可溶性CD40配體與心腦血管疾病關系的研究進展

鄒美娜，畢國榮

·前沿進展·

可溶性CD40配體與心腦血管疾病關系的研究進展

鄒美娜，畢國榮

110004遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬盛京醫院第四神經內科

【摘要】可溶性CD40配體(sCD40L)是一種跨膜糖蛋白，屬腫瘤壞死因子家族，其是由mCD40L在蛋白水解酶的作用下裂解而成，并以三聚體的形式存在。有研究發現，sCD40L可增加動脈粥樣硬化發生風險，且與心腦血管疾病的發生發展密切相關。本文綜述了sCD40L與動脈粥樣硬化、心血管疾病及腦血管疾病關系的研究進展，旨在為心腦血管疾病的防治提供新的思路。

【關鍵詞】可溶性CD40配體；動脈粥樣硬化；心血管疾病；腦血管障礙

鄒美娜，畢國榮.可溶性CD40配體與心腦血管疾病關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(4)：5-8.[www.syxnf.net]

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心腦血管疾病是威脅人類健康的主要疾病之一，其主要病理學改變是動脈粥樣硬化。臨床研究表明，高血壓、糖尿病、高脂血癥是動脈粥樣硬化的常見危險因素；除此之外，有研究發現可溶性CD40配體(sCD40L)可增加動脈粥樣硬化發生風險，且與心腦血管疾病的發生發展密切相關。本文通過檢索、閱讀相關文獻，主要綜述了sCD40L與動脈粥樣硬化、心血管疾病及腦血管疾病關系的研究進展。

1CD40、CD40配體(CD40L)及sCD40L的簡介

CD40是腫瘤壞死因子家族中的一員，屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，亦屬于與T淋巴細胞和B淋巴細胞功能相關的一種表面抗原[1]，其基因位于20號染色體(q12-q13.2)[2]，且以三聚體復合物形式存在于細胞表面[3]。CD40主要表達于B細胞，在免疫細胞、上皮細胞、成纖維細胞、血管壁細胞(如內皮細胞和平滑肌細胞)也有表達，此外其還存在于血小板[4]。

CD40L基因位于X染色體(q26.3-q27.1)[5]，其可表達于各種類型的細胞，包括免疫細胞(如淋巴細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和巨噬細胞)和非免疫細胞(如上皮細胞、血管平滑肌細胞、內皮細胞)[6]。有研究顯示，血小板受廣泛血小板激活因子刺激后可表達CD40L，如凝血酶、凝血酶受體激動劑等[7]；亦有研究顯示，CD40L在血小板表面的表達取決于細胞內Ca2+濃度及蛋白激酶活化[7]。Schafer等[8]進行的臨床研究和動物實驗結果顯示，一氧化氮合酶抑制劑可以促使血小板血管擴張并刺激磷蛋白的磷酸化減少，從而導致血小板活化和CD40的過度表達。André等[9]研究顯示，CD40L包含的KGD序列與αⅡbβ3結合稱為糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)，通過這種結合CD40L即成為一種可以影響動脈血栓穩定性的血小板激動劑。

CD40L通常以膜結合型CD40配體(mCD40L)和sCD40L兩種形式存在。sCD40L具有與CD40結合的生物活性[10]，且其是由mCD40L在蛋白水解酶作用下裂解而成，均以三聚體形式存在。sCD40L可通過與血管細胞(如內皮細胞)表面的CD40結合而導致黏附分子的表達及炎性細胞因子、促血栓遞質/組織因子的釋放，如白介素6(IL-6)[11]。臨床研究顯示，與血小板相關的CD40L儲存于未受刺激的血小板α顆粒中，只有當血小板被激活后其才會轉移到細胞表面，之后sCD40L從活化的血小板中釋放入血液[12]。

2sCD40L與動脈粥樣硬化的關系

近年來有研究表明，循環血液中sCD40L水平是評估動脈粥樣硬化的重要指標[13-14]。1998年初，有研究發現抗CD40L抗體能有效改善患者動脈粥樣硬化程度、降低脂質含量[15]。之后有研究表明，敲除載脂蛋白E(ApoE)基因小鼠的動脈粥樣硬化斑塊中CD40L水平明顯下降[16]。CD40L可以刺激血管內皮細胞表達黏附分子，促進巨噬細胞與內皮細胞黏附，進而引發炎癥和動脈粥樣硬化[17-19]；此外，CD40L可以誘導金屬蛋白酶的表達，造成動脈粥樣硬化斑塊破裂[20]。

動脈粥樣硬化是一個復雜的炎性反應，其病理特征是脂質在動脈沉積[21]；其發展過程中的初始事件是單核細胞/巨噬細胞遷移到內膜并吞噬掉已被修飾的低密度脂蛋白(LDL)，如氧化低密度脂蛋白或乙酰化低密度脂蛋白，之后形成泡沫細胞[22-24]；其主要標志是積累過量脂質的巨噬泡沫細胞沉積于動脈管壁，且該過程對動脈粥樣硬化斑塊的發展具有重要的影響[25]。有研究發現，動脈粥樣硬化病變血管中含有大量的CD40和CD40L，而sCD40L可以刺激泡沫細胞的形成[26-28]，進而參與動脈粥樣硬化的形成。

3sCD40L與心血管疾病的關系

3.1sCD40L與冠心病的關系穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛[29]、急性心肌梗死[30]及經冠狀動脈造影證實為冠心病的患者[31]sCD40L水平明顯升高，且sCD40L水平升高是健康女性發生心血管事件的危險因素[32]。Heeschen等[30]通過檢測胸痛患者sCD40L水平進一步證實，sCD40L對冠心病具有一定的預測價值；Varo等[33]研究顯示，最終發生終點事件(死亡/急性心肌梗死/充血性心力衰竭)的急性冠脈綜合征患者sCD40L水平明顯高于未發生終點事件的急性冠脈綜合征患者，且調整肌鈣蛋白I和C反應蛋白(CRP)對結果的影響后發現sCD40L是預測急性冠脈綜合征患者10個月后發生心肌梗死或死亡的獨立預測指標。Cipollone等[34]的研究及后續研究均發現，術前sCD40L水平對經皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)后炎性反應強度及再狹窄的發生具有預測價值[35]。CD40L可通過增加活性氧含量而抑制內皮細胞的遷移，sCD40L可通過促進血栓形成而引發術后血管再狹窄[36]。

3.2sCD40L與高血壓的關系sCD40L可參與血管損傷，是一個與炎性反應、血栓形成和血管生成相關的分子。最近有研究表明，在人類血管細胞中，CD40/CD40L系統通過誘導血管活性肽及血管緊張素Ⅱ的生成而促進炎癥的激活[37]，因此高血壓患者sCD40L水平明顯升高[38-39]。此外，高血壓患者血管易損傷的原因也與sCD40L釋放增多有關[40-42]。

3.3sCD40L與心力衰竭的關系Stumpf等[43]研究發現，CD40L在慢性心力衰竭患者血小板表面的表達增加。Ueland等[44]研究結果顯示，急性心力衰竭患者sCD40L水平升高，尤其是嚴重心力衰竭患者，對患者進行跟蹤隨訪發現，采用卡托普利或纈沙坦治療無效的患者sCD40L水平持續升高，采用華法林治療的患者sCD40L水平未見明顯升高，且慢性心力衰竭患者sCD40L水平升高與病情嚴重程度、神經內分泌失調及左心室功能障礙有關。sCD40L與左心室功能障礙的相關性研究表明，心力衰竭患者sCD40L水平升高可能不僅反映了血小板活化，同時也反映了心力衰竭的其他致病機制，如基質金屬蛋白酶活化、炎性因子及趨化因子的激活等，但無論什么機制，心肌細胞表達的CD40可直接與CD40L相互作用，在T細胞和血小板表面以sCD40L形式存在或表達，進而導致組織持續發生炎性反應及心肌重塑。

4sCD40L與腦血管疾病的關系

4.1sCD40L與阿爾茨海默病(AD)的關系流行病學資料顯示，大多數癡呆屬于AD，其神經病理學特征為老年斑的逐漸沉積及神經原纖維纏結[45]。越來越多的研究證實，炎癥在AD的發病機制中具有重要作用[46]。AD患者尸檢結果顯示，CD40在血管壁的表達上調[47]，此外CD40、CD40L在老年斑中的表達也上調[47-48]，提示CD40在AD的發病機制中具有重要作用。體內和體外研究均表明，β-淀粉樣蛋白(Aβ)42誘導的小膠質細胞活化和Tau蛋白磷酸化均是由CD40/CD40L相互作用所介導的[49]。在AD的轉基因動物模型中，抑制CD40L表達可減少淀粉樣蛋白的產生和小膠質細胞的活化[50]。

臨床研究已證實，AD患者sCD40和sCD40L水平均升高[51-52]，且sCD40水平在AD患者發病早期即已升高，此外sCD40與sAPPα和sAPPβ有關[53]，提示CD40與APPα裂解及APPβ分泌酶有關，但尚未發現其與β分泌酶1(BACE1)活性的相關性。Buchhave等[53]研究結果亦支持先前的研究，即CD40/CD40L在小膠質細胞中的相互作用可以使假定的分泌酶活性上調(ADAM10和TACE)，而不會使BACE1上調[54]。Desideri等[51]學者發現，AD患者sCD40L水平明顯升高，且其水平在AD早期升高不明顯，而在疾病進展過程中升高明顯，提示sCD40L水平明顯升高發生在AD進展過程中。但目前需要對AD早期患者進行進一步研究，并區分癡呆的不同階段，從而明確CD40/CD40L的作用及其與Aβ代謝的相關性。

4.2sCD40L與缺血性腦卒中的關系Blake等[55]通過高分辨率MRI檢查發現，有動脈粥樣硬化斑塊脂質沉積的患者sCD40L水平升高。Lutgens等[56]研究顯示，CD40的配體和受體在動脈粥樣硬化斑塊中均過度表達，尤其是在趨于破裂及已破裂的斑塊中。CD40L水平升高可能預示動脈粥樣硬化斑塊從穩定型向不穩定型或趨于破裂型轉變[57]，最終導致急性腦缺血或腦缺血復發，但抑制CD40/CD40L能否使其類型向反方向轉變仍有待進一步研究證實。Cha等[58]研究顯示，缺血性卒中患者血小板表面CD40L水平高于無癥狀頸動脈狹窄患者及健康人群；Garlichs等[59]研究發現，CD40/CD40L在急性腦缺血患者中的表達上調，且急性腦缺血患者血小板和T細胞中CD40L水平及單核細胞中CD40水平明顯高于對照組；此外，從首次發病起CD40L水平升高持續3個月。一項關于CD40/CD40L對局灶性缺血再灌注后小鼠腦微循環影響的研究發現，缺乏CD40及CD40L的小鼠血細胞通透性增加受阻，且缺乏CD40L的小鼠梗死面積小于野生小鼠[60]。有研究發現，sCD40L是缺血性卒中的獨立預測指標，但由于該研究樣本量小、事件發生例數有限，因此仍需大樣本量研究進一步證實。

CHANCE試驗的一項附屬研究結果表明，sCD40L可以預測卒中的復發，提示sCD40L可能會代替傳統的危險因素而形成一種對卒中復發風險進行分層的新方法；此外，該研究還發現，即使一些患者堅持標準化的二級預防治療，但仍有缺血性事件的發生，因此提示臨床醫生還應該采取其他的治療措施。

5展望

CD40/CD40L具有廣泛的生物學效應，其在動脈粥樣硬化、炎癥和免疫排斥反應中具有重要作用，因此針對CD40/CD40L的藥物可能會成為治療心腦血管疾病的重要方法，而sCD40L可能成為一個重要靶點。目前已有大量體內、體外試驗對他汀類藥物、抗血小板藥物、抗腫瘤藥物及免疫抑制劑的臨床療效進行研究，結果發現以上藥物均與CD40/CD40L有關；此外，最新研制的CD40/CD40L靶向治療藥物(如抗CD40單克隆抗體和抗CD40L單克隆抗體)已在臨床中使用并獲益。sCD40L具有不同的生理學作用，其應用在臨床進行靶向治療時除了預期的治療效果外，還需要明確藥物不良反應，且藥物劑量、患者的生理狀態和疾病階段均可能影響sCD40L的治療效果。目前，仍需大規模臨床試驗和詳細的臨床數據證實sCD40L的靶向治療效果。

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(本文編輯：謝武英)

Progress on Relationship Between sCD40L and Cardiac-cerebral Vascular Disease

ZOUMei-na，BIGuo-rong.

TheFourthDepartmentofNeurology，ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China

【Abstract】sCD40L is one kind of transmembrane glycoproteins，belongs to tumor necrosis factor family，comes from proteolytic enzyme-induced cracking of mCD40L，mainly performs as tripolymer.Recent research found that，sCD40L can increase the risk of atherosclerosis，is closely correlated with cardiac-cerebral vascular disease.This paper reviewed the correlations of sCD40L with atherosclerosis，cardiovascular disease and cerebrovascular disease，in order to provide new clew for the prevention and treatment of cardiac-cerebral vascular disease.

【Key words】Soluble CD40 ligand；Atherosclerosis；Cardiovascular disease；Cerebrovascular disorders

通信作者：畢國榮，110004遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬盛京醫院第四神經內科；E-mail：bigr@sj-hospital.org

【中圖分類號】R 54 R 743

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.04.002

(收稿日期：2016-01-24；修回日期：2016-04-14)