IgG4相關性自身免疫性胰腺炎診治研究進展

楊　莉(綜述)，唐艷萍(審校)

(1.天津中醫藥大學研究生院2013級； 2.天津市南開醫院消化內科，天津 300193)

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IgG4相關性自身免疫性胰腺炎診治研究進展

楊莉1，2(綜述)，唐艷萍2(審校)

(1.天津中醫藥大學研究生院2013級； 2.天津市南開醫院消化內科，天津 300193)

摘要：自身免疫性胰腺炎(AIP)是一種少見的慢性胰腺炎癥，可以分為Ⅰ-AIP和Ⅱ-AIP 2種亞型。Ⅰ-AIP屬于IgG4相關性疾病，血清IgG4水平的增高是其最為敏感和特異性的表現。AIP組織學表現為胰腺導管周圍大量淋巴細胞及漿細胞浸潤、致密的席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎及IgG4+漿細胞明顯增多；影像學表現為胰管的不規則狹窄、胰腺彌漫性腫大、胰周可見囊狀邊緣及胰腺實質延遲強化；激素治療有效，但容易復發。本文就IgG4相關性AIP(Ⅰ-AIP)的特征性自身抗體、臨床表現、病理組織學特征、影像學特征、診斷標準、治療6個方面的相關研究進展進行綜述。

關鍵詞：自身免疫性胰腺炎； IgG4相關性疾病； 自身抗體； 綜述

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種少見的胰腺慢性炎癥性疾病，以胰腺纖維化、慢性阻塞性黃疸、淋巴細胞漿細胞浸潤以及對糖皮質激素治療敏感為特征[1]。AIP可分為Ⅰ-AIP和Ⅱ-AIP 2種亞型：Ⅰ-AIP型，淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(LPSP)，為IgG4相關性疾病的胰腺損害；Ⅱ-AIP型，特發性導管中心慢性胰腺炎(IDCP)，為局限性的胰腺損傷，與Ⅰ-AIP型臨床表現類似，但組織病理學特征不同[2]。1961年Sarles等[3]首次報道了由自身免疫導致的胰腺慢性炎癥。1995年Yoshida等[4]首次提出了自身免疫性胰腺炎的概念。2003年Kamisawa等[5]研究發現，AIP患者胰腺及胰腺外器官或組織(膽道、腹膜后、唾液腺等)均有IgG4陽性漿細胞浸潤，指出AIP是系統性疾病表現中的一部分，進而引入了IgG4相關性疾病(IgG4-RD)的概念。目前AIP病因及機制尚未完全明確，隨著近年來對IgG4-RD的研究增多，已知的受累器官有胰腺、膽道、甲狀腺、唾液腺、淚腺、前列腺、腹膜后、肝臟、肺臟、腎臟、胃腸道以及淋巴結[6]。本文就IgG4相關性AIP(Ⅰ-AIP)研究進展作如下綜述。

1IgG4與自身抗體

人類免疫球蛋白IgG共有IgG1～IgG4 4個亞型，IgG4由漿細胞分泌，主要存在于血液中，正常情況下僅占血清IgG的3%～6%，且不能激活補體，對于靶抗原親和力低[7]。有研究[8-10]顯示，亞洲AIP患者血清IgG4水平普遍升高。Hamano等[11]研究顯示，血清IgG4以1.35 g·L-1為cut off值，診斷AIP的敏感性為95%，特異性為97%。Kawa等[12]以相同的cut off值做出的敏感性和特異性分別為92%和98%，因此將IgG4作為診斷AIP的主要實驗室指標。多數IgG4相關性AIP患者經激素治療后血清IgG4可下降，但其是否可以作為預測AIP活動性的指標尚待進一步研究。應注意的是，血清IgG4升高可見于AIP患者，也可見于健康人和胰腺癌患者；另外，IgG4還參與Ⅰ型變態反應，與過敏性胃腸炎及過敏性皮膚病等密切相關。

Vinokurova等[9]研究顯示，AIP患者抗核抗體(antinuclearantibody，ANA)陽性率為40%～76%，ANA水平高于健康人對照組。但由于自身免疫性疾病患者ANA多呈陽性，特異性低，故僅用于AIP的輔助診斷。AIP患者血清IgG4水平升高的同時常伴有抗心磷脂抗體Ⅱ(anti-cardiolipinantibody-Ⅱ，ACA-Ⅱ)陽性，有助于輔助診斷AIP及幫助鑒別診斷胰腺癌[13]。近年來不斷有新的自身抗體被發現，如抗胰蛋白酶原抗體、抗碳酸酐酶抗體、抗乳鐵蛋白抗體、抗淀粉酶α-2A抗體、抗重組熱激蛋白10抗體及抗纖溶酶原結合蛋白抗體等，可能對AIP具有診斷價值[14]。

2臨床表現

Zhang等[15]研究發現，AIP最常見的臨床癥狀是體質量下降、上腹痛及黃疸。Ⅰ-AIP患者血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉移酶水平顯著低于Ⅱ-AIP患者。Ⅰ-AIP最具特征性的臨床表現為梗阻性黃疸，由IgG4相關性膽管炎(IAC)引起，使用糖皮質激素后黃疸可很快減輕，也會自然消退。約半數患者合并糖尿病，多為2型糖尿病，經激素治療后一些患者的糖耐量能得到改善，但有些也會加重，特別是老年人[16]。Ⅰ-AIP胰腺外的損傷主要有：淚腺或唾液腺增大、由肺損傷引起的咳嗽或呼吸困難、腎積水和腹膜后纖維化引起的腹痛及前列腺損傷引起的尿頻；受累的器官與Ⅰ-AIP發病時間和程度可不平行，病變也可僅表現在胰腺以外組織器官而不發生胰腺損傷。由此可見Ⅰ-AIP的臨床表現復雜多樣[17]。

3病理組織學特征

Ⅰ-AIP型和Ⅱ-AIP型的組織病理學特征不完全相同。病理學稱Ⅰ-AIP為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)，而Ⅱ-AIP為特發性導管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pandreatitis，IDCP)。Ⅰ-AIP組織病理學特征為：1)胰管及靜脈周圍彌漫性致密席紋狀纖維化，胰周脂肪組織嚴重纖維化；2)淋巴漿細胞浸潤，沒有粒細胞浸潤；3)靜脈周圍大量淋巴漿細胞浸潤，進而導致閉塞性靜脈炎；4)IgG4+細胞數量增加(>10個細胞/高倍視野)[18]。Ⅱ-AIP與Ⅰ-AIP最主要的區別在于其伴有粒細胞上皮損傷(granulocyte epithelial lesions，GELs)，并可致中小胰管或胰腺腺泡破壞和閉塞；此外，Ⅱ-AIP很少有IgG4+細胞浸潤(<10個細胞/高倍視野)[19]。

4影像學特征

CT、MRI、磁共振胰膽管造影(MRCP)及經內鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)等影像學檢查在AIP診斷中占有重要地位。因病變類型、纖維化及炎癥浸潤程度不同，AIP的影像學表現存在很大差異。CT和MRI常見的5種影像結果分別是：胰腺彌漫性增大呈臘腸樣腫脹外觀、動態增強掃描見胰腺實質均勻延遲強化、胰周低衰減囊狀邊緣、不規則主胰管和(或)膽總管狹窄、主胰管上段擴張≤5 mm[20]。Sugumar等[21]指出，MRCP和ERCP可發現胰管的不規則狹窄；胰管的完全閉塞伴遠端管道的擴張是胰腺癌患者的常見表現，在Ⅰ-AIP中不常見，可作為鑒別。同時總結出ERCP在AIP的特征表現：1)胰管狹窄總長度大于主胰管的1/3；2)狹窄近段胰管不擴張(<5 mm)；3)主胰管多發狹窄；4)狹窄段有分支胰管形成。ERCP對AIP的敏感度較高，但MRCP因其無創性更被臨床廣泛應用。18 F-FDG標記的全身正電子發射計算機斷層顯像(PET/CT)不僅能顯示胰腺病灶，還能發現如涎腺、下頜下腺、腎臟等胰腺外受累，有助于與胰腺癌鑒別，并可對AIP進行全身評估[22]。

5診斷與鑒別診斷

目前AIP診斷標準主要有日本胰腺協會(Japan Pancreas Society，JPS)標準、韓國Kim標準、美國HISORt標準，日本和韓國推出的亞洲標準及2010年的AIP診斷標準的國際共識(ICDC)。

2006年，JPS制定的診斷標準[23]主要包括影像學、血清學和病理學，1)影像學上顯示胰腺腫大以及主胰管彌漫性不規則狹窄；2)實驗室檢查發現IgG或IgG4或γ球蛋白升高，或自身免疫抗體呈陽性；3)胰腺的病理學顯示胰腺纖維化和顯著的淋巴漿細胞浸潤。以上3條，1)為必要條件，再滿足2)和(或)3)，并排除患有胰腺和膽管的惡性腫瘤時，即可診斷為AIP。同年出臺的韓國Kim標準[24]是建立在JPS標準的基礎上，同樣是以影像學為主要診斷指標，并將糖皮質激素治療有效納入診斷標準。2006年美國HISORt標準也將激素治療有效作為重要參考指標，并著重強調組織學診斷的重要性，同時將胰腺外表現列入診斷標準[25]。2008年的亞洲標準[6]主要包括影像學示胰腺彌漫性或局限性增大，可伴有包塊和(或)囊狀邊緣；血清IgG或IgG4升高，其他自身抗體陽性；病理學示胰腺病變為纖維化伴淋巴漿細胞浸潤，伴大量IgG4+細胞浸潤；同時，激素治療有效也可作為擬診標準。其中，影像學仍是診斷的必備條件，而γ球蛋白從血清學標準中剔除。

2010年，國際胰腺學會綜合各國標準制定了ICDC[19]，適用于各國確診AIP和避免將胰腺癌誤診為AIP。ICDC中診斷依據包括胰腺實質影像學、胰管影像學、血清學、胰外器官受累、胰腺組織學和診斷性激素治療效果6個方面。根據5個特性及各自2個等級制定出Ⅰ-AIP確診和可能診斷的標準(表1)。ICDC中再次強調了胰腺影像學檢查的重要性，同時對各診斷進行分級和組合，并指出血清學指標只有IgG4一項，評價診斷性激素治療效果主要依靠影像學，實驗室檢查指標不作為評價指標。如果患者胰腺實質影像學有典型的影像學征象，再符合任一1級或2級證據即可診斷為Ⅰ-AIP；如果影像學不確定或不典型，需先排除胰腺癌，再符合至少2項1級證據方可診斷。必須排除胰腺癌后才能行診斷性激素治療，且療程不長于2周；復查影像學提示胰腺或胰腺外病變明顯好轉者支持Ⅰ-AIP診斷。

AIP與胰腺癌的臨床表現相似，因此中老年起病，伴有無痛性梗阻性黃疸、體質量下降、輕度腹部不適，影像學檢查見胰腺包塊的患者需仔細與胰腺癌鑒別診斷。且AIP發病率低于胰腺癌，因此診斷AIP必須排除胰腺癌。Ⅰ-AIP是IgG4相關性疾病的一部分，常伴有胰腺外損害，如硬化性膽管炎、淚腺炎、肺損害及腎損害等，CT和MRI典型征象為胰腺邊緣光滑，而胰腺癌一般邊緣不規則，無囊狀邊緣影；Ⅰ-AIP患者血清IgG4水平常高于正常上限2倍以上，胰腺癌患者血清IgG4常不升高或輕度升高。但這些鑒別方法均不是特異的，國內有較多AIP被誤診為胰腺癌的報道[26-27]。因此，影像學表現不典型的患者，應考慮超聲內鏡引導下針吸穿刺活檢等方法獲取組織學標本進行進一步鑒別。

6治療

雖有一些患者可以不經過任何治療自行緩解的報道[27]，但口服糖皮質激素是目前公認治療Ⅰ-AIP的首選方法。激素對緩解臨床癥狀、改善胰腺組織結構異常、改善急性期胰腺內外分泌功能有肯定的療效[28-29]。由Kamisawa等[30-32]進行的一項多中心研究顯示，Ⅰ-AIP經激素治療后緩解率可達98%～100%。研究在日本AIP治療的共識[32]中指出，潑尼松初始劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，一般為30～40 mg·d-1，起始劑量治療2～4周后評估臨床癥狀、影像學、肝功能及血清IgG4等指標，若無好轉則需重新評估胰腺腫瘤可能，若有好轉則更支持AIP診斷，潑尼松可逐漸減量，以每1～2周減少5 mg 為宜，此后2～3個月潑尼松減量至5.0 mg·d-1維持，一般維持9個月～1年。長期小劑量激素維持治療可有效地降低復發率，但激素并發癥發生率明顯升高，且并不能避免復發。雖然大部分AIP患者經激素治療可得到緩解，但24%～40%可復發。判斷復發應具備胰腺及胰腺外器官的癥狀或影像學改變，血清學IgG4的單獨反復不考慮為復發；大部分復發發生在3年內[31-32]。對于確診為復發的AIP患者，可重新使用激素治療并進行低劑量維持，多次復發的患者使用激素仍然有效；如潑尼松治療無效，則應再次復習病例以排除惡性腫瘤[33]。此外，尚可選用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、霉酚酸酯等)以及生物制劑利妥昔單抗。目前正在開展多中心的研究，探討有關利妥昔單抗的療效和處方模式。

總之，Ⅰ-AIP是近幾十年被提出并逐漸被認識的一種疾病，是累及多器官的慢性自身免疫性疾病。特征為淋巴漿細胞浸潤及胰腺纖維化，激素為首選治療方法，可加用免疫抑制劑及生物制劑。激素治療效果好，但復發率較高，目前本病的發病機制、長期預后等資料尚待進一步研究。

AIP發病率相對低，常累及多器官，早期臨床表現無特異性，易與胰腺癌混淆，診斷相對困難，應提高臨床、影像醫學、病理等多學科醫師對該病的認識，避免誤診及漏診，這對AIP的早期診斷及預后有重要意義。

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(責任編輯：周麗萍)

收稿日期：2015-05-15

通信作者：唐艷萍，主任醫師，E-mail：cb1699@sina.com。

中圖分類號：R576

文獻標志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)01-0089-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.032