癌癥非手術治療心臟并發癥的超聲心動圖研究進展

王斯佳，尹立雪(.遵義醫學院，貴州 遵義 563000；.四川省醫學科學院·四川省人民醫院超聲醫學研究所，超聲心臟電生理學與生物力學四川省重點實驗室，四川 成都 6007)

癌癥非手術治療心臟并發癥的超聲心動圖研究進展

王斯佳1，尹立雪2
(1.遵義醫學院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院超聲醫學研究所，超聲心臟電生理學與生物力學四川省重點實驗室，四川 成都 610072)

癌癥非手術治療相關的心臟結構和功能損傷常發生在治療后早期或數月甚至數十年，嚴重影響癌癥患者預后。早期準確診斷心臟結構功能損傷以及評價心臟損傷嚴重程度極為重要。超聲心動圖是評價心臟結構和功能損傷最主要的影像方法，對癌癥非手術治療相關的心臟并發癥具有重要的診斷價值。現有超聲心動圖技術有可能使臨床更早期、全面、準確地評估心臟損傷的嚴重程度，通過及時調整非手術治療方案和提供更為精準的心臟損傷干預治療，避免或減輕癌癥患者心臟并發癥發生。

超聲心動圖；癌癥；非手術治療；心臟并發癥

心臟藥物毒性和放射損傷是較為常見的癌癥非手術治療并發癥，可以發生在治療早期，也可以是在治療后數月甚至數年。有研究表明，作為癌癥藥物治療的心臟毒性副作用并發癥，進展性心衰在癌癥人群中的發病率比一般人群高出15倍，而且具有隨年齡增大明顯增高的趨勢[1]。其中化學治療藥物(如:蒽環類藥物)引起的心臟損害主要表現為早期的心律失常、心肌缺血和心力衰竭[2]。在放射治療中，遲發性心臟損傷的表現更為突出，發病率高達20%～68%[3]。應用超聲心動圖技術有可能系統性的可視化觀察和量化癌癥非手術治療后心臟結構功能變化，現將應用超聲心動圖技術方法評價心臟并發癥的研究進展綜述如下。

1 心臟并發癥流行病學

在接受化學治療的癌癥患者中，心臟毒性占藥物副作用的大多數，其導致一系列心臟血管并發癥，其中左心室功能障礙是最常見的不良反應，此類患者常無明顯癥狀[4]，需要醫生主動檢查發現并積極采取干預措施。化學治療引起的急性心臟毒性事件可以出現在化學治療開始階段至化學治療結束后2周內，一般可在1到2周內好轉[5]。這些心臟毒性事件包括心室復極異常、Q-T間期異常、傳導障礙、急性冠脈綜合癥、心包炎/心肌炎綜合征等[5]。慢性心臟毒性則常發生在治療完成后的第一年內(早期:1.6%～2.1%)或間隔數年后的第一年治療期間(晚期/延遲期:1.6%～5%)。現有研究同時發現，在長期隨訪中有1.6～5%的患者表現為有癥狀心力衰竭，高達40%的患者可表現為無癥狀左心室射血分數減低，最常見的臨床特征是持續性心功能不全[5，6]。隨著人類壽命普遍延長，癌癥人群數量不斷增大，癌癥非手術治療的心臟藥物毒副作用表現的更為普遍和嚴重，甚至可以發生在癌癥藥物治療20年后，有研究推測目前流行的“靶向治療”所導致的心肌細胞損傷也將更加常見[7，8]。

在乳腺癌和肺癌等各種惡性腫瘤中，放射治療的地位舉足輕重。因胸部放射治療直接作用和血液受放射治療影響，將會導致心臟損傷[9]。據統計，有超過50%的癌癥病人曾接受過放射治療，其誘導產生的放射性心臟損傷(Radiation Induced Heart Disease，RIHD)可有10～15年的潛伏期[10]。年輕癌癥患者有更長的生存期，所以尤其值得特別關注。現有研究表明因放射引起的心臟疾病的發病率自放射治療10年后開始明顯升高，并且有隨時間增長的趨勢，所以長期隨訪觀察放射治療心臟并發癥非常必要[10，11]。RIHD的發病率和嚴重程度與多種因素有關，暴露劑量越大、暴露年齡越小和作用時間越長，RIHD的發病率越高程度越嚴重。然而，新近研究表明，盡管實施最大限度減少心臟暴露的安全放射治療，但在霍奇金氏病、肺、食管或胃近端癌的放射治療時，仍然會不可避免地照射到心臟[12～15]。

除此之外，有越來越多的聯合癌癥治療方法的心臟并發癥發生率尚未確定。而某些心臟毒性的化學治療藥物，如蒽環類藥物被證實會加重心臟的放射輻射損傷，許多其他藥物的影響仍然未知[16]。

2 超聲心動圖評價癌癥非手術治療心臟損傷

超聲心動圖能夠實時動態連續觀察和量化評價心臟解剖結構和功能，結合心電圖能夠更好地辨別心動周期的時相，更為詳細地觀察心動周期各個時相的心臟解剖結構和功能變化。

2.1 常規超聲心動圖技術 應用二維和M型超聲心動圖可在各個切面觀察測量心包積液的量，并且直接觀察瓣膜的形態結構變化，評估各個節段心室壁的運動情況。根據指南[17]應用二維超聲心動圖技術辛普森法在心尖四腔和兩腔切面可準確評估左心室射血分數(LVEF)。在胸骨旁左心室長軸切面，通過二維和M型超聲心動圖能夠準確測量左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、室間隔厚度和左心室后壁厚度。在心尖四腔切面使用脈沖波多普勒(PW)分別測量二尖瓣早期充盈(E波)速度，二尖瓣舒張晚期充盈(A 波)速度、二尖瓣E/A比值和二尖瓣減速時間(DT)[18]。通過這些定量評估，能夠快速準確地評價心臟的收縮和舒張功能。

早期心臟功能障礙常表現為舒張功能減低，常用舒張功能異常指標包括E/A比值會降低[19，20]。然而，這些舒張功能參數的改變仍然可能會在正常范圍內，且早期舒張功能參數減低與遠期收縮功能參數減低的關系尚不明確[21]。盡管一部分癌癥非手術治療患者的LVEF可能會下降，但也有另外一部分受到損傷的患者其LVEF仍處于正常范圍[22-25]。因此，需要尋找其他更為敏感的超聲心動圖參數，能夠在LVEF下降之前檢測到亞臨床心肌功能障礙

在一項前瞻性研究中，對28例化學治療結束前及化學治療結束后1個月的患者進行觀察[24]:患者的蒽環類藥物平均劑量為 (212±15)mg/m2，在安靜狀態下觀察到用藥前后LVEF有明顯的減低，但E峰、E/A沒有觀察到明顯的變化，而在小劑量多巴酚丁胺負荷超聲心動圖實驗中，E峰和E/A比值出現了明顯的下降。由此可見，單獨應用常規超聲心動圖技術尚不能準確評價癌癥非手術治療患者早期心臟結構功能改變，需要聯合其他新的觀測技術，早期全面地發現癌癥非手術治療患者的心臟損傷。

2.2 組織多普勒成像技術(TDI) TDI已經經歷了30余年的發展。目前，在日常工作中廣泛應用于測量心室壁心肌和二尖瓣環的舒張期和收縮期的速度。通常在心尖四腔切面等心尖長軸切面檢測二尖瓣側壁瓣環縱向峰值速度和左心室縱向心肌運動速度峰值(脈沖波組織多普勒模式)，獲取心肌收縮期峰值速度(s')、舒張早期峰值速度(e')、舒張晚期峰值速度(a')，評估右室游離壁和左心室后壁的基底段、中間段和心尖段的心肌縱向運動速度峰值(s'、e'和a')等量化評價參數定量評價心肌功能狀態[26]。有研究探討應用TDI技術預測暴露于阿霉素環境小鼠的早期左心室收縮功能障礙和死亡率[27]。在小鼠接受單劑量阿霉素(20毫克/公斤)后，連續檢測其心內膜收縮峰值速度和應變率(SR)，以及M型和二維測量左心室收縮功能的指標并對比有創性血流動力學檢查。在這個長期實驗中，觀察者發現上述TDI指數在晚期左心室功能障礙相關指數——縮短分數(FS)和左心室射血分數(LVEF)變化之前降低，TDI早于常規超聲心動圖指標檢測到左心室功能不全之前的改變及預測死亡率。這項研究提示，TDI可能是一個檢測化學治療藥物引起的心臟功能早期亞臨床改變的可靠技術。對比常規多普勒，TDI評價左心室(LV)舒張功能相對不受心臟負荷條件的影響，因而TDI檢查技術具有更高的可重復性。TDI還能顯示局部心肌功能的變化，不受整體左心室射血分數的影響，有助于鑒別診斷局部心肌的功能障礙[28]。因此，可應用TDI改進癌癥非手術治療后心功能變化的評估。

2.3 二維斑點追蹤成像技術(2D-STE) 2D-STE是應用超聲斑點追蹤技術，在二維灰階超聲圖像基礎上在室壁中選取一定范圍的感興趣區，參考心動周期時相分析軟件根據組織灰階自動追蹤上述感興趣區內不同像素特征的心肌組織在連續幀圖像中的位置，并與前一幀圖像中的位置作比較，計算整個感興趣區內各個節段心肌的位移大小和方向[29]。它可以評估所有三個方向的心肌力學(縱向、環向和徑向)參數的能力，能夠得到各心肌節段的應變和應變率數據[30]。

有臨床研究選取LVEF≥55%(辛普森法)的81例研究對象，其中觀察組40例曾使用阿霉素。以2D-STE評價左心室縱向、徑向、圓周應變指標，發現觀察組的三個指標均明顯低于對照組。由此可見盡管LVEF正常，但2D-STE有可能揭示存在亞臨床心功能不全狀態[31]。此外，另一項研究將TDI與2D-STE技術結合應用，證實其對早期發現兒童腫瘤患者化學治療導致的亞臨床心功能障礙具有重要的應用價值[32]。

2D-STE不受聲速方向與室壁運動方向間夾角的影響，無角度依賴性，這能彌補組織多普勒技術角度依賴的不足[29]，可定性和定量地顯示心肌運動的速度、應變、應變率以及心臟的旋轉角度和旋轉速度來評價化學治療各階段心臟的收縮及舒張功能異常，有可能更早期地發現癌癥非手術治療對心臟功能的影響。

2.4 三維斑點追蹤成像技術(3D-STE) 3D-STE是心肌應變領域的新技術，通過對連續的心臟全容積圖像進行分析處理，在三維空間中更精確地追蹤特征回聲容積的運動軌跡，更準確地評價心臟解剖結構和心肌的運動狀態，通過獲得心肌運動的三維應變、應變率、旋轉、扭轉角度的參數，進而系統性評價心臟整體和局部功能[33]。有研究應用3D-STE技術評估兒童期罹癌幸存者(平均年齡18.6歲)的整體左心室心肌的功能。53例幸存者與38例對照組左心室整體和節段三維應變、節段三維應變峰值、左心室扭轉及射血分數對比分析發現:癌癥幸存者的左心室整體三維應變、節段三維應變、扭轉參數顯著降低，收縮期不同步化指數明顯增高[34]。

因3D-STE技術可模擬出左心室的三維立體結構，不受心臟幾何形態和心動周期偏倚影響，能同時跟蹤分析心肌的多個維度形變，獲取左心室扭轉量化參數[35]。因此，相對于2D-STE，3D-STE可能具有早期更為敏感檢測心肌收縮功能變化的優勢，但其操作應用過程也更加復雜，需要操作者熟練地掌握心臟的解剖結構和運動特點，并結合技術手段檢測異常心肌功能變化。

2.5 負荷超聲心動圖技術 冠狀動脈在正常狀態下有強大的應激代償能力，以滿足心肌對需氧量的快速增加。當冠狀動脈病變時冠脈血流儲備減低，靜息狀態尚能滿足心臟需求，但在應激狀況下則不能增加供應心臟的需氧量。因此，運用多巴酚丁胺或進行運動負荷試驗，檢測節段性室壁運動，可發現隱匿性心肌缺血損傷，進而早期敏感地檢測出心功能障礙。該技術目前廣泛應用于冠狀動脈疾病或擴張型心肌病的患者，并能夠對左心室收縮功能儲備進行評估。將其應用于評價癌癥非手術治療的癌癥患者左心室收縮功能儲備時，有助于檢測亞臨床心功能不全[36]。

有研究應用多巴酚丁胺負荷超聲心動圖(DSE)分別檢測49例女性乳腺癌患者3個化學治療周期(C1、C2、C3)以及化學治療結束后1、4、7個月的LVEF和左心室收縮功能儲備(LVCR)，根據化學治療結束后18個月時測得的LVEF(f-LVEF)將患者分為兩組——A組(LVEF<50%和LVEF下降>10%)、B組(LVEF≥50%)，即以化學治療結束后18個月是否出現臨床心功能障礙分組。該回顧研究發現靜息狀態下，除了f-LVEF不同，兩組間LVEF和LVCR峰值差異沒有統計學意義；負荷狀態下，從C3期開始A組出現了LVEF、LVCR峰值的明顯減低，觀察者還發現:C3期LVCR降低5個單位，f-LVEF降至50%以下[37]。提示負荷超聲心動圖有助于發現癌癥非手術治療患者隱匿存在的心功能障礙，據此將患者分層管理，制定個體化治療方案，有可能改善患者預后。

2.6 實時剪切波彈性成像技術(SWE) 實時剪切波彈性成像技術是一種全新的超聲功能成像方式，該技術應用組織的楊氏模量為圖像對比的機制，利用探頭發出聲輻射力誘發組織自發產生剪切波，通過捕捉剪切波的傳播速度，間接得到組織硬度值[38]。到目前為止，SWE已經應用于組織如乳腺、肝臟、動脈壁、腎、肌肉上，成功地檢測出由常規超聲檢查不能檢出的疾病的相關組織的改變和病理生理過程[39]。

癌癥非手術治療的心肌損傷組織學改變主要是心內膜顯著增厚，膠原和纖維蛋白沉積，表現為彌漫性或多發性間質纖維化，并已有文獻報道:用3000 rad的高劑量化學治療36個月后，心臟組織解剖發現心肌疤痕形成[10]。可以預期心肌疤痕形成導致的心肌硬度改變有可能通過SWE檢測出來。

2.7 造影超聲心動圖 心腔內注射聲學造影劑能產生心腔內血流增強，有助于確定心腔大小和心壁輪廓、診斷心包積液、鑒別心外腫瘤，判斷有無血流的異常分流，幫助了解血流動力學狀態[40]，對觀察癌癥非手術治療患者的心臟結構和功能的改變亦有所幫助。目前少見應用造影超聲心動圖技術觀察癌癥非手術治療心臟損傷研究。二維超聲心動圖測量 LVEF的精準度取決于獲得的圖像質量和測量變異性，為了準確測量LVEF，需獲得左心室收縮末期容積和舒張末期容積，就需要準確確定心內膜邊界以方便跟蹤分析。使用超聲造影劑已被證明可以通過增強心內膜的顯示將74%非診斷性研究結果轉變為診斷性研究結果[41]，同時減少觀察者內和觀察者間的變異性[40]。

盡管多個多中心和單中心試驗證實了造影超聲心動圖技術的實用臨床價值，但目前國際癌癥化學治療指南以及美國超聲心動圖學會、歐洲超聲心動圖協會的指南仍沒有明確將造影超聲心動圖技術應用于癌癥非手術治療后的心臟并發癥評估的指導作用[42]。因此，這將是一個重要的探索性研究方向，結合其他技術觀察可能更為可靠的揭示癌癥非手術治療引起的心臟結構功能改變和血流動力學的異常改變。

3 小結與展望

常規超聲心動圖、斑點追蹤技術等通過測量LVEF等收縮舒張功能指標，觀察瓣膜受損情況、心包積液程度，評估心臟損傷的嚴重程度，有助于早期發現并精確系統評價癌癥患者非手術治療的心臟并發癥以及預測癌癥患者的預后，其在癌癥非手術治療所致的心臟并發癥的早期診斷和評價并發癥嚴重程度等方面具有廣闊應用前景。

歐洲心臟病學會指南將癌癥非手術治療相關的心臟功能障礙(CTRCD)定義為:癌癥患者首次心臟成像證實及 2～3 周后復診確定左心室射血分數(LVEF)降低超過 10%或數值降至正常人的 53% 以下[43]。指南建議在所有患者開始癌癥非手術治療前都進行基線水平評估，包括心電圖和心臟成像檢查。同時建議對收縮期整體縱向應變(GLS)進行基線水平評估，檢測心肌損傷標志物——肌鈣蛋白水平，監測患者是否出現亞臨床左心室功能障礙。另一方面，可進行心肌活組織檢查，但其為有創傷性檢測，不易重復開展，應用受限[43]。

由于心肌結構功能損傷需要達到一定的程度才有可能被超聲心動圖檢測出來。未來需要通過結合多種成像方式(融合成像)來更為全面系統的評估癌癥非手術治療患者的心臟并發癥，探索將某些生物標記物與各種超聲結構功能成像方式相結合，進一步提高癌癥非手術治療心臟并發癥的診斷敏感性和特異性。在此領域內需要多學科交叉融合，跨越腫瘤醫師與心臟醫師之間的交流鴻溝，有效改善癌癥患者的生活質量和延長生存時間。

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Research Progress of Cardiac Complications of Cancer Non-surgical Treatment With Echocardiography

WANGSi-jia，YINLi-xue
(1.ZunyiMedicalCollege，Zunyi563000，China； 2.KeyLaboratoryofUltrasoundinCardiacElectrophysiologyandBiomechanicsofSichuan，InstituteofUltrasoundinMedicine，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople'sHospital，Chengdu610072，China)

YINLi-xue

The injuries of cardiac structure and function related to cancer non-surgical treatment often occur at early stage of treatment or months or even decades late，and affect the prognosis of patients with cancer seriously.Early and more accurate diagnosis of cardiac structure and function injuries and precise valuation of its severity are very important for a better clinical outcome.Echocardiography is one of the major imaging methods for visualizing the cardiac structure and function，and is valuable for the assessment of cardiac complications related to cancer non-surgical treatment.Current and innovative echocardiographic techniques deserve the potential for an early，more comprehensive and accurate evaluation of the severity of cardiac structure and function injuries clinically，and could foster a more accurate intervention treatment of cardiac injuries，and avoid or reduce the cardiac complications in patients with cancer non-surgical treatment through the timely adjustment of non-surgical treatment.

echocardiography； cancer；non-surgical treatment； cardiac complication

尹立雪，男，主任醫師，教授，博士生導師，博士后導師。中華醫學會超聲醫學分會副主任委員兼心臟學組副組長，中國醫師協會超聲醫師分會副會長，四川省醫學會超聲專業委員會主任委員，四川省醫師協會超聲醫師專科委員會主任委員。主要研究方向:心血管疾病的超聲診斷與治療。

540.4+5

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1672-6170(2016)05-0034-05

2016-07-20)