多因素作用下的抑郁癥機制研究進展*

安鋒利

(蘭州大學藥學院，甘肅 蘭州　730000)

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綜述

多因素作用下的抑郁癥機制研究進展*

安鋒利

(蘭州大學藥學院，甘肅 蘭州730000)

摘要抑郁癥是由多種因素引起的情感障礙性疾病，嚴重危害人類健康。本文從眶額葉參與抑郁癥的結構基礎出發，對下丘腦-垂體軸、細胞因子、神經遞質代謝、維生素D調節等因素作用下的抑郁癥發病機理進行總結，為進一步揭示其病理機制提供參考。

關鍵詞：抑郁癥；眶額葉；下丘腦-垂體軸；炎癥因子；神經遞質

抑郁癥是危害人類健康的進行性疾病，它通過影響人類情感性行為而導致持續數年的能力喪失或衰退。據世界衛生組織統計，全球約有3.5億人正在遭受抑郁癥折磨，且其發病率還逐年攀升[1]。由于缺乏有效的治療方法和有限的心理健康治療資源，目前抑郁癥還是全球未確診的，對抑郁癥的病因和機制的探討是預防和治療抑郁障礙的必要途徑。隨著現代生活節奏的加快，持續的緊張和壓力成為抑郁癥的誘因之一，應激反應是一種高度保守的行為，它能提高機體在不可控制及無法預料的環境變化中的存活，但過度的應激會對機體產生傷害，可通過影響腦結構、神經遞質調節、興奮性毒性、代謝紊亂等方式參與機體神經內分泌系統，進而參與抑郁癥的發病。目前關于抑郁癥的發病機制有以下幾種假說：腦結構異常：眶額葉皮層(Orbitofrontal cortex，OFC)是前額葉皮層的一部分，與海馬、杏仁核、下丘腦、尾狀核等腦區有直接或間接神經聯系，受到中間神經元環路的緊密調節[2]，具有協調中樞神經系統內廣泛活動的能力，在情緒加工、獎賞編碼、目標性導向學習中發揮關鍵作用，早期應激性的體驗經歷不僅與OFC區結構變化相關，還能增加患抑郁癥的風險[3]；下丘腦-垂體軸(Hypothalamic-pituitary axis，HPA)：在抑郁癥病人中HPA軸過度活躍，這種過度活躍可能是通過糖皮質激素受體對HPA軸的負反饋環路障礙所引起。在抑郁癥患者，皮質醇水平可能會決定抑郁癥發作的風險[4]和時間[5]。這表明，HPA軸功能障礙與抑郁癥發病進程相關；炎癥假說：抑郁癥患者促炎性細胞因子白細胞介素和急性期C-反應蛋白水平顯著增加[6]。炎癥的上調可能通過降低單胺類神經遞質如五羥色胺水平，并增加對大腦產生毒性作用的色氨酸代謝產物，進而參與抑郁癥的發生發展；神經遞質假說[7]：降壓藥利血平降低腦內單胺類神經遞質的濃度，導致了約15%的患者抑郁；抗結核藥能抑制腦內單胺氧化酶對單胺類神經遞質的破壞，具有改善抑郁癥患者情緒的作用， 對此人們提出了抑郁癥的神經遞質假說；維生素D假說[8]：維生素D主要來源于機體自身合成，抑郁癥患者血漿中維生素D水平偏低，還出現認知障礙，維生素D可能涉及抑郁癥發病的病因。本文結合抑郁癥的發病機制假說，從OFC區參與抑郁癥的結構基礎出發，對下丘腦-垂體軸、細胞因子、神經生化代謝、維生素D等因素作用下的抑郁癥發病機制進行綜述。

1額葉皮質區參與抑郁癥的形態學基礎

眶額葉是人類大腦皮質中很重要的連接區，在靈長類包括人的大腦中表現出重要作用。在解剖學上，OFC位于Brodmann’s分區的第10-14區，25和47區，分為內側OFC區和外側OFC區。內側OFC區與邊緣系統聯系密切，接受前額葉背外側區、海馬、杏仁外側核、丘腦中間背外側核、前扣帶皮質區纖維投射，并發出投射至下丘腦；外側OFC區包含眶皮質的中央區、外側區和尾區，主要接受感覺皮層如嗅皮層、視皮層的神經投射[9]，這兩個亞區在結構和行為功能調節中形成兩條網絡，接受不同的纖維投入，并投射到不同的皮層區。功能影像學研究暗示內側OFC區參與純粹的情緒加工，尤其是負性情緒，而外側OFC區參與情緒尤其是正性情緒與認知聯系的加工。不同的研究證據都認同OFC特定區域的特定功能。藥物濫用后，偏頭痛病人眶額葉區任務執行能力顯著受損，具有很高的抑郁癥狀得分[10]。核磁共振成像研究發現精神分裂癥患者、情緒障礙、創傷后應激障礙、恐慌癥、人格障礙和藥物成癮患者中OFC體積減小[11]，抑郁癥患者眶額葉皮層體積縮小，小腦體積增大[12]。神經影像、神經病理學、損傷分析等技術發現抑郁癥與OFC區細胞結構特異性相關，抑郁癥的嚴重程度與OFC后側與中間生理活動負相關[13]。抑郁癥患者OFC區與杏仁核的連接異常，精神分裂癥患者OFC區多巴胺受體、5-羥色胺1A受體結合、NMDA受體、mGlu受體都有變化。此外，OFC區神經元還是抗精神疾病藥的作用靶點，這些都說明OFC區在抑郁癥中的關鍵作用。基本情緒依賴于邊緣系統、杏仁核和前扣帶回，但是基本情緒的機制并不能包含情緒行為的全部，它還需要以前額葉和身體感覺介質為中介，情緒環路賦予情緒刺激的意義，要通過前額葉的加工來實現，眶額葉也成為對刺激意義包括情緒意義理解和解釋的高級機構。

2下丘腦-垂體軸與抑郁癥

在應激反應中，前額葉扮演著應激適應的規劃、成熟以及整合，是自主神經和神經內分泌的調節者，行為活動及適應需要能量代謝的支持者。下丘腦-垂體軸(Hypothalamic-pituitary axis，HPA)在機體應激反應中處于核心地位，HPA軸過度活躍在抑郁癥病人中的致病因素已被廣泛研究。損傷前額葉皮層會降低HPA軸的負反饋環路，當將皮質酮注射入同一損傷區域后降低了皮質酮水平，說明前額葉調節HPA的負反饋環路[14]。在前額葉區，糖皮質激素作用于糖皮質激素受體調節負反饋環路，但同時也降低皮質酮的分泌[15]。急性應激中，糖皮質激素通過前額葉區域的糖皮質激素受體去抑制HPA軸，前額葉沒有直接投射到PVN區，它是通過投射到中間區，而中間區可以投射至PVN，進而調節HPA軸，前額葉區發出谷氨酸能神經投射到aBST，后者再發出GABA能神經投射到PVN，降低急性應激引起的皮質酮反應[16]。急性應激時，腦可以將供應執行系統如前額葉的能量轉移向包括杏仁核和紋狀的神經網絡[17]。前額葉區能量資源的再分配或者是受抑制能夠影響前額葉應激反應或者是相關的精神疾病如抑郁癥。糖皮質激素最主要的功能是能量動員，腦內高水平的糖皮質激素通過抑制神經膠質葡萄糖轉運進而阻礙葡萄糖的動員，損害神經元活力，細胞因子可通過激活炎癥分子NF-κB、MAPK和STAT5等降低糖皮質激素受體功能，阻斷糖皮質激素受體從胞質到胞核的轉位，糖皮質激素受體與DNA的結合。中樞5-羥色胺水平對HPA軸也存在反饋控制，在長期慢性應激時主要表現為正反饋，使中樞的單胺神經遞質分泌越來越少。糖皮質激素還能抑制神經營養分子如腦源性神經營養因子，后者在慢性應激時能影響前額葉區谷氨酸能神經元可塑性。線粒體為神經遞質合成、離子轉運、細胞吞噬等活動提供功能ATP，它的功能也受到糖皮質激素影響，因為糖皮質激素受體GR能進入線粒體，劑量依賴性的影響鈣的攝取和活性氧的產生[18]。糖皮質激素水平高時，鈣的攝取和活性氧的產生增強，線粒體受損，神經元活力降低[19]。此外，糖皮質激素下調前額葉糖皮質激素受體，減少系統抑制糖皮質激素分泌的能力[20]。HPA軸功能變化和糖皮質激素受體功能下降可能會引發神經內分泌和免疫系統之間相互調節，共同影響疾病進程。

3細胞因子與抑郁癥

細胞因子是免疫系統活化時分泌的生物活性小蛋白，外周的細胞因子信號一旦進入腦內，與腦內表達的細胞因子及其受體一起影響神經生化，神經內分泌和行為，發揮細胞因子的中樞效應[21]，因而產生了抑郁癥的細胞因子假說，強調抑郁癥是一種神經心理免疫紊亂性障礙。在一些精神性疾病的病理生理研究中，免疫系統失調影響細胞因子調節、生長因子表達以及調控多巴胺的代謝通路，導致神經抑制、退化等癥。有證據顯示，細胞因子可引起單胺遞質減少，腦室內注射細胞因子降低大鼠額葉皮質5-羥色胺含量，中腦和紋狀體內5-羥色胺及其代謝產物5-HIAA都減少。與對照組相比，抑郁癥患者促炎性細胞因子白細胞介素IL-6和急性期反應蛋白CRP水平顯著增加[22]。動物實驗中，細胞因子可引發抑郁樣行為，抗抑郁藥能逆轉此效應，細胞因子或其受體的缺失也表現出抗抑郁效果。抑制OFC區IL-6或者其下游JAK/STAT信號通路，可損害逆轉學習，說明基礎IL-6和JAK/STAT信號促進認知靈活性[23]。死后尸檢發現炎癥反應尤其是細胞因子和抑郁自殺有關。INF-α可用來治療慢性病毒性感染和惡性疾病，長期使用后能誘發30-50%的病人產生抑郁癥癥狀，這種相關的癥狀可以導致自殺性行為，IFN-α治療的病人血液色氨酸水平仍降低，但腦脊液中色氨酸保持穩定，IFN-α能促進血液前炎癥反應因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-α的濃度，這些因子在抑郁癥及自殺行為患者中水平升高[24]。抑郁癥患者和抑郁癥模型動物額葉-邊緣腦區尤其是額前皮質區星形膠質細胞數目減少,形態改變，G蛋白家族q蛋白是只在星形膠質細胞表達的一種耦聯受體，可以選擇性激活星形膠質細胞內Ca2+，利用表達G蛋白家族q蛋白的轉基因小鼠，研究人員發現刺激星形膠質細胞釋放內源性ATP可產生抗抑郁樣效應。當中樞神經系統受到各種應激性刺激時，小膠質細胞被激活，合成并釋放IL-1、IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白等,多種抗抑郁藥可通過腺苷酸環化酶-蛋白激酶A信號通路抑制此效應[25]。腦組織中小膠質細胞的缺乏會引起IL-1、IL-6、TNF-α、MCP-1水平升高，腦損害加重。抑郁癥患者血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高，阻斷IL-1β后能逆轉動物的抑郁樣行為，促進海馬發生[26]。急性注射細胞因子后，可引起促腎上腺皮CRH、ACTH和皮質醇的合成與釋放增加，在臨床抑郁患者也可觀察到此現象。這與臨床上抑郁癥患者多有HPA軸功能亢進的表現相一致。HPA軸功能變化可能會引發過度的炎癥反應，形成復雜的致病網絡系統，促炎癥細胞因子通過降低酶活性影響五羥色胺代謝，減少血液色氨酸和5-羥色胺水平，并通過糖皮質激素受體易位和糖皮質激素受體-DNA結合來抑制糖皮質激素受體功能，導致高皮質酮血癥，炎癥反應增強，對中樞神經系統造成損害。

4神經遞質與抑郁癥

4.1單胺類神經遞質

在嚙齒類和靈長類，眶額葉皮層都廣泛接受5-羥色胺(Serotonin，5-HT)，多巴胺(Dopamine，DA)等神經遞質的調節[27]。放射自顯影、受體結合、5-羥色胺免疫組織化學技術顯示均顯示靈長類OFC區有一定密度的5-HT神經支配及其受體存在。OFC區不僅接受一定密度的5-HT神經投入，它還發出直接神經投射到中縫核，為前腦5-HT能通路下行控制提供了底物。目前最常用的抗抑郁劑是選擇性五羥色胺再攝取抑制劑，它能通過增加5-HT水平而發揮抗抑郁作用，因而5-HT系統功能低下被認為是抑郁癥發病的重要機制之一。眶額葉內注射5-HT1BR激動劑能引起情緒障礙樣行為，注射5-HT1BR拮抗劑阻止了此種效應，SSRI藥物療法減弱了眶額葉5-HT1BRs失敏所引起的情緒障礙行為[28]。鼠暴露于5周間歇性的冷應激，在應激后三周持續注射SSRI，改善了冷應激造成的學習記憶受損，OFC雙側注射5-HT2AR拮抗劑后又再次產生不利影響，暗示OFC區5-HT2AR能協同SSRI的治療效應[29]。正常與抑郁患者5-HT合成存在特定腦區的差異，抗抑郁藥只產生局部腦區5-HT合成的特定變化，但在有自殺傾向的患者前額葉眶部、腹側部5-HT合成顯著減少，說明邊緣皮層環路中不同腦區5-HT合成水平以及傳遞水平發生改變是抑郁發病的主要因素。在人體色氨酸耗竭后腦內5-HT合成減少，腦內5-HT神經傳遞減弱。抑郁患者死后尸檢發現5-HT神經元、神經末梢缺失，5-HT、5-HIAA濃度降低，5-HT受體密度減少，5-HT耗竭明顯減少mPFC區Fos表達，藥理性升高5-HT水平使得許多腦區Fos表達升高，說明5-HT在維持這些區域神經元活動中具有重要作用[30]。促炎癥細胞因子通過降低酶活性影響五羥色胺代謝，產生有神經毒性的色氨酸樣副產物3-HK和QA。多巴胺環路參與情緒障礙和藥物成癮疾病。DA釋放劑D-安非他明[28]和DA再攝取抑制劑可卡因[31]能影響OFC區錐體細胞的激活。藥理學實驗促進單胺類釋放或減弱單胺類神經毒性也能影響OFC區相關的行為功能[32]。慢性溫和應激刺激建立抑郁動物模型后發現，激活腹側背蓋區多巴胺能神經元可以逆轉應激所產生的抑郁表型，產生抗抑郁的作用，并且當在正常的大鼠中，抑制腹側背蓋區中多巴胺能神經元的活性，則可以誘導出行為絕望、快感缺乏的核心抑郁癥狀[33]。

4.2氨基酸類神經遞質

谷氨酸是腦內重要的興奮性神經遞質，前額葉的谷氨酸能錐體神經元可分泌parvalbumin，調節谷氨酸能神經輸出，使得它在抑郁癥發生中的作用引起研究者的廣泛關注。精神分裂癥患者OFC區連續腦切片，海人藻酸受體亞單位GlurR5/6/7免疫組化研究發現陽性細胞數量減少，說明谷氨酸能神經支配在OFC區降低。急性應激促進谷氨酸能神經輸出興奮性，通過GR-依賴性機制促進谷氨酸釋放，增加細胞外谷氨酸濃度[34]。在幼鼠中，急性應激促進NMDA和AMPA介導的興奮性電流；慢性應激狀態下的幼鼠NMDA和AMPA介導的電流減弱[35]。成年鼠長期皮質酮注射后，前額葉NMDA受體亞型NR2B和AMPA受體亞型減少[36]，說明急性應激促進興奮性神經傳遞，慢性應激適應后可能會降低谷氨酸能神經輸出興奮性。糖皮質激素能通過內源性大麻依賴機制減弱抑制性神經傳遞，使得前額葉谷氨酸能神經元去抑制[37]，重復束縛應激增加前額葉GABA能中間神經元的復雜性[38]，通過調節興奮性與抑制性神經傳遞的平衡，糖皮質激素能夠引發急性興奮與慢性抑制間的轉換，獲得前額葉對下游靶目標的影響。在海馬、杏仁核、下丘腦，糖皮質激素通過MR快速增加興奮性神經傳遞，通過GR對快速增加的興奮性神經傳遞進行短暫抑制，后者可能是保護應激中獲取的信息，促進對未知應激源的提前防御[39]。但在前額葉，糖皮質激素的時間性與空間性作用很獨特。在前額葉GR/MR比很高，可能GR的抗應激反應更強。連接應激、五羥色胺、神經營養因子的共同要素就是它們對興奮性突觸傳遞的作用。在OFC區，電刺激V層時出現持續形狀的場電位，為電壓依賴性，有明顯的閾值。當刺激或者記錄電極放錯位置時，沒有電位產生。20 mM的AMPA/kainate受體拮抗劑DNQX顯著降低OFC區場電位的振幅，NMDA受體拮抗劑AP5(100 mM)也降低了OFC區場電位的振幅，說明OFC區場電位主要是由AMPA/kainate受體產生的，在活體NMDA受體的阻斷引起OFC區興奮性反應，可能是通過GABA能中間神經元抑制錐體細胞的激活[40]。在嚙齒類與人類焦慮模型中表明通過阻斷Glu的受體或者是減少Glu神經末梢的釋放從而降低Glu的激活后引起了抗焦慮作用。調節Glu突觸傳遞、影響亞細胞信號轉導的藥物可以抗抑郁，情緒穩定劑可減少邊緣皮層谷氨酸的釋放或降低其突觸后效應。

5維生素D與抑郁癥

維生素D受體及1a-羥化酶存在于大腦、特別是下丘腦和黑質多巴胺神經元中，被認為與神經甾體功能相近。流行病學研究發現低水平的維生素D與抑郁癥發生相關[41]，維生素D缺乏的雌性鼠與正常雄鼠配對，其幼鼠出生后10周時檢測其腦內基因表達，產前維生素D缺乏引起很多生理學通路的功能異常如氧化磷酸化、氧化還原反應、細胞骨架維持、鈣離子穩態、翻譯后加工、突觸可塑性、神經遞質傳遞等，這些損害的突觸網絡可能是線粒體功能失調的結果，線粒體代謝受阻與多發性硬化和精神分裂有關[42]。維生素D能通過促進膽堿乙酰轉移酶的基因表達來調節乙酰膽堿合成[43]，能刺激酪氨酸羥化酶進而影響兒茶酚胺合成，并影響與GABA能神經傳遞相關基因的表達[44]。在大鼠海馬組織培養中，注射1,25-(OH)2D3后下調L-型電壓敏感性Ca2+通道的表達。維生素D能通過減少神經元Ca2+流入，進而發揮類似激素的腦保護作用。在未成年鼠大腦皮層，維生素D通過蛋白激酶通路調節L型Ca2+通道打開[45]。神經細胞上Ca2+內流促進谷氨酸、天冬氨酸釋放，刺激NMDA受體打開Ca2+通道，神經細胞去極化，更多的Ca2+流入，突觸囊泡與前膜融合，神經遞質釋放。基質交感分子STIM1作為鈣庫操縱性鈣通道的感受器，通過調控鈣離子內流，影響細胞的增殖、遷移、分化等生物學行為[46]。維生素D還能通過調節位于骨骼肌或者淋巴細胞上鈣庫操縱性通道，刺激Ca2+流入。維生素D抑制誘導性一氧化氮合酶的合成。缺氧時，神經元內一氧化氮合酶被激活，產生大量一氧化氮(Nitric oxide，NO)，高濃度的NO引起神經毒性，導致神經元死亡[47]。作為iNOS抑制劑，維生素D能間接降低此酶活性，保護腦免除過氧亞硝基離子介導的神經損傷，在帕金森、阿爾茲海默癥及亨廷頓疾病中發揮神經保護作用[48]。5-HT水平偏低與抑郁癥相關，而維生素D缺乏也會導致抑郁癥，可能由于參與情緒加工及與精神性疾病相關的腦區有維生素D的受體分布，維生素D能通過其信號通路激活色氨酸羥化酶2基因轉錄調節5-HT合成[49]，還會影響自身免疫和促炎癥細胞因子的產生，激活應激反應，參與情緒調節。

6結語與展望

應激引發抑郁癥的病因機制非常復雜，其生物學異常涉及機體多個系統，要完全闡明還有待更深入的研究。應激狀態下的機體發生一系列變化，炎癥反應影響營養物質吸收，改變神經遞質代謝，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性增強，神經遞質代謝失調，從而引起神經系統功能紊亂，個體出現抑郁癥狀，這些反過來又降低個體應對心理和生理應激的能力，使其更容易遭受應激性生活事件，從而形成一種惡性循環。因而，對抑郁癥假說的補充與完善，能為抑郁癥的病因學研究提供新的方向。

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Progress on the research about pathological mechanism of depression under the action of multiple factors*

An Feng-li

(School of Pharmacy, LanzhouUniversity, Gansu Lanzhou 730000)

*基金項目：中央高校基本科研業務費專項資金資助(編號：862103)

作者簡介：安鋒利，女，博士，主要從事神經生物學研究，Email：xiaoan314@sohu.com。

(收稿日期：2016-4-11)