貝尼地平在心血管疾病中的應用

李清　錢菊英

(復旦大學附屬中山醫院心內科，上海　200032)

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貝尼地平在心血管疾病中的應用

李清錢菊英△

(復旦大學附屬中山醫院心內科，上海200032)

Use of benidipine in patients of cardiovascular diseases

Li Qing, Qian Ju-ying△

(Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032)

摘要貝尼地平臨床上主要用于降壓治療和緩解心絞痛。由于其獨特的膜介導作用方式，并可同時阻滯L/T/N三亞型鈣通道，貝尼地平不僅可持久平穩強效降壓和抗心絞痛，不良反應發生率低，還可為患者提供額外心血管獲益，如腎臟保護，降低血漿醛固酮，延緩動脈硬化進展等。本文就三亞型鈣通道阻滯劑貝尼地平的獨特藥理學作用機制及其在心血管疾病中的應用做一綜述。

關鍵詞：貝尼地平；鈣通道阻滯；心血管疾病；高血壓；心絞痛；腎臟保護

鈣通道阻滯劑是一類臨床應用廣泛的降壓藥，主要作用機制是通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內流，使細胞內鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能的改變。1992年國際藥理學聯合會認為用于抗高血壓治療的鈣通道阻滯劑，主要選擇性地作用于L型鈣離子通道，結合部位在1亞單位，并根據其具體結合點，又將其分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類[1]。貝尼地平為長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，1981年由日本研發成功，2004年在中國獲批高血壓適應證，2008年獲批心絞痛適應證。貝尼地平具獨特的膜介導作用方式，并可同時阻滯L/T/N三亞型鈣通道，因而降壓作用持久平穩強效，同時具有抗心絞痛及心腦血管保護作用。本文擬對三亞型鈣通道阻滯劑貝尼地平的獨特藥理學作用機制及其在心血管疾病中的應用進行闡述。

1貝尼地平的藥理學作用機制

1.1高脂溶性和高膜親和力

高效液相色譜法發現貝尼地平的油水分配系數為4.61，高于其他鈣通道阻滯劑如硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(分別為2.20、2.88、3.65、3.95)，提示貝尼地平具高脂溶性和高膜親和力[2]，這使貝尼地平較易進入細胞膜并以高濃度貯存在富含磷脂的細胞膜內，與細胞膜的電壓依賴性鈣通道緩慢結合[3]。當血漿藥物濃度檢測不到時，貯存在細胞膜內的藥物分子可以繼續在膜內移行到達二氫吡啶類結合位點發揮作用，這就是所謂的膜介導作用方式[4]，表現為降壓效果與血漿藥物濃度之間的相對獨立性。此外，貝尼地平對二氫吡啶結合位點具有高度膜親和力，與血管內皮細胞膜結合能力強、解離速度慢，具有持久的擴張血管作用。

1.2L/T/N三亞型鈣通道阻滯

根據電生理特性不同，電壓依賴性鈣離子通道分為6個亞型(L、P、Q、N、R、T型)，其中L型鈣通道主要分布于大血管和腎小球入球小動脈，心肌和房室結；T型鈣通道則分布于微血管、冠狀動脈、竇房結和腎臟，特別是腎小球出球小動脈；N型鈣通道分布以神經細胞為主，另外也分布于腎臟組織[5]。動物實驗通過比較不同鈣通道阻滯劑對非洲蟾蜍卵母細胞上表達的鈣通道的阻滯作用，發現常見鈣通道阻滯劑如氨氯地平、硝苯地平、非洛地平，以阻滯L型鈣通道為主，而貝尼地平除可阻滯L型鈣通道外，還可同時阻滯T型和N型鈣通道[6,7]。貝尼地平可通過全面阻滯L/T/N三亞型鈣通道達到如下臨床獲益。

1.2.1強效降壓

傳統的鈣通道阻滯劑主要通過單一阻滯L型鈣通道達到舒張血管，降低血壓的作用。貝尼地平則可同時阻滯L/T/N多亞型鈣通道，并同時擴張大血管及小血管，降壓效果強。

1.2.2腎臟保護

L型和T型鈣通道在腎小球入球和出球小動脈的生理分布不同，L型鈣通道僅存在于入球小動脈而不存在于出球小動脈，而T型鈣通道則在腎小球入球和出球小動脈上均有分布。傳統L型為主的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑主要通過阻滯L型鈣通道而擴張腎小球入球小動脈，但不能擴張出球小動脈。貝尼地平可同時阻滯L和T型鈣通道，均衡擴張腎小球入球和出球小動脈，降低腎小球毛細血管內壓，減少蛋白尿，并延緩腎功能不全進展，從而達到腎臟保護作用[8-10]。Hayashi等通過電荷耦合裝置相機評估鈣通道阻滯劑對腎盂積水大鼠離體腎臟微循環的作用，采用血管緊張素II收縮腎小球入球和出球小動脈后，觀察貝尼地平、氨氯地平或硝苯地平使小動脈的舒張情況，證實相比L型鈣通道阻滯劑(如氨氯地平和硝苯地平)，貝尼地平能更均衡擴張入球和出球小動脈[11]。另有動物實驗通過微穿刺法，觀察貝尼地平和硝苯地平對自發性高血壓大鼠的腎小球毛細血管壓的影響，在兩者顯示相同血壓值后測定腎小球毛細血管壓，發現硝苯地平組大鼠腎小球毛細血管壓有增加的趨勢，貝尼地平則顯著降低腎小球毛細血管壓[12]。

1.2.3心率影響小

鈣通道阻滯劑常因擴血管作用以及反射性激活交感神經系統，導致心率過快；而貝尼地平同時阻滯L/T/N鈣通道，對心率的影響小，主要機制包括：1)貝尼地平阻滯T型鈣通道可使心肌自律細胞4相自發除極坡度降低，降低竇房結自律性，心率減慢[13,14]； 2)貝尼地平還可通過阻滯分布于神經末梢的N型鈣通道，減少交感神經末梢神經遞質釋放，抑制交感神經激活，從而避免心率反射性增加[14,15]。

1.2.4水腫發生率低

傳統鈣通道阻滯劑主要為單一阻滯L型鈣通道，以擴張小動脈為主，導致毛細血管網內壓增加，引起體液進入周圍組織，發生外周水腫。貝尼地平同時阻滯L/T型鈣通道阻滯后可同時擴張小動脈和小靜脈，因而不增加毛細血管網內壓，水腫發生率低[16]。

1.2.5降低醛固酮水平

研究發現通過阻斷T型鈣通道，治療濃度貝尼地平能有效抑制人腎上腺皮質細胞株中醛固酮的合成[17]。此外，體外實驗反射標記的醛固酮結合實驗表明貝尼地平直接和鹽皮質激素受體結合，阻止了醛固酮與后者的結合[18]。

2貝尼地平在高血壓患者中的應用

2.1強效持久平穩降壓，不良反應發生率較低

貝尼地平屬長效膜控型鈣通道阻滯劑，同時阻滯L/T/N三亞型鈣通道，更易使血壓達標，降壓作用強效、持久、平穩；不良反應發生率低，水腫發生率僅0.1%5%[22]。一項多中心、前瞻性研究證實貝尼地平治療12周可持續平穩強效控制患者血壓。該研究納入164例>60歲的輕中度高血壓患者，其中144例患者單用貝尼地平8 mg，每日一次，治療12周后，93.3%患者血壓達標(<140/90 mmHg)，患者收縮壓(Systolic blood pressure，SBP)平均下降21.5 mmHg，舒張壓(Diastolic blood pressure，DBP)平均下降10.6 mmHg；動態血壓監測顯示谷/峰比值SBP為87%，DBP為72%，患者24小時血壓控制平穩，并可有效降低血壓晨峰(從31.11±11.54 mmHg下降至25.78±10.58 mmHg，P<0.01)[23]。

一項日本的前瞻性、觀察性研究J-BRAVE(Japan′s benidipineresearch on antihypertensive effects in the elderly)進一步證實了貝尼地平用于高血壓患者的安全性和有效性。該研究納入≥65歲的老年高血壓患者8897例，早餐后口服貝尼地平(24 mg，每日一次，血壓控制仍不佳時可加量至8 mg，每日一次)。貝尼地平(日均劑量4.4±1.6 mg)治療3年血壓達標(血壓<140/90 mmHg)的患者比例為57.2%，平均血壓(SBP/DBP)從164.8/88.2 mmHg 降至137.0/75.6 mmHg。治療期間不良事件發生率為4.9%，其中水腫發生率0.31%。患者心率也有明顯下降，其中6 020例在基線及終點均有心率記載的患者，經貝尼地平治療后心率顯著下降，平均心率從74.3 bpm 降至73.6 bpm(P<0.0001)[23]。其他鈣通道阻滯劑治療血壓控制不佳的患者替換為貝尼地平治療3年后血壓較替換前也均得到顯著改善，215例氨氯地平(4.2±1.5 mg)替換為貝尼地平(4.9±1.7)mg的患者，SBP和DBP分別下降21.5 mmHg和7.4 mmHg(P<0.0001，P<0.0001)；125例硝苯地平(24.1±12.2 mg)替換為貝尼地平(4.7±1.7 mg)的患者，收縮壓和舒張壓分別下降16.8 mmHg和6.5 mmHg(P<0.0001)[23]。

2.2降低心腦血管事件

2011年發表的聯合高血壓治療預防心血管事件(Combination therapy of hypertension to prevent cardiovascular events，COPE)研究發現以貝尼地平為基礎降壓藥物的治療方案減少高血壓患者心血管終點事件發生率較預期更有效。該研究共納入3293例既往接受貝尼地平4 mg治療4周后血壓未達標(血壓<140/90 mmHg為達標)的高血壓患者，隨機分組接受貝尼地平聯合血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin receptor blockers，ARB)、β受體阻滯劑或噻嗪類利尿劑進行治療。主要終點事件為血壓和心血管復合事件[包括猝死、腦卒中、致死性或非致死性心肌梗死、因不穩定型心絞痛住院、新發心力衰竭(紐約心臟病協會，New York heart association，NYHA分級≥ II級)、心原性猝死、新發外周動脈疾病或病變惡化、新發腎功能不全或惡化]。中位隨訪3.61年后，三組治療方案的血壓達標率分別為64.1%、66.9%和66.9%，心血管復合事件的發生率分別為10.4/1000人年、12.6/1000人年和8.2/1000人年，均低于預期心血管發生率(1520/1000人年)[24]。COPE研究中老年亞組(>65歲)的分析進一步顯示，以貝尼地平為基礎的三組聯合治療方案對于老年人在預防心血管事件方面同樣有效，心血管復合事件發生率為12.7/1000人年[25]。

2.3保護腎功能

2012年改善全球腎臟病預后組織對于慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease，CKD)患者的血壓管理指南指出，不同鈣通道阻滯劑對腎小球動脈的作用不同，T型通道阻滯可同時作用于出/入球小動脈，而L型通道阻滯效應主要作用于入球小動脈。指南推薦T型鈣通道阻滯可降低腎小球囊內壓，從而改善尿蛋白排泄，而L型鈣通道阻滯劑則可能引起蛋白尿增加[26]。

一項針對伴腎臟損害的原發性高血壓患者中的研究發現，58例患者經氨氯地平每日5 mg治療3個月以上而血壓未達標的患者替換為貝尼地平每日8 mg治療2個月后，血壓水平進一步下降，SBP降低 12 mmHg，DBP降低 9 mmHg；貝尼地平組尿蛋白分泌量顯著低于氨氯地平組；對于高尿蛋白排泄的患者，貝尼地平組較氨氯地平組降低尿蛋白效果更好，且該作用獨立于血壓的變化[27]。一項真實世界回顧性對照研究進一步驗證了貝尼地平對于伴CKD的高血壓患者的腎臟保護作用顯著優于硝苯地平和氨氯地平。該研究納入286例高血壓患者，其中189例合并CKD，聯合服用ARB和3種不同鈣通道阻滯劑(貝尼地平、硝苯地平和氨氯地平)治療4年后，比較腎臟終點事件(血清肌酐水平為基線水平兩倍)發生率。研究發現相比硝苯地平或氨氯地平聯合組，貝尼地平聯合組患者的腎臟終點事件發生率顯著降低(P<0.01，P<0.05)[28]。2013年發表的COPE CKD亞組分析了834例分別接受貝尼地平聯合ARB、β-受體阻斷劑或噻嗪類利尿劑治療的合并CKD的高血壓患者，結果顯示，對于基線腎小球率濾過率(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 ml·min-1·(1.73m2)-1的患者，治療12個月后，以貝尼地平為基礎治療藥物的3組患者均能維持eGFR，提示貝尼地平可能延緩高血壓合并CKD患者腎功能損害進展[29]。

2.4降低血漿醛固酮

一項開放、隨機對照研究納入104例高血壓伴輕中度CKD(血壓≥130/80 mmHg, eGFR 30~90 ml·min-1·(1.73m2)-1，尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg·g-1)的患者，服用最大劑量ARB 8周后，評估聯合使用貝尼地平和氨氯地平的降壓作用及對尿蛋白和血漿醛固酮的影響。患者分別接受貝尼地平8 mg或氨氯地平10 mg治療6個月后，貝尼地平組和氨氯地平組患者血壓達標率(血壓<130/80 mmHg)分別為56%和60%；貝尼地平組患者血漿醛固酮平均水平顯著下降(從90.4 pg·ml-1降至71.7 pg·ml-1，P<0.05)，而氨氯地平組患者血漿醛固酮水平治療前后無明顯差異[30]。另一項近期研究納入31例既往接受硝苯地平或氨氯地平治療并達到目標血壓值的患者，替換為貝尼地平4 mg8 mg治療6個月，發現在達到同等降壓效果的同時，患者血漿醛固酮濃度較基線水平降低11.8%，尿白蛋白/肌酐比值較基線水平降低36.9%，提示貝尼地平可能通過降低醛固酮水平也對心臟腎臟等重要器官發揮保護作用[31]。

2.5延緩動脈硬化疾病進程

研究顯示貝尼地平還可延緩動脈硬化疾病進程。一項國內研究納入35例高血壓患者，給予貝尼地平治療12周后，發現頸動脈內中膜厚度明顯降低(P<0.01)，頸總動脈內徑增加(P<0.05)，肱動脈內皮依賴性舒張功能明顯改善(P<0.01)，提示貝尼地平能延緩動脈粥樣硬化，逆轉大動脈功能和結構異常，改善血管內皮功能[32]。另一項研究納入106例原發性高血壓患者，觀察硝苯地平和貝尼地平的抗動脈粥樣硬化作用，治療6個月后發現貝尼地平明顯改善頸動脈內中膜厚度，提示貝尼地平具抗動脈粥樣硬化斑塊的作用[33]。

3貝尼地平在心絞痛患者中的應用

3.1改善冠脈缺血

一項回顧性研究評估了貝尼地平、地爾硫卓和硝苯地平控釋片對518例冠狀動脈痙攣患者的療效，以胸痛或胸悶發作次數減少50%以上為治療有效，發現貝尼地平、地爾硫卓和硝苯地平有效率分別達90%、83%和74%，貝尼地平和地爾硫卓有效率均顯著高于硝苯地平控釋劑(貝尼地平比硝苯地平控釋劑P<0.01；地爾硫卓比硝苯地平控釋劑P<0.05)；貝尼地平不良反應發生率和長期維持率均顯著優于地爾硫卓組和硝苯地平控釋劑組[34]。

此外，研究發現貝尼地平對穩定型心絞痛也有很好的療效。一項納入80例穩定型心絞痛患者的研究，用貝尼地平4 mg，每日兩次治療4周后發現，與硝苯地平控釋片30mg，每日一次比較，貝尼地平組心絞痛癥狀明顯改善，總有效率(發作次數減少在50%80%之間)達90%，優于硝苯地平控釋片組(有效率50%，P<0.05)。在運動試驗中，貝尼地平組總運動時間、運動至ST段下降至1 mm所需時間、運動至心絞痛出現時間、最大運動當量較治療前均明顯延長(P分別<0.01、<0.05、<0.01、<0.01)，并顯著優于硝苯地平(P分別<0.05、<0.01、<0.01、<0.05)[35]。謝爽等進行的一項隨機、雙盲、平行對照的多中心臨床研究，分析了貝尼地平對206例中國穩定型心絞痛患者的臨床療效和安全性，結果發現治療4周后，活動平板試驗心電圖ST段下壓達1 mm的時間延長；運動試驗心電圖最大運動時間、最大運動當量均增加；心絞痛發作次數及硝酸甘油用量在兩組中較服藥前均減少，表明貝尼地平治療穩定型心絞痛安全、有效[36]。

3.2改善心絞痛患者遠期預后

2008年日本冠脈痙攣性心絞痛診療指南指出鈣通道阻滯劑是預防冠脈痙攣性心絞痛發作的首選藥物，貝尼地平在緩解心絞痛癥狀的同時，較地爾硫卓,維拉帕米以及其他二氫吡啶類鈣阻滯劑更能延長患者生存時間[37]。一項薈萃分析共納入1 997例冠脈痙攣性心絞痛患者，比較單用或聯合鈣通道阻滯劑對患者無心血管事件生存率的影響。患者分別接受硝苯地平(182例)、貝尼地平(320例)、氨氯地平(308例)及地爾硫卓(960例)，平均隨訪4.4年。結果顯示貝尼地平組的主要不良心血管事件發生率顯著低于非貝尼地平組(P=0.031)，貝尼地平、氨氯地平、硝苯地平和地爾硫卓治療組的主要不良心血管事件發生率分別為2.5%、5.5%、10.4%和8.6%，其中貝尼地平組顯著低于硝苯地平組和地爾硫卓組(P值均<0.001)。研究顯示貝尼地平可顯著降低主要不良事件發生風險，效果顯著優于其他鈣通道阻滯劑，經調整基線因素后危險比為0.41(P<0.016)[38]。

日本一項對照研究納入68例無明顯冠脈狹窄的冠脈痙攣性心絞痛患者，分別給予貝尼地平4 mg/8 mg，每日兩次，或地爾硫卓100 mg，每日一次或兩次，平均隨訪6.1年，觀察患者心血管病事件(包括心臟猝死、心肌梗死造成的死亡、心肌梗死和實施緊急冠脈造影的不穩定型心絞痛)的發生率[39]。研究發現貝尼地平組未發生心血管病事件的冠脈痙攣性心絞痛患者比例為97%，顯著高于地爾硫卓組的45%(P<0.05)，提示對于無明顯冠脈狹窄的血管痙攣性心絞痛患者，貝尼地平能有效抑制心血管事件發生；同時發現貝尼地平的抑制作用在乙酰膽堿負荷試驗強陽性患者中尤為顯著，推測其機制與貝尼地平對冠脈血管的高度選擇性和改善血管內皮功能有關[39]。

4總結

貝尼地平臨床上主要用于降壓治療和緩解心絞痛。由于其獨特的膜介導作用方式，并可同時阻滯L/T/N三亞型鈣通道，貝尼地平不僅可持久平穩強效降壓和抗心絞痛，還可為患者提供額外心血管獲益。貝尼地平降壓同時可保護腎功能，降低血漿醛固酮，減少心腦血管事件，延緩動脈硬化發展；還可改善心絞痛患者冠脈缺血和遠期預后。作為抗高血壓基礎用藥和抗心絞痛的首選藥物之一，貝尼地平在優化患者治療方案并使患者心血管獲益最大化方面的重要地位不容忽視。

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(收稿日期：2015-10-20)

作者簡介：李清，女，副主任醫師，主要從事高脂血癥、高血壓、心力衰竭等的診治，Email：li.qing@zs-hospital.sh.cn。△通訊作者：錢菊英，女，主任醫師，主要從事冠心病的介入診斷和治療、心血管疾病的診斷和治療，Email：qian.juying@zs-hospital.sh.cn。