三陰乳腺癌與雌激素受體β表達的研究進展

于洋，周偉強

(1.沈陽醫學院基礎醫學院臨床醫學專業2012級12班，遼寧沈陽110034；2.沈陽醫學院遼寧省環境污染與微生態重點實驗室)

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三陰乳腺癌與雌激素受體β表達的研究進展

于洋1，周偉強2*

(1.沈陽醫學院基礎醫學院臨床醫學專業2012級12班，遼寧沈陽110034；2.沈陽醫學院遼寧省環境污染與微生態重點實驗室)

[摘要]三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)作為一種特殊的乳腺癌類型，約占所有乳腺癌的10%～19%，具有侵襲程度高，發病年齡早，易復發轉移，預后差等特點。作為雌激素相關性的疾病，乳腺癌的發生與雌激素受體(estrogen receptor，ER)關系密不可分。這種關聯體現在雌激素通過作用其受體，抑制下游抑癌基因的表達，激活原癌基因的功能，最終促進腫瘤的發生發展。作為ER之一的ER-β在TNBC中的陽性表達率明顯低于非TNBC，即使在TNBC中，ER-β陽性表達患者的生存率也高于ER-β陰性表達患者，因此ER-β在TNBC中的表達特點及預后中所起的作用逐漸成為TNBC研究中的熱點內容。

[關鍵詞]三陰乳腺癌；雌激素受體β；臨床病理特征

三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)具有高侵襲、高轉移、高復發的特點，并且目前臨床治療手段相對狹窄，藥物作用靶點研究不夠透徹，無法從內分泌靶向治療中獲取重要受體因子的信息傳導通路，因此成為醫學界研究的難點。與此同時，雌激素受體β(estrogen receptor β，ER-β)的研究也在醫學界備受關注。TNBC中ER-β陽性表達率較非TNBC顯著降低，并且在TNBC中ER-β陽性表達患者的累積生存率和無復發轉移率高于ER-β陰性患者，ER-β缺失導致TNBC的不良預后。此外ER-β在以他莫昔芬為主的乳腺癌內分泌治療效果中發揮重要作用，本文就ER-β在TNBC中的表達特點及在預后中的作用做一綜述。

1TNBC

1.1定義目前根據基因標記的差異將乳腺癌分為不同的分子亞型，包括basal型、luminal型和Her-2/neu陽性型等。TNBC指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均無表達的乳腺癌。

1.2臨床病理特征TNBC多發生于較年輕婦女，與非TNBC患者相比，患者發病時年齡較小，Lund等[1]進行的1 842例大樣本研究顯示，TNBC好發于年齡<50歲的女性，侵襲性強，預后差，較早發生局部復發和遠處轉移，易發生脊髓、腦膜、腦、肝臟及肺臟的轉移，且淋巴結陽性率較高。在TNBC中，病理學類型以浸潤性導管癌為主，其次為黏液腺癌、差分化腺癌及非典型髓樣癌。組織學分級以Ⅲ級為主且呈浸潤性生長。此外具有增殖細胞相關的核抗原、basal細胞角蛋白(CK5、6、17)，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)高度表達，抑癌基因p53易突變，組織中心壞死，向間質淋巴細胞浸潤，細胞凋亡頻繁的生物行為特征。Lara-Medina等[2]研究發現西班牙女性發病年齡早、未絕經是導致TNBC預后差的獨立因素，林堅等[3]研究發現女性絕經前患TNBC的比例明顯高于其他乳腺癌，但絕經狀況與乳腺癌預后無關。

2ER-β

2.1結構ER-β是類固醇激素受體基因超家族成員之一，其編碼基因位于第14號染色體的q臂，編碼的530個氨基酸被分為6個區(A-F)。A/B區為N-端的轉錄調控區，參與調節配體與ER結合來調節雌激素應答基因的轉錄；C區為受體與DNA特異性結合及二聚化的結合區域；D區為熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)結合區域，使ER處于非活性狀態；具有ER最大功能的E/F區包括激素結合區、受體聚化區、HSP結合區、轉錄共激活與抑制區、配體依賴的核定位信號區和轉錄激活AF-2區。作為轉錄激活必須成分的H12為AF-2的核心成分，當配體與ER-β結合時，H12發生明顯的構象變化，從而使AF-2活化。作為ER-β亞型之一的ER-β2就因為缺乏AF-2核心序列H12而對雌二醇以及其它配體無親和力。

2.2在人體中的分布ER-β在大鼠前列腺和卵巢中被克隆出后，陸續發現ER-β在哺乳動物的心血管系統、骨骼系統、中樞神經系統和免疫系統等器官組織中均表現出不同的表達程度，即使在生殖器官組織中也呈現不均勻分布。并且作為人類乳腺組織的優勢ER，表達位點主要位于乳腺導管上皮細胞，其次為間質細胞。

2.3信號傳導機制近年來醫學界熱烈研究的ER-β隸屬于類固醇激素結合的核受體超家族調節結構。ER-β的中心功能域包括DNA結合域和配體結合域均可與相應DNA反應元件結合對內源性合成的ER產生類似的反應。

ER-β信號轉導通路控制細胞增殖、凋亡、浸潤和血管生成等一系列細胞功能。另外它還能調節包括pS2、c-MYC、BTG2等許多基因的表達。另外ER-β也能夠結合在AP-1(activator protein-1)、SP-1(specificity protein-1)等一些轉錄因子特定的DNA結合位點上而發揮共調節因子功能[4]。ER-β信號轉導通路，包括EGFR、HER2和胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factors，IGF1-R)能夠被膜上酪氨酸受體激酶調節。ER及ER的共激活子、共抑制子被膜受體激酶磷酸化從而改變了生物學活性。與此同時ER-β通過下調EGFR和HER2的表達進而抑制IGF1-R的表達。因此，這些酪氨酸激酶受體不僅激活ER-β的轉錄活性，并且通過下調ER-β的表達來抑制雌激素依賴的功能，這可能與相應的內分泌治療中激素療法耐受有關[4-5]。

3TNBC與ER-β

3.1ER-β在TNBC中的表達及意義有研究結果表明在人體乳腺組織中以ER-β的表達為主，ER-α表達率為57.0%，ER-β為91.0%，ER-β在乳腺組織中的表達率并不是固定的，隨著腫瘤的發生發展其表達情況也發生著改變[6-7]。在正常人乳腺組織中，ER-β陽性細胞達85.0%～94.3%，ER-β與ER-α陽性細胞比值增高，而增殖性病變則下降，浸潤性乳腺癌可降至60%。ER-β在乳腺癌中不表達或表達量很低，Skliris等[8]研究證實乳腺癌組織分化程度越高，ER-β蛋白陽性率越高，ER-β的表達量在乳腺正常上皮、導管內原位癌、浸潤性導管癌是依次減少的，這大概就是TNBC中以浸潤性導管癌為主，ER-β陽性表達率極低，且極易發生轉移和侵襲的原因。

3.2ER-β表達與TNBC預后的關系在乳腺癌組織中，ER-β陽性表達的同時增殖細胞相關的核抗原ki-67和細胞分裂S期的特征性細胞周期蛋白(cyclinA)也有較高的表達，ki-67和cyclinA作為腫瘤標志物均提示具有較高腫瘤組織分級及其具有較強的增殖能力。PR陽性目前被認為是提示乳腺癌預后良好的標志物，而ER-β陽性表達的乳腺癌組織中常測得PR表達為陰性，并且ER-β陽性表達的乳腺癌患者比單純ER-α陽性表達的患者預后差，這些提示ER-β可能是一個預后較差的標志物。而有些研究表明ER-β表達增加能降低腫瘤細胞的增殖，ER-β具有抗惡性腫瘤細胞增殖的作用，認為ER-β是乳腺癌患者預后良好的一個標志物[9]。該研究還發現對他莫昔芬耐藥的乳腺癌患者，其癌組織中的ER-β mRNA水平呈上調狀態。隨著研究的深入，也有其他學者發現ER-β在以他莫昔芬為主的內分泌治療效果中發揮重要的作用。李忠山[10]報道ER-β表達上調可增強他莫昔芬對人乳腺癌細胞MCF-7的生長抑制。也有報道指出ER-β在乳腺癌患者內分泌治療上有較好的療效，并可獲得較長的無病生存期和總生存期[11]。Nakopoulou等[7]研究結果顯示，在乳腺癌病例組中ER-β的表達是獨立的，并且ER-β的表達跟預后有關，是提示預后良好的指標。

4問題與展望

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響女性健康問題及生活質量，并且在近年來乳腺癌的發病率趨向年輕化，死亡率也逐年上升。因此乳腺癌的早期發現、早期診斷、早期治療具有重要意義。特別是乳腺癌特殊亞型的TNBC異質性以及高復發、高轉移的臨床病理特征越發值得人們關注和研究，作為ER之一的ER-β在TNBC中的陽性表達率明顯低于非TNBC，即使在TNBC中，ER-β陽性表達患者的生存率和無復發轉移率也高于ER-β陰性表達患者，提示ER-β在TNBC中扮演著重要的角色，并成為重要的TNBC預后判斷指標和治療靶點。但是ER-β參與并影響TNBC的預后機制仍不清楚，仍需進行進一步的研究。

參考文獻：

[1]Lund MJ,Butler EN,Hair BY,et al.Age race differences in HER2 testing and in incidence rates for breast cancer triple subtypes [J].Cancer,2010,116(11):2549-2559.

[2]Lara-Medina F,Pérez-Sánchez V,Saavedra-Pérez D,et al.Triple-negative breast cancer in Hispanic patients:high prevalence,poor prognosis,and association with menopausal status,body mass index,and parity [J].Cancer,2011,117(16):3658-3669.

[3]林堅,胡梅齊,彭煒,等.三陰乳腺癌的臨床病理特征及預后 [J].中國癌癥雜志,2010,20(6):462-465.

[4]Osborne CK，Schiff R.Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer [J].Ann Rev Med,2011,62:233-247.

[5]Brinkman JA，El-Ashry D.ER re-expression and re-sensitization to endocrine therapies in ER-negative breast cancers [J].J Mammary Gland Biol Neoplasia,2009,14(1):67-78.

[6]Speirs V,Adams IP,Walton DS,et al.Identification of wild-type and exon 5 deletion variants of estrogen receptor beta in normal human mammary gland [J].J Clin Endocrinol metab,2000,85(4):1601-1605.

[7]Nakopoulou L,Lazaris AC,Panayotopoulou EG.et al.The favourable prognostic value of estrogen receptor beta immunohistochemical expression in breast cancer [J].J Clin Pathol,2004,57(5):523-528.

[8]Skliris GP,Munot K,Bell SM,et al.Reduced expression of oestrogen receptor beta in invasive breast cancer and its re-expression using DNA methyl transferase inhibitors in a cell line model [J].J Pathol,2003,201(2):213-220.

[9]SpeirsV,CarderPJ,LaneS,et al.Estrogen receptor beta:what is means for patients with breast cancer [J].Lancet Oncol,2004,5(3):174-181.

[10]李忠山.ERβ及其剪切變異體對乳腺癌他莫昔芬耐藥意義的初步研究[D].廣州：中山大學,2010.

[11]Murphy LC,Watson PH.Is estrogen receptor-beta a predictor of endocrine therapy responsiveness in human breast cancer? [J].Endocr Relat Cancer,2006,13(2):327-334.

(文敏編輯)

Research Progress in Triple-negative Breast Cancer and the Expression of Estrogen Receptor β

YU Yang1,ZHOU Weiqiang2*

(1.Class 12 Grade 2012,Shenyang Medical College,Shenyang 110034,China;2.Department of Pathogen Biology,Shenyang Medical College)

[Abstract]As a special type of breast cancer,triple-negative breast cancer (TNBC)accounts for about 10%-19% of all breast cancer patients,with a high degree of invasion,early occurrence,easy recurrence and poor prognosis.As an estrogen-related disease,the occurrence of breast cancer is very closely related with expression level of estrogen receptor (ER).This relationship is reflected in the role of ER through inhibiting the expression of downstream tumor suppressor genes,activating the expression of oncogene,ultimately promotion tumor occurrence and development.As one of the ER,the expression level of ER-β in TNBC was significantly lower than that in non- TNBC.Even in TNBC,the survival rate of patients with ER-β positive was also higher than the patients with ER-β negative.Thus the expression and prognostic role of ER-β is becoming a research focuses in TNBC.

[Key words]triple-negative breast cancer;estrogen receptor β;the clinical and pathological characteristics

[收稿日期]2015-10-28

doi:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.018

[中圖分類號]R737.9

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-2344(2016)02-0109-03

[通訊作者]周偉強(1970—)，男(漢)，教授.研究方向：腫瘤發生與調控．E-mail:zhouwq@hotmail.com

[基金項目]國家自然科學基金項目(No.81172509)