骨髓增生異常綜合征輸血依賴患者鐵代謝狀況分析

陳　梅，顧　俊，陸弘逾，徐　玲

(同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200090)

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骨髓增生異常綜合征輸血依賴患者鐵代謝狀況分析

陳梅，顧俊，陸弘逾，徐玲

(同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200090)

摘要：目的探討骨髓增生異常綜合征(MDS)輸血依賴患者鐵代謝情況。方法選擇38例MDS患者，按就診前是否接受紅細(xì)胞輸注分為研究組(接受紅細(xì)胞輸注者20例)和對(duì)照組(未接受紅細(xì)胞輸注者18例)，按血清SF值高低將MDS患者分為<500 ng·mL-1和≥500 ng·mL-12個(gè)亞組。比較各組SF、血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、血清未飽和鐵(UIBC)、鐵飽和度(TS)及部分肝功能指標(biāo)改變。結(jié)果SF、SI、TS在研究組顯著高于對(duì)照組，而UIBC在研究組顯著低于對(duì)照組(均P<0.001)。不論在研究組還是對(duì)照組，SF≥500 ng·mL-1的患者在SI、UIBC、TS、細(xì)胞外鐵染色增高比例均與SF<500 ng·mL-1患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，且SF≥500 ng·mL-1的患者出現(xiàn)ALT、AST增高(P<0.01)。結(jié)論MDS輸血依賴可致鐵過(guò)載，SF值>500 ng·mL-1時(shí)可導(dǎo)致肝功能損害，因此應(yīng)聯(lián)合各項(xiàng)指標(biāo)合理評(píng)估MDS患者鐵代謝的狀況進(jìn)行治療。

關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征； 輸血； 鐵代謝

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一種造血干細(xì)胞疾病，主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少相應(yīng)的臨床癥狀，早期表現(xiàn)為貧血，之后超過(guò)40%的患者需進(jìn)行紅細(xì)胞輸注的治療，并有相當(dāng)一部分患者最終為輸血依賴，而過(guò)度頻繁的輸血最終將導(dǎo)致繼發(fā)性鐵過(guò)載，并可能造成心、肝等重要臟器功能不全甚至衰竭，患者生存期縮短，病死率增加[1-2]。輸血依賴患者鐵過(guò)載的主要原因包括鐵代謝相關(guān)基因突變、貧血腸道代償性鐵過(guò)度吸收、紅細(xì)胞輸注等[3]。本研究分析20例MDS患者鐵代謝狀況，以期為臨床治療提供幫助。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇就診于同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院的MDS患者38例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合2001年WHO提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；2)有完整血清鐵蛋白(SF)等鐵代謝檢測(cè)結(jié)果，并有完整的輸血史；3)對(duì)本項(xiàng)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)輸血史不明確；2)已合并多臟器功能損傷。依照1997年MDS國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)將MDS患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分組，其中低危組6例，中危組Ⅰ組6例，中危組Ⅱ組8例，高危組18例。所有患者按就診前是否接受紅細(xì)胞輸注分為2組，接受紅細(xì)胞輸注20例為研究組，未接受紅細(xì)胞輸注18例為對(duì)照組。按血清SF值高低將MDS患者分為<500 ng·mL-1和≥500 ng·mL-12個(gè)亞組。

1.2檢測(cè)方法

1.2.1血清SF和血清鐵四項(xiàng)

SF采用放射免疫法檢測(cè)。血清鐵四項(xiàng)中血清鐵(SI)和總鐵結(jié)合力(TIBC)采用亞鐵嗦比色法測(cè)定。血清未飽和鐵(UIBC)=TIBC-血清SI，鐵飽和度(TS)=血清SI×TIBC×100%。

1.2.2細(xì)胞化學(xué)鐵染色

采用普魯蘭染色法對(duì)細(xì)胞外鐵、鐵粒幼紅細(xì)胞進(jìn)行染色。其中細(xì)胞外鐵依照含鐵量的多少分為五級(jí)。1)無(wú)粒：無(wú)鐵顆粒可見(jiàn)；2)+：有少數(shù)鐵顆粒或偶見(jiàn)少數(shù)鐵顆粒；3)：有較多的鐵顆粒或小珠；4)：有較多鐵顆粒、小珠或小塊；5)：有很多鐵顆粒、小珠并有很多小塊。鐵粒幼紅細(xì)胞：在油鏡下分別計(jì)數(shù)100個(gè)中幼和晚幼紅細(xì)胞，計(jì)算鐵顆粒陽(yáng)性細(xì)胞比例。

1.2.3骨髓組織鐵染色

采用普魯蘭染色法。鏡下鐵顆粒含量及強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]。1)0：無(wú)可染鐵存在；2)+：間質(zhì)中少量散在藍(lán)色顆粒和(或)巨噬細(xì)胞的胞質(zhì)有藍(lán)色顆粒；3)：間質(zhì)中和巨噬細(xì)胞胞質(zhì)中較多藍(lán)色顆粒或小珠；4)：間質(zhì)中及巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)藍(lán)色顆粒、小珠或小團(tuán)塊分布廣泛；5)：除散在藍(lán)色顆粒、小珠外，還可見(jiàn)小團(tuán)塊成堆分布。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)+四分位數(shù)間距(P25～P75)表示。2組非正態(tài)分布資料間的比較采用K-W秩和檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1MDS患者一般資料分析

研究組20例，其中男13例，女7例，平均年齡(46.89±5.46)歲；對(duì)照組18例，其中男10例，女8例，平均年齡(47.70±6.68)歲。2組性別(χ2=0.353，P=0.552)、年齡(t=0.612，P=0.754)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組紅細(xì)胞輸注量1～20 U之間的患者8例，紅細(xì)胞輸注量>20 U者12例。

2.2鐵代謝檢測(cè)結(jié)果

1)SF、SI、TS在研究組顯著高于對(duì)照組，而UIBC在研究組顯著低于對(duì)照組(均P<0.001)，其余鐵代謝相關(guān)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

2)以SF=500 ng·mL-1為臨界在2組中分別進(jìn)行亞組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SF≥500 ng·mL-1的患者SI、UIBC、TS、細(xì)胞外鐵染色增高比例不論在研究組還是對(duì)照組均與SF<500 ng·mL-1患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。并且SF≥500 ng·mL-1組患者肝功能出現(xiàn)ALT、AST增高，比例顯著高于SF<500 ng·mL-1組(均P<0.01)。見(jiàn)表2。

3討論

MDS患者中約80%早期出現(xiàn)貧血，機(jī)體可通過(guò)腸道代償性吸收鐵以滿足造血需要，但是仍有超過(guò)40%的患者進(jìn)展為輸血依賴，而機(jī)體又缺乏相應(yīng)的祛鐵機(jī)制，導(dǎo)致鐵過(guò)載的發(fā)生[6]。目前臨床常用監(jiān)測(cè)鐵過(guò)載的主要指標(biāo)為血清SF濃度和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度。SF可用來(lái)粗略估計(jì)總鐵負(fù)荷，但測(cè)定值受感染、炎癥、腫瘤、過(guò)量飲酒、口服避孕藥等其他因素影響，因此需要反復(fù)監(jiān)測(cè)減少以外在因素造成的干擾，而轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度在診斷鐵過(guò)載時(shí)可作為SF的補(bǔ)充[7]。一般情況下，鐵在血清中一般與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，但是當(dāng)鐵負(fù)荷增加時(shí)，則可能超出兩者的結(jié)合能力，血清中非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵及細(xì)胞內(nèi)的鐵開(kāi)始增加，這些游離鐵具有較強(qiáng)的氧化性，產(chǎn)生過(guò)氧化物，攻擊細(xì)胞膜和線粒體、溶酶體膜等細(xì)胞器，導(dǎo)致膜穩(wěn)定性降低、細(xì)胞腫脹、水解酶釋放，最終導(dǎo)致一些臟器細(xì)胞出現(xiàn)自溶等病理生理改變。

本研究發(fā)現(xiàn)，MDS輸血依賴患者較未接受紅細(xì)胞輸注的患者SF值明顯增加，提示MDS輸血依賴后可致鐵過(guò)載。血清鐵四項(xiàng)、細(xì)胞化學(xué)鐵染色與骨髓組織鐵染色可不同程度地反映輸血依賴患者鐵負(fù)荷過(guò)多，對(duì)鐵過(guò)載的診斷具有一定的輔助作用。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)MDS患者發(fā)生鐵過(guò)載的早期，心臟并不如肝臟功能異常明顯，肝臟受累最早。Konen等[8]采用MRIT2技術(shù)同時(shí)檢測(cè)鐵過(guò)載患者心臟和肝臟的含鐵量后發(fā)現(xiàn)，鐵在心臟沉積較肝臟需更長(zhǎng)時(shí)間及更多紅細(xì)胞的輸注，SF值>500 ng·mL-1組的MDS患者更易出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為ALT、AST、GGT明顯增高，這表明SF值在500 ng·mL-1以上時(shí)，機(jī)體內(nèi)過(guò)量沉積的鐵即可影響肝臟、心臟等重要臟器的功能，本研究結(jié)果與之類似。肝臟是鐵過(guò)載首先受累的器官，由于肝細(xì)胞是機(jī)體最主要的儲(chǔ)鐵細(xì)胞，鐵過(guò)載時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鐵過(guò)多，破壞細(xì)胞膜，導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重的病理改變?nèi)绺卫w維化、肝硬化等。同樣的，長(zhǎng)時(shí)間鐵過(guò)載也會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生影響，可出現(xiàn)諸如心肌肥厚、心室擴(kuò)張、心肌纖維化等病變，但是目前認(rèn)為輸血依賴的MDS患者出現(xiàn)上述心臟癥狀需10年左右[9]。目前對(duì)鐵過(guò)載后祛鐵治療(ICT)的研究認(rèn)為，SF值=500 ng·mL-1是否可作為ICT的閾值還需綜合考慮患者的鐵代謝指標(biāo)及鐵過(guò)載所致的臨床癥狀[10]。因此，在臨床工作中應(yīng)聯(lián)合各項(xiàng)指標(biāo)合理評(píng)估MDS患者鐵代謝的狀況，選擇ICT合適的時(shí)機(jī)，以期最大限度地改善MDS患者的預(yù)后。

綜上所述，MDS輸血依賴可致鐵過(guò)載，紅細(xì)胞不斷輸注加速鐵在機(jī)體內(nèi)的蓄積。SF值>500 ng·mL-1時(shí)可率先導(dǎo)致肝功能損害，之后導(dǎo)致心臟等重要臟器功能損害，選取SF值=500 ng·mL-1作為MDS患者ICT的閾值具有一定的臨床意義。若部分MDS患者就診時(shí)己出現(xiàn)鐵過(guò)載的表現(xiàn)，在診斷時(shí)應(yīng)全面評(píng)估其鐵負(fù)荷的情況并進(jìn)行ICT治療，未發(fā)現(xiàn)鐵過(guò)載的患者則應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

Iron Metabolism Status in Transfusion-Dependent Patients with Myelodysplastic Syndrome

CHEN Mei,GU Jun,LU Hong-yu,XU Ling

(DepartmentofHematology,YangpuHospitalAffiliatedtoShanghaiTongjiUniversity,Shanghai200090,China)

ABSTRACT：ObjectiveTo investigate the iron metabolism status in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome (MDS).MethodsA total of 38 patients with MDS were selected in this study,including 20 patients who received red blood cell transfusion before visiting doctors (study group) and 18 patients who did not receive red blood cell transfusion before visiting doctors (control group).According to the levels of serum ferritin (SF) level,these patients were divided into two subgroups:<500 ng·mL-1and ≥ 500 ng·mL-1.Levels of SF,serum iron (SI),total iron binding capacity (TIBC),serum unsaturated iron (UIBC) and iron saturation (TS) and changes in liver function markers were determined in all patients.ResultsCompared with control group,SF,SI and TS increased but UIBC decreased in study group (P<0.001).There were significant differences in SI,UIBC,TS and increased proportion of extracellular iron staining between patients with SF ≥ 500 ng·mL-1and patients with SF<500 ng·mL-1(P<0.001).Moreover,levels of ALT and AST increased in patients with SF≥500 ng·mL-1(P<0.01).ConclusionTransfusion dependence leads to iron overload and SF values>500 ng·mL-1results in liver damage in patients with MDS.Therefore,the treatment should be performed according to the iron metabolism status assessed by the combination of various indicators in patients with MDS patients.

KEY WORDS：myelodysplastic syndrome; blood transfusion; iron metabolism

收稿日期：2015-09-06

基金項(xiàng)目：上海市衛(wèi)生局面上項(xiàng)目(20134443)。

作者簡(jiǎn)介：陳梅(1968—)，女，本科，副主任醫(yī)師，主要從事血液內(nèi)科學(xué)的研究。

中圖分類號(hào)：R551.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1009-8194(2016)01-0001-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.001