調(diào)節(jié)子方式發(fā)揮作用。Liang等[23]發(fā)現(xiàn)H19可以與miR-138和miR-200結(jié)合，阻遏它們對下游靶基因Vimentin、ZEB1 和ZEB2的下調(diào)作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。eIF4A3是外顯子連接蛋白復(fù)合體的核心成分，可以與cyclin D1、cyclin E1和CDK4等細(xì)胞周期蛋白的mRNA結(jié)合，抑制細(xì)胞的過度增長。Han等[24]發(fā)現(xiàn)H19可以與eIF4A3結(jié)合，阻遏其與細(xì)胞周期蛋白mRNA的結(jié)合，上調(diào)cyclin D1等蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。而Sorin等[25]在小鼠結(jié)直腸癌的治療研究中發(fā)現(xiàn)，DAT-H19可以明顯延緩結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。說明H19在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中存在雙重調(diào)節(jié)作用。

3 lncRNA在腫瘤診斷和預(yù)后中的價值

近年來有大量文獻(xiàn)證明非編碼RNA在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，miRNA除參與腫瘤的發(fā)病過程外，還可以作為穩(wěn)定的腫瘤診斷標(biāo)志物。這為其他非編碼RNA，如lncRNA的應(yīng)用提供了思路，鑒于已經(jīng)有大量研究報道lncRNA參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其或可以作為生物標(biāo)志物應(yīng)用于腫瘤的早期診斷和預(yù)后評估。諸多研究表明lncRNA可在多種組織中穩(wěn)定表達(dá)，且在多種腫瘤組織和正常組織間表達(dá)，具有顯著的差異性，如乳腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌等[8～12]。近期研究顯示lncRNA的差異表達(dá)可以作為患者預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。Wang等[26]發(fā)現(xiàn)ZEB1-AS1分子在肝癌組織和細(xì)胞中顯著上調(diào)，并可作為判斷肝癌患者預(yù)后的分子；PVT1被報道在胃癌組織中的表達(dá)量增加，并與患者的預(yù)后情況顯著相關(guān)[27]。

雖然組織中的lncRNA表達(dá)穩(wěn)定且差異顯著，但組織標(biāo)本不易獲取，難以作為腫瘤的篩選手段。MiRNA在循環(huán)血中可以保持穩(wěn)定，血清或血漿miRNA分子具有較好的靈敏度和特異性是理想的腫瘤診斷候選分子。Tong等[28]檢測了血漿lncRNA在室溫長期放置、反復(fù)凍融、過酸或過堿處理后的表達(dá)，lncRNA均可保持穩(wěn)定狀態(tài)，可以耐受不良環(huán)境，具有作為診斷標(biāo)志物的能力。Wang等[29]報道，長鏈HOTTIP-005和RP11-567 g11.1在胰腺癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)，血清中來源于這兩個分子的片段HDRF和 RDRF在腫瘤組表達(dá)也顯著升高，并與患者預(yù)后相關(guān)，可作為胰腺癌的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。lncRNA POU3F3在食管癌組織及血漿中均高表達(dá)，在食管癌的診斷中具有重要價值，其與SCCA聯(lián)用可有效診斷食管癌，特別是可以提高早期食管癌的檢出率[30]。Zhou等[30]報道，H19在胃癌的早期診斷中具有重要作用，且在術(shù)后患者血清中H19的表達(dá)顯著減少，可以作為胃癌早期診斷和術(shù)后監(jiān)測的標(biāo)志物。

近年來隨著技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，通過lnRNA分離、高通量測序、基因芯片及PCR等技術(shù)結(jié)合，可以高效篩選存在差異表達(dá)的lncRNA分子，確定可以用于腫瘤診斷和預(yù)后的lncRNA。循環(huán)lncRNA檢測作為非侵入性的檢查手段，或可在將來應(yīng)用于高危人群篩查和腫瘤的準(zhǔn)確診斷。目前，對于循環(huán)lncRNA作為標(biāo)志物的研究尚在起步階段，隨著技術(shù)的成熟和更大樣本量lncRNA標(biāo)志物研究的進(jìn)行，我們將會建立高準(zhǔn)確性和高特異性lncRNA腫瘤表達(dá)譜用于腫瘤的早期檢測和預(yù)后判斷，提高腫瘤患者的生存率。

4 lncRNA作為藥物靶點(diǎn)或藥物在腫瘤治療中應(yīng)用

近年來生物制劑的發(fā)展極大地拓寬了藥物開發(fā)領(lǐng)域的范圍，RNA靶向藥物特異性高，在腫瘤治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景。lncRNA已被證實(shí)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中存在多重調(diào)節(jié)作用，闡明其作用機(jī)制，針對特異性的lncRNA作用靶點(diǎn)開發(fā)腫瘤新藥是目前研究的熱點(diǎn)趨勢之一。lncRNA的干預(yù)靶點(diǎn)治療目前尚處于起步階段，盡管當(dāng)前對其功能機(jī)制的了解有限，但已經(jīng)為腫瘤藥物的研發(fā)帶來了許多的線索。

siRNA是抑制lncRNA異常表達(dá)的一種手段。在乳腺癌中使用siRNA干擾掉HOTAIR分子可以顯著減少乳腺癌細(xì)胞在基質(zhì)中的浸潤[31]。在肝癌細(xì)胞中用siRNA敲除HULC和MALAT1分子可以減少肝細(xì)胞增殖，引起細(xì)胞周期停滯[14]。目前siRNA作為靶點(diǎn)抑制劑調(diào)節(jié)lncRNA表達(dá)的相關(guān)研究正在進(jìn)行，siRNA-EphA2-DOPC(靶向EphA2)、TKM-080301(靶向PLK1)及CALAA-01(靶向RRM2)正處于I期研究階段；傳統(tǒng)化療藥Atu027與siRNA藥物siG12D LODER聯(lián)用治療前列腺癌晚期的研究已進(jìn)入Ⅱ期實(shí)驗(yàn)[32]。通過化學(xué)修飾的方法，如添加甾族化合物或膽固醇，可以有效提高siRNA的穩(wěn)定性和細(xì)胞攝入率[33]。

目前還有多種方法可用于靶向lncRNA的治療。反義寡核苷酸(ASO)是針對特異的靶基因設(shè)計的單鏈短RNA或DNA，長度約為8到50個核苷酸，ASO可以與RNA結(jié)合，形成RNA酶識別的DNA：RNA復(fù)合體，介導(dǎo)RNA分子的降解[34]。這一技術(shù)lncRNA的研究中的應(yīng)用已經(jīng)開展，有報道在裸鼠皮下種植的腫瘤中注射ASO可以有效降低MALAT-1的表達(dá)，減少肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[35]。核酶(Ribozyme)是體內(nèi)產(chǎn)生的具有催化功能的RNA分子，可以用于特異性RNA序列的降解，考慮到存在序列較短的lncRNA，如7 SK的長度為300個核苷酸，難以設(shè)計高效的siRNA，核酶可以作為更好的治療手段[36]。適配體(Aptamer)是具有三級結(jié)構(gòu)的短DNA、寡核苷酸RNA或多肽鏈，可以特異性與靶序列結(jié)合。lncRNA存在復(fù)雜的二級結(jié)構(gòu)，這使得siRNA、ASO或核酶無法與之高效的結(jié)合，而適配體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其可以高效地發(fā)揮其降解作用[37]。隨著lncRNA結(jié)構(gòu)信息和功能的不斷發(fā)現(xiàn)，設(shè)計針對相應(yīng)靶點(diǎn)的小分子抑制劑，調(diào)節(jié)lncRNA的表達(dá)量也可作為可行的手段，如5-硫唑嘌呤-2’-脫氧胞苷(5-aza-dC)可以抑制H19基因印記控制區(qū)的甲基化，使H19的表達(dá)下調(diào)[38]。lncRNA可作為內(nèi)源性競爭性RNA結(jié)合miRNA，調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)，提示或許同時也存在miRNA對lncRNA的調(diào)節(jié)作用[39]，這使得miRNA有望成為lncRNA的靶向調(diào)節(jié)藥物。

5 展望

lncRNA作用機(jī)制廣泛，可在多個水平調(diào)控細(xì)胞生命活動，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。lncRNA在腫瘤中存在特異性表達(dá)，有望成為新型腫瘤診斷標(biāo)志物。此外，以lncRNA為靶點(diǎn)開發(fā)抗腫瘤藥物在腫瘤治療方面也具有廣闊的應(yīng)用前景。目前l(fā)ncRNA的研究尚需解決以下問題：lncRNA調(diào)節(jié)基因表達(dá)的具體機(jī)制；lncRNA與其它非編碼RNA，如miRNA的相互作用機(jī)制；基因的表觀修飾作用，如甲基化，對lncRNA分子表達(dá)量的影響；靶向lncRNA藥物的具體成分和投遞手段。相信隨著技術(shù)的進(jìn)步，以上問題將會得以充分的解決，使lncRNA在腫瘤的診斷和治療中發(fā)揮更強(qiáng)大的作用。

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Research advance on long non-coding RNA in cancer

WANG Rui，ZHANG Xin，WANG Chuan-xin

(Department of Clinical Laboratory，Qilu Hospital，Shandong University，Jinan 250012，China)

WANGChuan-xin

Long non-coding RNA (lncRNA) is defined as regulatory non-coding RNA molecular lacking an open reading frame with more than 200 nucleotides.LncRNAs are widely involved in the regulation of gene expression，chromatin modification and X-inactivation，which may affected the occurrence and development of multiple diseases.Emerging studies have reported that lncRNAs participate in diverse biological processes in tumor cells and have the potential to be a new biomarker for tumor diagnosis and prognosis prediction as well as a new target for drug action.This review focuses on the current advances in lncRNAs research in cancer in order to provide new clues for clinical diagnosis and treatment for this lethal disease.

Long non-coding RNA； Molecular marker； Tumor

王傳新，男，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會副主任委員，山東省醫(yī)學(xué)會檢驗(yàn)分會主任委員。主要研究方向：腫瘤標(biāo)志物與腫瘤早期診斷。

R73-3

A

1672-6170(2016)03-0009-05

2016-04-25)