在摸索中推進藥品上市許可持有人制度北京市率先開始試點，并對試點成功充滿信心

●許方霄/本刊記者

2015年11月6日，國家食品藥品監督管理總局向社會公開征求《藥品上市許可持有人制度試點方案（征求意見稿）》，北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等十省市成為該制度的試點地區。就在很多人尚未搞清藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）制度的內涵之時，在國家食藥監管總局的支持下，北京市食品藥品監督管理局于2016年1月13日下達了持有人制度正式在北京試行的通知，北京也成為國內率先落實持有人制度的城市。具備什么條件才能成為持有人？北京市今后將從哪些方面著手持有人制度的落實？該制度目前還面臨哪些困難和挑戰？

不是誰都能當持有人

北京市食藥監管局藥品注冊處處長胡美芳說，試點持有人制度，北京市食藥監管局將開展改革政策先行先試，研究制定了《北京市試點藥品上市許可持有人制度的實施方案》，進一步優化北京市生物醫藥產業資源配置，發揮企業的生產經營自主權，充分調動新藥研發機構和科研人員的積極性，擴展生物醫藥產業發展的空間。鼓勵中關村企業參與藥品上市許可持有人制度試點工作，優先安排先行先試。

如何才能成為持有人？胡美芳說，持有人應該擁有藥品技術，提出藥品上市申請，并獲得藥品上市許可批件，承擔藥品法律責任的單一主體，并且，申請人應是在北京從事創新藥物研發、生產的，依法設立的組織、機構或有中國國籍的自然人。“持有人可以是藥品研發機構、科研人員或生產企業，但聯合申報者不能都成為持有人，只能設定一個。”胡美芳還補充道，“持有人可以憑自己的名義將產品推向市場，但同時也將承擔相應的責任。有這么多的職責要履行，還有很多硬性條件要達到，如果想成為持有人，那么，至少現在在思想上、行動上應該有所準備了。”

胡美芳指出，持有人主要將承擔六個責任，分別是：保證藥品上市申請材料的真實性和準確性；設立生產銷售部門、質量保證部門及安全控制部門，具有實施電子監管、產品召回、藥品不良反應監測、開展已上市藥品質量一致性評價等工作的能力；向實際生產者提供經批準的處方和生產工藝，生產含特殊藥品復方制劑的，負責提交年度需用計劃，并監督實際生產者按計劃實施；按照GMP要求檢查實際生產者，保證其生產銷售活動符合GMP及相關法律法規要求；按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》開展不良反應監測，進一步開展生產工藝研究、質量標準提升，負責提交生產工藝、質量標準等變更的補充申請，不斷提高藥品質量安全保障水平；建立藥品供應鏈，實現藥品動態追蹤管理，負責上市產品廣告的申報與發布。

胡美芳還明確表示，按原來的注冊分類申報的或按將來要實施的新的注冊分類申報的新藥，按新標準批準的仿制藥（強仿品種）和通過質量和療效一致性評價的藥品（已上市藥品）可以進入申請品種，但麻醉藥品、精神藥品、醫用毒性藥品、預防用的生物制品，如疫苗類、血液制品將不會在此項制度中得以實施。“藥品類易制毒化學品、醫用氣體、中藥飲片、藥用輔料也將不會放開。”胡美芳說。

持有人制度意義重大

“如果持有人制度可以試點成功，對北京市今后的生物醫藥產業鏈發展將起到重大的推動作用。”北京市食藥監管局副局長梁洪認為，實施持有人制度，是國際慣例，也符合中央賦予北京科技創新中心的戰略定位。

北京大專院校、科研院所眾多，聚集了全國乃至全球高素質技術人才，具有科技、人才資源優勢，創新成果豐碩。“現在北京市持有許可證的藥品生產企業、制劑企業大約240家，隨著產業結構的不斷調整，企業存在生產資源過剩的現象，持有人制度可在一定程度上緩解目前捆綁管理模式下出現的問題，有利于合理使用現有過剩的生產資源，優化資源配置，從源頭抑制低水平重復建設，促進醫藥產業升級改造。”梁洪說，由于北京市產業發展空間受限，1類新藥屈指可數，嚴重影響成果的轉化，而新制度能夠進一步促進創新藥從研究方案設計、開展研究到最終成果的轉化，使北京生物醫藥創新研究形成完整鏈條，從而鞏固生物醫藥在科技創新中心的戰略地位。

梁洪認為，持有人制度還有利于充分調動研發者的積極性，促進藥品創新。因為持有人制度施行后，研發機構或研發個人為研究成果的真正主人，他們會更用心關注藥品上市后的安全性、有效性，借助其在產品研發中的優勢，有利于持續改進、提高藥品質量和安全性。此外，持有人制度允許藥品研發機構和科研人員取得藥品批準文號，與生產企業相分離，研發人員既可以減少生產條件設施的投入，又可獲得更多的回報，從而給科技創新注入活力。

梁洪還透露，2017年北京將全部停止化學藥合成。“要知道，創新藥是原料藥和制劑一塊兒批的，但原料藥在北京根本無法落戶。”梁洪說，如今可以參考持有人制度，將北京企業作為一個車間進行管理，也就是說，北京的持有人持有原料文號，可以委托外地企業進行生產。目前北京市已經在河北建立了一個生產基地，以解決原料藥的問題。梁洪說：“原料掌握不了，遲早是要被掐脖子的，這也是解決后顧之憂的問題。如果這件事我們能做好，對北京的醫藥產業和經濟都是一個巨大的貢獻。”

梁洪還強調，如果想成為持有人，首先自己得認識到申請的藥品屬于哪種品種，什么時間能批下來，因為持有人制度在北京的試點工作到2018年就結束了。“如果試行效果好，全國10個試點省市齊心合力，能夠使其寫入《藥典法》里，對企業的發展勢必有很好的促進作用。”梁洪說。

持有人制度仍面臨諸多挑戰

按持有人制度，研發機構或研發人員在獲得藥品上市許可批件之后，可以委托其他藥品生產企業進行生產，但生產階段是藥品質量極為重要的環節，如何才能保證藥品達到持有人的設想？對此，胡美芳不無擔憂地說：“管理一流的企業有品種、有能力，沒有必要成為代工廠，我認為，持有人尋找的第一批生產企業絕大部分都不是管理一流的企業，而是設備閑置的企業。如果研發機構找這種生產企業進行生產，或生產企業未按持有人的研發設計進行生產，這都是風險。”

胡美芳還認為，生產階段還可能存在GMP符合性問題。“生產企業做自己的品種和生產持有人的品種是否為同一標準？要求是否同樣嚴格？”胡美芳說，因為一條生產線成品的品種很多，如果管理不嚴，清潔不符合要求，上一批次留下來的污料很可能會造成交叉污染的問題。此外，胡美芳還提及持有人制度在銷售渠道方面也存在潛在風險。她舉例說，比如，有些藥品對濕度和溫度比較敏感，但有些經銷商的運輸、儲存條件設施及管理水平根本達不到藥品屬性的要求。

胡美芳坦言，在如何化解責任風險，如何履行因上市藥品缺陷對消費者造成損害的賠償責任，如何購買商業保險等方面，我國目前相關規定仍為空白，但可以參考國外相關內容的規定。

各方均對藥品質量承擔責任

要保證持有人制度能在北京順利推進，解決這些難題不可回避，但是該如何尋找合格的生產者？如何與實際生產者、銷售者簽訂合同，包括對物料采購、貯存、生產、檢驗、銷售、運輸、責任劃分等內容的要求？如何尋找合格的經銷商？就此，胡美芳說：“按持有人制度相關規定，藥品的安全性、有效性和質量可控性由持有人對公眾負責，實際生產者及銷售者依據合同對持有人負責。雖然持有人對藥品的質量安全承擔全部責任，但實際生產者、銷售者、醫療機構或者其他主體在自身的職責范圍內對藥品的質量安全承擔相應責任。”

胡美芳表示，實際生產者須持有有效藥品生產許可證，生產品種應符合新版GMP的要求。生產按普通藥品管理（含特殊藥品復方制劑）的品種，應為北京市具備防止科學藥品流弊的生產安全設施和防控措施，具備符合要求的獨立專業庫房的生產企業。胡美芳解釋，根據持有人提供的經批準的處方、生產工藝及質量標準，實際生產者必須嚴格按照GMP要求生產，保證生產藥品的質量。并且，生產者還得將生產及檢驗等相關記錄原件存檔，同時做好數據備份工作，負責生產藥品的電子監管賦碼工作，并協助持有人做好藥品電子監管和有效追溯。未經持有人同意，不得擅自銷售或處置生產的產品。

銷售階段，持有人要尋找條件設施、管理水平符合自己產品需求的經銷商，而銷售者則要研究國家經營企業資格、分銷政策規定，確定自己的經銷模式。胡美芳說：“持有人自行銷售的，應持有《藥品生產許可證》或《藥品經營許可證》，并符合GMP或GSP要求；委托他人銷售的，受托方應具有藥品經營資質。此外，藥品經營企業、醫療機構在銷售、采購藥品時，還應查驗持有人及實際生產者的有效資質性證明材料。”

胡美芳指出，在持有人制度試行期間，監督管理部門將對獲批準的持有人按照藥品生產企業進行管理，列入GMP認證檢查、跟蹤檢查和飛行檢查年度工作計劃；將上市許可相關產品納入年度抽驗計劃，針對性開展藥品抽驗，加強相關產品的不良反應監測。在監督檢查過程中，如果發現持有人存在違法違規行為的，將依法進行查處。

在為持有人制度的試行工作一片叫好聲中，也有質疑聲音的存在。某業內資深人士說，既然持有人制度是國際慣例，在其他國家或地區都已經有較好的成效，到中國何必還要再試行？正如我國看國外生產的西裝很好看，直接引進生產就可以了，還有必要將其拿到國內，讓百姓先試穿看效果如何嗎？除此以外，更重要的是，持有人制度在北京率先試行將在無形中對其他省市造成不公。該業內資深人士說：“從經濟學角度來看，效率對于企業的意義不言而喻，誰先站穩腳跟就能最快、實現利潤最大化。企業就如同參加百米賽跑的選手，規則卻同意有的選手可以提前出發，這樣哪有公平可言？”