雙膦酸鹽類藥物在臨床應用中的進展

黃誠，王詩堯，翁習生

(1.中國醫學科學院北京協和醫學院，北京協和醫院骨科，北京100730;2.中國醫學科學院北京協和醫學院，北京協和醫院內分泌科，北京100730)

雙膦酸鹽類藥物在臨床應用中的進展

黃誠1，王詩堯2，翁習生*

(1.中國醫學科學院北京協和醫學院，北京協和醫院骨科，北京100730;2.中國醫學科學院北京協和醫學院，北京協和醫院內分泌科，北京100730)

雙膦酸鹽類藥物是一類與含鈣晶體具有高度親和力的人工合成物。1960年初Fleisch等通過機體內存在的焦膦酸化合物對異位鈣化有抑制作用得到啟發，將在體內易被酶水解的焦膦酸結構中的P-O-P更換成了P-C-P，合成在體內不易被酶水解的穩定化合物。這類藥物通過抑制破骨細胞功能，減少破骨細胞數量起到抗骨重吸收作用。目前，在臨床使用的雙膦酸鹽類藥物分為三代:第一代雙膦酸鹽為不含氮的雙膦酸鹽，代表藥物為依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉，其分子結構中側鏈是直鏈烴，但藥物活性和結合力相對較弱，有抑制骨鈣化，導致骨軟化或骨折的可能，并且胃腸道不良反應大;第二代在結構的側鏈引入了氨基稱為氨基雙膦酸鹽，代表藥物為帕米膦酸鈉，其藥物活性和結合力比羥乙膦酸鈉增加10～100倍，其選擇性強，對骨的鈣化作用干擾小;而第三代為具有雜環結構的含氮雙膦酸鹽，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸等，鑒于其強效、低劑量、使用方便等特點，被認為是具有更優臨床療效且適應證更加廣泛的抗骨重吸收藥物。

1 雙膦酸鹽類藥物的臨床應用

1.1骨質疏松癥骨質疏松癥主要是由于體內骨的形成和重吸收的動態平衡被打破，骨的重吸收超過骨的形成并逐漸累積到一定程度而導致的以骨量減少、骨微結構破壞、骨脆性增加、骨折風險增大為特點的全身代謝性疾病。雙膦酸鹽是應用最廣泛、最有效的抗骨重吸收藥物，可用于治療如女性絕經后骨質疏松、男性骨質疏松以及激素繼發骨質疏松等各種骨質疏松癥。研究表明使用這類藥物如阿侖膦酸鈉［1］、唑來膦酸［2］均可以提高患者骨密度，減少骨質疏松性骨折風險。

1.2 Paget骨病Paget骨病(畸形性骨炎)多發于中老年人，是以加速骨重構為特點的局灶性骨代謝紊亂疾病，常導致受累部位骨質的過度增生以及完整性受到破壞。含氮雙膦酸鹽可以減輕患者疼痛，加速正常板層骨的沉積，并使血中如堿性磷酸酶等骨吸收標志物回到正常水平。一系列大型臨床對比試驗［3-4］均提示此類藥物能夠明顯減輕骨痛并提高患者生活質量。該類藥物現已被美國FDA批準用于Paget骨病的治療。

1.3早期乳腺癌雙膦酸鹽類藥物主要用于受體陽性的乳腺癌患者，預防和治療這些患者在使用芳香化酶抑制劑期間骨質的丟失。此外，這類藥物具有一定的抗腫瘤活性，體外研究表明雙膦酸鹽可以直接作用于人乳腺癌細胞，抑制其增值并誘導凋亡［5］，并且可以與化療藥物間存在協同作用［6-7］。但在臨床試驗中，此類藥物對未轉移的乳腺癌患者的療效并不確切［8］，需要更多的臨床研究來證實。

1.4多發性骨髓瘤約有60%患者在診斷為多發性骨髓瘤的時候存在溶骨性病變，雙膦酸鹽不能修復患者已有的骨質破壞，但可以防止新發病變形成。大量臨床研究表明雙膦酸鹽可以減少多發性骨髓瘤患者發生病理性椎體骨折等骨骼相關事件以及減輕骨痛，但對總生存率沒有明顯影響［9-10］。

1.5惡性腫瘤骨轉移骨轉移癌是惡性腫瘤晚期常見并發癥之一，以晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌最為常見，伴隨著骨質溶解性破壞，可出現骨骼相關事件，主要表現為高鈣血癥、骨痛、病理性骨折和脊髓壓迫。雙膦酸鹽目前已成為此類患者治療過程中必不可缺的藥物，其作用機制主要是降低血鈣，減輕患者疼痛、骨折風險和脊髓壓迫等。目前有研究指出雙膦酸鹽類藥物也可以通過抑制腫瘤細胞的增殖和促進其凋亡、抑制腫瘤細胞的黏附和侵襲、上調護骨素、與放化療的協同作用等發揮抗腫瘤作用，但效果并不確切［11-12］。

1.6成骨不全成骨不全是一種遺傳性結締組織病，以Ⅰ型膠原蛋白合成障礙、骨脆性增加為主要特征，通常輕微外傷就可導致骨折的發生。雙膦酸鹽是目前研究的主流藥物，以帕米膦酸鈉研究最多，其可以明顯增加骨密度，降低骨折風險，減輕患者疼痛，并且不會影響幼兒生長及骨折愈合［13-14］，但雙膦酸鹽類藥物對成人效果不佳。目前治療上使用的最佳劑量、給藥間隔、長期使用的效果及安全性有待進一步研究。

2 雙膦酸鹽的潛在應用價值

2.1關節置換術后假體周圍骨溶解假體周圍骨溶解是目前全髖關節置換術后最常見的長期并發癥，常導致患者因假體植入失敗而進行再次翻修。其發生原因尚未完全清楚，目前多數學者認為與磨損產生的顆粒與溶骨反應密切相關［15］。除了改善關節接觸面材料如使用高交聯聚乙烯外，有研究回顧了41 995名髖或膝關節置換術后的患者，發現服用雙膦酸鹽的患者(至少大于6個月)較未服用者術后5年的關節翻修率降低達50%，植入物的中位生存期延長2倍［16］，提示雙膦酸鹽類藥物可能有預防假體周圍骨溶解的作用，但目前仍需更多臨床證據支持。

2.2骨關節炎以狗為實驗動物的骨關節炎實驗表明替魯膦酸鈉可以更好的保留鈣化軟骨和軟骨下骨組織形態學，減少關節滲出液以及減輕滑膜炎，延緩骨關節結構的改變［17］。Nishii等［18］通過一項為期2年的前瞻性隨機對照研究發現，相較于安慰劑組，阿侖膦酸鈉組患者的關節炎生化標記指標顯著減少，同時其周圍骨密度顯著增加;而使用治療骨質疏松劑量時，阿侖膦酸鈉能有效減輕患者髖關節炎的疼痛，但對阻止骨關節炎的進展效果不顯著。

2.3骨巨細胞瘤骨巨細胞瘤是有局部侵襲性行為傾向的骨腫瘤，其發病率占所有骨腫瘤的15%～20%，僅次于骨軟骨瘤。體外試驗表明雙膦酸鹽可以促進骨巨細胞瘤細胞凋亡，并且具有時間和劑量依賴性［19］。另有部分臨床研究表明雙膦酸鹽可能會改善患者癥狀，減少疾病復發，但并不能根治骨巨細胞瘤［20-21］。

2.4降低髖部骨折患者死亡風險髖部骨折后的老年人死亡風險明顯增高［22］，其中很重要的原因是骨折后患者因為骨質疏松而導致的再骨折［23］。近年來人們發現，對于這類患者，使用雙膦酸鹽可以降低任何原因的死亡率，并以唑來膦酸效果最明顯［24-25］。此外，一項前瞻性研究對2 005名平均年齡為85.7歲的老年人群經過5年的隨訪發現，在控制了年齡、性別、體重甚至是髖部骨折等干擾指標后，雙膦酸鹽仍能夠減少27%的死亡風險(RR:0.73;95%CI:0.56～0.94)［26］。

2.5降低部分癌癥發病率近年來，國外的研究者發現長期使用雙膦酸鹽的患者，其結腸癌、直腸癌、乳腺癌的發病率顯著降低。Thosani等［27］通過薈萃分析統計3項病例對照研究和l項前瞻勝隊列研究發現，使用雙膦酸鹽的患者相比未使用者，其結腸癌、直腸癌的發病率降低13%(OR:0.87; 95%CI:0.78～0.97)。Liu等［28］薈萃分析了2項隊列研究和2項病例對照研究發現，對于長期使用雙膦酸鹽的人群，其總體乳腺癌和乳腺浸潤性癌的發病率較未使用雙膦酸鹽的患者分別降低15%(RR:0.85;95%CI:0.74～0.98)和32%(RR:0.68;95%CI:0.59～0.80)，并且這種預防效果隨雙膦酸鹽使用時間的延長而逐漸增強，患者每多使用一年的雙膦酸鹽，其乳腺癌的發病率降低8%(RR:0.92;95%CI: 0.87～0.96)。

3 雙膦酸鹽藥物的不良反應

患者通?？梢阅褪苷┝亢陀梅ǖ碾p膦酸鹽藥物［29］，但仍有發生不良反應的可能。

3.1上消化道不良事件口服雙膦酸鹽類藥物可引起惡心、嘔吐、食道炎、食道糜爛、食道潰瘍，食道狹窄或穿孔、口咽潰瘍、胃和十二指腸潰瘍等較罕見。Andrici等［30］對7項觀察性研究進行薈萃分析發現，長期口服雙膦酸鹽的患者，食管癌的發病率是未使用者的1.74倍(OR:1.74;95%CI: 1.19～2.55)。但Bauer等［31］將6 459名中老年女性隨機分為阿侖膦酸鈉組(5mg/d)與安慰劑組，隨訪3.8年發現上消化道不良事件發生率并未有顯著差別。

3.2下頜骨壞死下頜骨壞死多發生于長期接受雙膦酸鹽治療的患者，危險因素如靜脈輸注雙膦酸鹽、抗腫瘤治療、拔牙或口腔植入物、義齒不合適、既往口腔疾病以及激素使用史［32］。下頜骨病變的機制尚不清楚，可能的假說包括骨重構的過度抑制，血供的減少，長期的微損傷以及炎癥等。

3.3低鈣血癥由于雙膦酸鹽藥物對于骨重吸收的抑制，血清鈣濃度會出現一定程度的下降。血鈣濃度的最低值一般出現在服藥后的第1個月，同時出現甲狀旁腺激素水平的適當升高，但癥狀性低鈣血癥主要發生于維生素D缺乏［33］和甲狀旁腺功能減退的患者［34］。

3.4骨骼肌肉疼痛與非典型腓骨骨折有少數人在使用雙膦酸鹽后可能發生嚴重的骨骼肌肉疼痛，癥狀可以持續數天、數月或數年，停藥后不能完全緩解癥狀［35］。此外，雖然雙膦酸鹽可以預防骨質疏松性骨折，但有學者認為長期使用雙膦酸鹽可能會抑制骨轉換率，增加骨骼脆性［36］。美國骨礦研究協會指出非典型腓骨骨折在每年每10萬名長期使用雙膦酸鹽的患者中僅發生3.2～50例［37］。但對于服藥超過3年的患者，如出現腹股溝或者大腿中部疼痛等前驅癥狀，需進行X線等評估;對于已發生非典型骨折或者平片上出現壓力反應的患者應停用雙膦酸鹽。

3.5流感樣癥狀靜脈輸注雙膦酸鹽的24～72h內出現的急性期反應，表現為低燒、肌肉和關節的疼痛以及淋巴細胞減少，使用退燒藥物可以改善癥狀并降低復發概率［38］。

3.6其他不良反應患者還可能出現如眼球炎癥、心房纖顫、肝腎功能衰竭等不良反應［29］。

4 結論

雙膦酸鹽類藥物主要作用于破骨細胞，通過抑制破骨細胞功能及減少破骨細胞數量起到強效的抗骨重吸收作用。目前雙膦酸鹽類藥物不僅應用于骨質疏松癥、Paget骨病、成骨不全，也在如早期乳腺癌，多發性骨髓瘤，惡性腫瘤骨轉移的臨床治療中發揮著重要作用。同時其也在治療關節置換術后假體周圍骨溶解、骨關節炎、骨巨細胞瘤、降低髖部骨折后患者死亡風險以及降低癌癥發病率方面顯示出可觀的應用前景，為發展潛力巨大的一類藥物。通過對不良反應事件進行回顧，筆者認為盡管雙膦酸鹽類藥物有可能導致如上消化道不良事件、下頜骨壞死、低鈣血癥、骨骼肌肉疼痛、流感樣癥狀等不良反應，但合理的用藥劑量以及定期的隨訪觀察可以明顯降低不良反應事件發生率，對滿足治療適應證的患者使用雙膦酸鹽治療是安全而可靠的。與此同時，當前關于雙膦酸鹽在如抗腫瘤、降低死亡率等潛在應用價值的研究仍不充分，未來需要更多的研究證據來探索其應用價值。

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R591.44

A

2015-10-22

黃誠(1990-)，男，研究生在讀，中國醫學科學院北京協和醫學院，100730。

1008-5572(2016)01-0039-04

*本文通訊作者：翁習生