慢性粒細胞白血病伊馬替尼耐藥機制及治療進展

高文愈，薛思瑤，葛曉靜

（1.山西醫科大學，山西太原 030001；2.山西醫科大學第一醫院，山西太原 030001）

·綜 述·

慢性粒細胞白血病伊馬替尼耐藥機制及治療進展

高文愈1，薛思瑤1，葛曉靜2

（1.山西醫科大學，山西太原 030001；2.山西醫科大學第一醫院，山西太原 030001）

慢粒；耐藥；BCR-ABL突變；T315I；靶向治療

慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukaemia，CML）是起源于血液系統骨髓造血干細胞的惡性克隆性疾病，其9號染色體上的ABL原癌基因與22號染色體上的BCR基因重組形成BCR-ABL融合基因，表達具有高酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白［1］。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的出現使得慢粒的治療取得了顯著的成就。然而，研究發現約15%～25%的CML慢性期患者對TKIs耐藥，甚至在加速期和急變期，耐藥比例更高［2］。本文將就伊馬替尼的耐藥機制及對TKI耐藥后新藥物的研究和發展做一簡要概述。

1 慢粒的伊馬替尼耐藥機制

慢粒患者對伊馬替尼的治療不樂觀或者喪失反應的原因有很多，包括藥物毒性，藥代動力學，以及由于細胞分子生物學機制的耐藥。目前有很多關于這方面的研究，但藥物耐藥是主要原因。對伊馬替尼耐藥主要分成2種：初次耐藥和二次耐藥（也稱為獲得性耐藥），初次耐藥即對首次治療沒有療效，而獲得性耐藥是在耐藥前使用藥物達到一定時間的緩解。耐藥的發生率目前尚不明確，下面將對伊馬替尼可能的耐藥機制進行闡述。

2 藥理學機制與慢粒伊馬替尼耐藥

根據伊馬替尼的藥物動力學和藥效學的分析反應出在藥物暴露的情況下患者之間存在著相當大的可變性。一些沒能達到血液學緩解的患者發現伊馬替尼的濃度處于較低水平，這表明一些患者對伊馬替尼初次耐受可能是由于藥物濃度不充足。另外研究發現細胞色素P450酶系統的固有可變性也可能會影響對伊馬替尼的反應［3，4］，CYP3A4同工酶是代謝伊馬替尼最主要的酶，而且它的水平在個體之間有差異，而且如果患者同時接受其他藥物的治療CYP3A4同工酶的參與也會使伊馬替尼的濃度發生改變［5］。因此藥代動力學及藥效學的改變是慢粒患者對伊馬替尼耐藥的原因之一。

3 分子生物學機制與慢粒伊馬替尼耐藥

3.1 BCR-ABL激酶域突變與慢粒伊馬替尼耐藥

BCR-ABL激酶域點突變是最常被報道的伊馬替尼耐藥原因，在報道的伊馬替尼耐藥的患者中約有40%～90%的患者出現了激酶域的點突變，目前研究已經發現多于100個BCR-ABL激酶域的點突變，其中可檢測的突變位點有15個，占據了突變患者的85%［6］。Soverini等［6］研究發現在M244V、G250E、Y253F/H，、E255K/V、T315I、M351T和F359V這7個位點的氨基酸替換占所有耐藥相關突變的85%。除此之外，一些研究還發現伊馬替尼的耐藥水平與BCR-ABL的突變的類型和位點有關［7］，例如Y253H、E255K/V和T315I的突變常會引起對高水平的伊馬替尼耐藥，與治療失敗有關，而在M244、F317和M351位點的堿基替換與低水平的伊馬替尼耐藥有關，而且會引起治療反應的不樂觀。另外患者處于慢粒的不同階段BCR-ABL突變的位點也不同，在M244、M351和G250位點的突變多發生在慢粒患者的慢性期，而在T315I、E255和Y253位點的突變常發生在慢粒患者的急變期或者加速期，Soverini等［8］研究發現，慢性期的患者比加速和急變期的患者突變引起耐藥的概率要低。

3.2 miRNA表達與慢粒伊馬替尼耐藥

新近研究發現多種miRNA通過影響和調控慢粒白血病干細胞的增殖、分化、代謝、凋亡及自我吞噬功能參與CML耐藥。Shibuta等［9］發現伊馬替尼可通過使CML細胞中DNA甲基轉移酶表達下降而激活因甲基化而沉默表達的miR-203，抑制BCR-ABL陽性細胞的增殖，因此促進miR-203表達可提高BCR-ABL陽性細胞對伊馬替尼的敏感性；也有研究發現miR-181參與了細胞增殖、分化、凋亡等過程，在惡性腫瘤的發生、發展及耐藥方面扮演著重要的角色，Mosakhani等［10］通過使用微陣列、實時定量PCR等技術發現伊馬替尼耐藥患者中的miR-181表達明顯下降，提示miR-181的表達可能參與CML的耐藥過程。

4 慢粒耐藥治療的新進展

酪氨酸激酶抑制劑的出現極大的改善了慢性粒細胞白血病的臨床療效，使眾多CML患者從中獲益，無論是藥理學還是分子生物學的耐藥機制，伊馬替尼耐藥始終是慢粒治療過程中存在的一大問題，因此不管是初次耐藥還是達到一段時間緩解后復發的二次耐藥，尋找新的治療方案使慢粒患者達到長期的無病生存是近年來人們關注的重點。CML白血病干細胞可以不完全依賴于BCR-ABL而存活，致使伊馬替尼對該類細胞無效，最終成為CML復發的根源。目前針對慢粒患者的白血病干細胞（1eukaemia stem cells，LSCs）及其相關信號通路的靶向治療已成為近年來研究的熱點。

在 LSCs中存在 WNT/β-catenin、JAK/STAT、P13K/AKT等信號傳導通路的異常。WNT/β-catenin通路在CML-LSCs的“干性”維持中具有重要作用［11］，在CML急變中，也存在β-catenin的異常激活［12］，因此β-catenin可能成為清除CML-LSCs的靶點。但是，目前沒有直接拮抗β-catenin的藥物，只有一些小分子WNT通路抑制劑，如AV65、吲哚美辛等［13］，可以減少B-catenin表達并誘導CML細胞凋亡；JAK/STAT通路的持續激活已成為不同類型白血病的共同特征［14］，JAK2在維系CML殘留白血病干細胞方面具有一定的作用，臨床上已被批準用于治療骨髓纖維化的JAK2抑制劑Ruxolitinib，與TKI聯合應用于CML殘留白血病期臨床試驗目前正在進行中［15］；有研究發現，TGF-β/FOXO信號對白血病起始細胞的維持有重要作用［16］。聯合運用TGF-β抑制劑Ly364947和IM可明顯降低LICs的克隆形成能力，Dierks等［17］報道BCRABL+LSC通過上調Smo激活Hh信號通路，抑制Smo可以減少LSC，延長治療后的緩解時間。Hh通路抑制劑LDE225聯合尼羅替尼治療復發或難治性CML已經進人Ⅰb期臨床試驗。

綜上所述，TKI聯合用藥方案為徹底清除慢粒白血病干細胞、根治CML帶來了曙光，但仍需進一步探索和研究。

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本文編輯：王知平

R473.55

B

1671-0126（2016）04-0057-02

高文愈，女，內科學血液免疫學碩士研究生在讀