動脈粥樣硬化機制的研究進展

謝詩情,程文靜,祝驥,盧德趙

浙江中醫藥大學生命科學學院，浙江杭州 310051

動脈粥樣硬化機制的研究進展

謝詩情,程文靜,祝驥,盧德趙

浙江中醫藥大學生命科學學院，浙江杭州 310051

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的主要原因和病理基礎，表現為大動脈及中動脈的血管內壁出現脂質沉積，形成分散或成片的粥樣斑塊，造成動脈管腔狹窄，隨后斑塊破裂出血，可在狹窄的動脈內形成血栓，導致缺血性腦卒中、心肌梗死發生。每年約有一千多萬人死于AS所引起的心血管病和腦中風，其嚴重危害人體健康，并且具有年輕化的趨勢。動脈粥樣硬化形成與發展與內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞、血小板和一系列細胞因子和炎性因子有關，其機制非常復雜，涉及脂質代謝紊亂、內皮細胞功能障礙、血栓形成、血管壁慢性炎癥、平滑肌細胞增殖和免疫功能障礙等，該文總結了近年來國內外有關動脈粥樣硬化機制的研究，并進行綜述。

動脈粥樣硬化；心腦血管病；內皮細胞；炎癥

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）指早期動脈內膜局部損傷后，脂質沉積，進而內膜纖維組織增生，內膜局部增厚，形成斑塊。AS是一種慢性疾病，病因復雜，由斑塊引起的血管狹窄會引起動脈供血不足和各種癥狀的心血管疾病，最嚴重的并發癥是斑塊破裂導致的心肌梗死，腦缺血，或周圍組織嚴重缺血，每年約有一千多萬人死于AS所引起的心血管病和腦中風，其嚴重危害人體健康。到目前為止AS發病機制尚未明確，目前已知AS形成發展涉及內皮細胞，血管平滑肌細胞，巨噬細胞，血小板和細胞因子等。該文將從脂質浸潤、內皮細胞損傷、血栓形成、受細胞因子所驅動的炎癥等方面來對AS發病機制進行闡述。

1 脂質浸潤

脂質浸潤學說認為血液中脂質水平過高從而滲透血管內膜，導致脂質沉積而形成斑塊。血脂水平過高是導致AS的重要因素。有研究表明AS的發生與血清膽固醇水平升高呈正相關。高脂血癥是發生AS的主要危險因素，可引起血漿脂蛋白異常，使動脈管壁病變[1]。

在高脂血癥的情況下，血液中及血管內膜下的低密度脂蛋白（LDL）被運輸到內皮下間隙氧化修飾，形成氧化性低密度脂蛋白（Ox-LDL）。LDL被氧化后，內皮細胞的功能發生改變且滲透性增高，導致脂質沉積在內膜。Ox-LDL能直接吸引血液中的單核細胞，另一方面又能激活內皮細胞，促進黏附分子、趨化因子、粒細胞-單核細胞集落刺激因子和單核細胞集落刺激因子分泌，進而刺激黏附于血管內皮的單核細胞遷移入內皮下，并增生分化為巨噬細胞。巨噬細胞表面的清道夫受體對Ox-LDL有極強的親和力，可以迅速識別并吞噬Ox-LDL，而Ox-LDL又對巨噬細胞有毒性作用，導致巨噬細胞被激活，快速增殖并聚集退化，最后凋亡成為泡沫細胞，泡沫細胞大量聚集后形成動脈粥樣硬化的脂質斑塊。

血小板也逐漸聚集并黏附于內皮的損傷處。吞噬細胞、內皮細胞及黏附于內皮細胞損傷處的血小板釋放生長因子刺激平滑肌細胞進入內膜，增生并合成膠原纖維，脂肪斑演變成纖維斑塊。此時脂質進一步沉積，沉積的脂質進一步加劇吞噬細胞的黏附、血小板的聚集和炎性因子的釋放。隨著這一過程的發展，脂質不斷沉積，多種炎性細胞逐漸浸潤，纖維帽漸漸變薄，慢慢演變為不穩定斑塊。以不穩定斑塊的裂縫、糜爛或破裂為基礎形成血栓，最終導致疾病的發生[2-3]。

2 內皮細胞損傷

內皮細胞（endothelialcell，EC）是一種多功能細胞，是血管的功能組織和血液之間物質交換的生物屏障，正常的EC有調節血管張力、抗血栓形成作用、促凝血作用、產生細胞因子、參與脂蛋白代謝等功能。在AS中，EC形態結構受損和功能改變，會導致血管屏障功能的損害，使血液中的脂質和單核細胞等更易沉積在內皮下間隙，進一步形成泡沫細胞[4]。

EC功能改變稱為內皮功能障礙，是血管系統的病理狀態，它可以廣義地定義為內皮依賴性血管收縮和舒張功能失衡。內皮功能障礙所引發的一系列事件如觸發EC活化[5]，是動脈粥樣硬化等多種病理過程的關鍵事件。現有研究表明，炎癥/免疫效應細胞因子會加劇血管內皮功能障礙[6]。

EC損傷是AS形成的始動環節。許多理化生因素都可以造成EC結構和功能改變，如用脂質過氧化物、氣囊導管、高脂血清、鉗夾、刮除、電刺激等方法損傷EC可獲得AS動物模型。活化PC分泌的細胞因子能損傷EC并促進血栓形成，而EC受損會減少抗凝物質產生，增多促凝物質的分泌，促進AS早期的PC聚集及血栓形成，形成一個惡性循環。當血管內皮損傷時，內皮源性物質的合成和釋放發生紊亂，使血管產生一系列生理病理性變化，參與AS的發生與發展。內皮釋放的血管活性物質有一氧化氮、前列環素、內皮素-1等。

一氧化氮（NO）是內皮源性血管舒張因子（E-DRF）之一，通過激活血管平滑肌中的鳥苷酸環化酶，升高細胞內cGMP濃度，產生血管舒張反應。NO能促進機體對血流血壓的自平衡調節，還能抑制血小板聚集、抑制促炎細胞因子表達，有抗細胞增殖、抗氧化、抗炎、抗血栓形成、促進纖維蛋白溶解等作用[7]。因此EC損傷時，NO合成釋放紊亂，使血管舒張失調，促進AS的形成及發展。

前列環素（PGI2）也是E-DRF的一種，是血小板聚集抑制劑和血管平滑肌舒張劑。PGI2通過與細胞膜上的受體結合，拮抗血栓烷A2（TXA2）以及抑制血小板聚集，激活腺苷酸環化酶，使胞內cGMP濃度升高，產生血管舒張反應，維持血管的正常生理狀態。因此EC損傷時，PGI2合成釋放紊亂，PGI2與TXA2間的平衡被破壞，而有助于AS的發生。

內皮素（endothelin，ET）是一種內皮源性血管收縮因子，能刺激生長因子及血管加壓物質的釋放，是機體調節血管功能的重要介質之一，其中ET-1主要在血管內產生。ET能促進血管平滑肌細胞（VSMC）的有絲分裂以及LDL氧化修飾作用，而VSMCS的異常增殖是AS病變早期的重要特征，且SMC能參與纖維斑塊的形成。EC損傷會使ET合成及釋放異常增加，研究發現，在AS中，血漿ET含量增高與VEC損傷和ET釋放增加有關，而過高濃度的ET會使動脈過度收縮痙攣，加劇EC損傷，形成惡性循環，促進AS的發展。有報告顯示，血漿ET含量與AS的嚴重程度成正比關系。總的來說，ET主要通過影響VSMC的增殖及LDL的氧化修飾作用參與AS的發展。

3 血栓形成

AS的血栓形成學說也稱嵌合學說，1841年由澳大利亞病理學家CarlVonRokitansky提出，認為AS斑塊是動脈內附壁血栓嵌入血管壁形成的，AS病變是血栓形成的結果。很多實驗證明，誘導動物動脈內皮損傷處血栓形成，可以在局部發生與AS相似的病變。動脈內，纖維蛋白原通過凝血酶轉化成纖維蛋白，與血小板交織在一起，形成牢固的血栓。

1949 年Ahmadsei M[8]指出血小板在AS發生中的重要作用。血小板在激活時，會釋放出多種粘附和促炎因子，如α-顆粒，加速AS形成。血小板源性生長因子可以通過誘發單核細胞表面抗原增生，影響炎癥發展，加速AS形成。活化的血小板與各種物質結合，加速血凝塊形成，推動AS斑塊的發展。血小板表達的CD40L能使炎癥因子和粘附分子過度表達，引起血栓[9]，并激活EC參與AS形成。

纖維蛋白原是重要的凝血因子和炎癥因子。在大鼠實驗中發現，纖維蛋白原輸入組更容易形成動脈粥樣硬化。纖維蛋白原還可與巨噬細胞、內皮細胞及平滑肌細胞結合，促進AS病變的發展。

凝血酶是凝血級聯反應的中樞蛋白酶，參與血栓的形成[10]。研究表明，在AS病變早期，凝血酶處于活性增強的促凝狀態[11]。動物實驗表明，使用凝血酶抑制劑可以促進AS斑塊穩定，減少斑塊的形成。此外凝血酶可通過調節內皮細胞表達粘附分子及必要的白細胞外滲來幫助AS形成[12]。

4 炎癥

1999 年Fujii S等[13-14]首先提出“AS是一種炎癥性疾病”的概念，指出As是具有慢性炎癥反應特征的病理過程，其發展始終伴隨炎癥反應，是對不同損害的過度的炎癥—纖維增生反應的結果。隨著研究的不斷深入，AS已被證明是一種在動脈壁內啟動，主要由內源性修飾結構物來驅動的慢性炎癥性疾病，且與血管內皮功能障礙和血管系統有關。

多方面的證據表明，炎癥在動脈粥樣硬化的所有階段發揮中心作用。細胞因子是小分子蛋白介質，參與調節炎癥和免疫反應。所有參與動脈粥樣硬化的細胞都能產生和影響細胞因子[15]。

促炎細胞因子促動脈粥樣硬化作用的機制是復雜的。在動脈粥樣硬化的早期階段，細胞因子可以改變血管內皮功能。TNF-α和IFN-γ改變了血管內皮鈣黏著蛋白-聯蛋白復合物和防止肌動蛋白纖維的形成[16]。TNF-α增加胞漿Ca2+濃度，激活肌球蛋白輕鏈激酶和RhoA，破壞內皮粘連，這一結果導致細胞間的連接屏障喪失功能，促進白細胞的遷移。細胞因子誘導血管內皮細胞趨化因子和粘附分子的表達，從而有利于招募粘附和遷移的淋巴細胞和單核細胞進入發炎的血管壁[17]。一旦在內膜，白細胞可以永久激活局部產生細胞因子，它可以通過刺激受體表達和增強細胞介導的氧化，加速巨噬細胞向泡沫細胞轉化。IFN-γ可以通過上調SR-PSOX誘導泡沫細胞的形成[18]。促炎細胞因子如IFN-γ和IL-1β已顯示顯示出對ATP結合膜盒轉運體A1的抑制，而抗動脈粥樣硬化因子，包括IL-10和TGF-β1，促進其表達[19]。因此，IFN-γ可以作為免疫活性和脂質代謝之間的分子鏈。

在疾病的更高階段，炎性細胞因子通過促使細胞凋亡和基質降解，使動脈粥樣硬化斑塊不穩定。巨噬細胞凋亡導致細胞碎片形成，有助于脂質體的擴大。SMC凋亡導致斑塊纖維帽變薄中，有利于它的破裂[20]。一些炎性細胞因子，尤其是IL-1、TNF-α和IFN-γ，已被證明誘導SMC和巨噬細胞的凋亡和促進Fas-Fas配體死亡[21]。親細胞因子和抗炎癥細胞因子顯著影響基質金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制劑的表達。基質金屬蛋白酶組織抑制劑與其他細胞因子、生長因子協同作用[22]，例如，IFN-γ抑制膠原的形成，而IL-1和TNF-α廣泛地誘導血管細胞中MMPs形成，包括MMP-1、3、8和9。Th2型細胞因子IL-4抑制巨噬細胞產生大部分的MMPs[23]，除了促彈性組織離解的MMP-12[24]。

轉錄激活物 (signaltransducersandactivatorsoftranscription 3，STAT3）是一種潛在的轉錄因子，可以激活多種生長因子和細胞因子。在AS發展中STAT3可以被激活，促炎因子IL-6激活的STAT3會優先誘導促炎反應，而IL-6激活的STAT3則表現出抗炎的特點，可以抑制病變斑塊的形成。也有研究發現可以通過降低STAT3的活性來衰減IL-6的活性達到抗AS的效果[25]。調控STAT3的活性可能可以控制AS發展。

炎癥小體是一種調控IL-1β產生的大分子多蛋白復合體，其中的NLRP3是目前研究最多的炎癥小體,其在AS形成發展中發揮重要作用。臨床研究發現，NLRP3小體在AS患者的動脈中大量表達。實驗發現[26]，通過病毒沉默ApoE-/-小鼠的NLRP3表達可以阻止AS斑塊進一步發展，并提高斑塊的穩定性。在AS發展的不同階段，炎癥小體表現出有不同作用。兩組分別對LDLR-/-小鼠和ApoE-/-NLRP3-/-小鼠進行高脂飲食喂養，構建AS模型的實驗[27-28]結果說明，NLRP3主要在AS病變的早期發揮作用。

5 平滑肌細胞增殖

血管平滑肌細胞（vascularsmoothmusclecells，VSMCs）是AS斑塊主要的成分之一，VSMCs增殖在AS形成發展中發揮著重要作用。對AS病變血管組織標本的檢測分析表明，斑塊中VSMCs大量增殖，大量增殖的VSMCs內部結構發生變化，其細胞形態結構改變，肌絲組成減少，高爾基體和粗面內質網等與蛋白質合成相關的細胞器發達，其功能隨著結構改變，由以收縮為主變成以增殖為主。部分VSMCs合成細胞外間質，并攝取脂質轉變為泡沫細胞，部分VSMCs保持增殖活性，結果血管壁增厚。隨著泡沫細胞增多聚集，血管壁的增厚變成脂質斑塊。大量的研究證實動脈血管壁增厚至斑塊形成是AS病變的主要病理特征[29]。

進一步的研究表明VSMCs主要有收縮與合成及分泌細胞外基質的兩個功能，其可合成Ⅳ型膠原。在斑塊形成過程中VSMCs合成分泌多種細胞外基質、血管活性物質及生長因子，發生肥大、增殖和遷徙，參與斑塊的形成。平滑肌細胞由于一些生長因子的刺激而增殖。一般，這些細胞因子在血管壁中的含量很低，但出現病變時，其含量明顯增加。在各種細胞因子的作用下，平滑肌細胞大量增殖，活躍地合成蛋白多糖、彈力纖維等細胞外間質的成分，并在斑塊中積聚。巨噬細胞吞噬Ox-LDL，使脂質在平滑肌細胞中積聚，致脂質斑塊轉變纖維脂質斑塊。在斑塊外周，細胞外間質逐漸增多并成為斑塊的主要成分，病灶處的纖維組織增生形成纖維帽[30]。

6 免疫功能障礙

臨床觀察表明，自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等常伴有免疫性血管炎癥，且患者多表現有VECS損傷、核巨噬細胞浸潤、炎癥介質增多等，從而促進AS的發生和發展。

研究表明固有免疫應答與AS密切相關。固有免疫應答細胞指參與固有免疫的細胞，如單核細胞、中性粒細胞等，固有免疫應答細胞對AS的發生發展有重要作用。免疫功能發生障礙時，固有免疫應答細胞對細胞因子合成釋放紊亂，抗炎因子表達減少，促炎因子等表達增加，參與促進AS的形成發展。

單核/巨噬細胞表達分泌的CD36、SR-A等能介導巨噬細胞吞噬周圍的脂質，進而變成泡沫細胞。其分泌的M-CSF能促進TLRS的表達，直接誘發炎癥反應。其分泌的TNF-α等能促進單核細胞的聚集及斑塊的發展。其表達的MMP-1與組織蛋白酶S等能促進斑塊破裂。

樹突狀細胞能表達分泌IFN-α調節血管平滑肌細胞的數目，進而增加內膜斑塊面積。

肥大細胞表達分泌的IFN-γ等能影響MMPS和組織蛋白酶活性，進而促進斑塊發展和破裂；分泌的類胰蛋白酶能消化LDL中的ApoB，促進巨噬細胞和平滑肌纖維攝取LDL，轉變成泡沫細胞[31]，消化ApoE和類胰蛋白酶降解HDL，抑制細胞膽固醇的流出。

中性粒細胞表達的髓過氧化物酶能促進內皮細胞凋亡，組織因子表達量增加，泡沫細胞形成以及斑塊擴大；分泌的CXCL1等能促進中性粒細胞的聚集；分泌的Mac-1能促進中性粒細胞與血管粘附[32-33]，進而利于血栓的形成。

7 小結

AS是一個由多種因素結合并長期作用形成的惡性循環，不能從單一的角度來闡述其發病的機制。凝血酶、血小板和纖維蛋白原不僅能參與血栓的形成，也影響著炎癥介導的AS發展，并激活內皮細胞參與AS發展，同時炎癥又促進血管內皮功能障礙，放大凝血信號促進血栓進一步形成。而在內皮損傷處，纖維蛋白原與內皮細胞結合，形成血凝塊，促進斑塊的形成。內皮損傷引起的血管活性因子釋放紊亂又會促進炎癥的發展。免疫功能障礙導致細胞因子表達分泌紊亂又會促進AS各過程的發展。平滑肌細胞增殖與脂質的浸潤會促進斑塊的形成。因此AS的形成發展是一個復雜的過程，對于AS的治療，不能只針對某一方面。為探討其具體機制，我們還有更多的研究需要進行。

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論文中醫學名詞術語的使用

1.冠以外國人名的體征、病名、試驗、綜合征、方法、手術等，人名可以譯成漢語，但人名后不加“氏”字；也可以用外文，但人名后不加“′s”。例如：Babinski征，可以寫成巴賓斯基征，不寫成Babinski′s征，也不寫成巴賓斯基氏征。若為單字名則仍保留“氏”字。例如：福氏桿菌。

2.名詞術語一般應用全稱，若全稱較長且反復使用，可以使用縮略語或簡稱，但在摘要和正文中第一次出現時，均應分別注明全稱和簡稱。例如：流行性腦脊髓膜炎（流腦），阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstmctive sleep apnea syndrome，OSAS）。西文縮略語不宜拆開轉行。不要使用臨床口頭簡稱（例如將“人工流產”簡稱“人流”）。凡已被公知公認的縮略語可以不加注釋直接使用。例如：DNA、RNA、HBsAg、HBsAb、PCR、CT、DIC等。

Research Progressonon the Mechanism of Atherosclerosis

XIE Shi-qing,CHENG Wen-jing,ZHU Ji,LU De-zhao
College of Life Science,Zhejiang Chinese Medicine University，Hangzhou,Zhejiang Province,310051 China

Atherosclerosis(AS)is the main cause and pathological basis of cardiovascular and cerebrovascular diseases.Its pathological process is as follow:lipid deposition in the aorta and middle artery wallform into scattered or complete atherosclerotic plaques,resulting in arterial stenosis,then plaques rupture and bleeding,causing arterial thrombosis in the stenosis,finally leading to ischemic Stroke,myocardial infarction.Every year,more than 10 million people die from AS-induced cardiovascular disease and stroke,which seriously endanger human health.Additionally,age of atherosclerotic onset has been dropping.The formation and development of atherosclerosis is related to endothelial cells,vascular smooth muscle cells,macrophages,platelets and a series of cytokines and inflammatory factors.Its mechanism is very complex,involving lipid metabolism disorders,endothelial dysfunction,thrombosis,vascular wall chronic inflammation,smooth muscle cell proliferation and immune dysfunction,etc.This paper summarizes recent studies at home and abroad,and then review on atherosclerosis mechanisms.

Atherosclerosis;Cardia-cerebrovascular Disease；Endotheliocyte；Inflammation

R587.1；R541.4

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.03.24

2016-07-20；

2016-08-20

國家自然科學基金(81102841)；浙江省自然科學基金（LY15H280005）；浙江省中醫藥科技計劃（2012ZA066）；浙江省大學生科技創新活動計劃（2015R410016）

謝詩情（1996.11-），女，浙江溫州人，本科，助教，研究方向：中醫藥抗動脈粥樣硬化。

盧德趙（1977.12-），男，浙江永康人，博士，副教授，研究方向:中醫藥抗動脈粥樣硬化，E-mail:ludezhao@126.com。