先天性脊柱側彎病因與治療方式研究進展

牟鵬飛，齊克飛，王克來

(1 山東大學齊魯醫院，濟南250012；2 青島市婦女兒童醫院)

·綜述·

先天性脊柱側彎病因與治療方式研究進展

牟鵬飛1，齊克飛2，王克來1

(1 山東大學齊魯醫院，濟南250012；2 青島市婦女兒童醫院)

先天性脊柱側彎不僅影響軀體外觀，且限制正常的心肺功能;隨著椎體的生長，椎體雙側受力不均，生長潛力不平衡,可導致側凸畸形進一步惡化。研究證實，環境、基因、細胞因子、動態力學、藥物等通過不同的環節誘導椎體病變，導致先天性脊柱側彎的形成。因此，治療的選擇需考慮患兒年齡、病變部位及范圍。

先天性脊柱側彎；病因；治療方式

先天性脊柱側彎(CS)是在胚胎期脊柱生長、發育過程中脊椎分節不全或形成不良所致的一種先天畸形。CS病因較復雜，胚胎發育過程中環境、基因、細胞因子、動態力學、藥物等均可通過不同的環節誘導或者促進椎體病變的發生和進展[1]。本研究對CS病因及治療方法的研究進展作一綜述。

1 病因學

1.1 遺傳因素 脊椎分節發育存在分子振蕩器機制，被認為是胚胎期體節發育的控制器，逐次激活Notch家族信號通路控制椎體發育，MESP-2是Notch信號通道的直接目標基因，能控制體節分節，維持生骨節正常發育。研究發現，基因靶向敲除產生的MESP-2缺陷小鼠，其純合突變體不能形成體節。2003年，Giampietro等[2]利用人-小鼠同線性分析發現了小鼠的27個突變基因組及對應的人類CS候選基因。目前，對人類CS候選基因的研究尚處于初步階段。Wu等[3]研究發現，LMX1A基因可能是椎體形成障礙的易感基因，TBX6基因可能是椎體分節不良、肋骨畸形、胸椎畸形的易感基因，HES7基因可能是分節障礙、胸椎畸形的易感基因，WNT3A基因可能是分節障礙、肋骨畸形、胸椎畸形的易感基因。Wallin等[4]研究小鼠PAX1基因的三種突變型等位基因，發現減少PAX1基因表達可抑制椎前部件的形成。Mcgaughran等[5]在一項63例Klippel-Feil綜合征的研究中發現，6例患兒存在PAX1突變。Melissa等[6]對46例CS患兒進行遺傳學研究并未發現DLL3基因突變，卻找到了Turnpenny發現的3個錯義等位基因突變體(L142Q、F172C、L218P)、一個新的同義突變(A384A)以及以前報道的同義等位基因，1例患者還發現了一個新的DDL3錯義突變位點S225N，S225N在DLL3配基活動中的作用還有待進一步驗證。

1.2 細胞因子 椎體骺板作為脊柱生長、發育的關鍵部位，其活性是CS發病及惡化最重要的生物力學基礎。研究表明，軟骨細胞、成骨細胞、間充質細胞能分泌多種生長因子，通過自分泌或旁分泌方式調節骺板的生長、發育和代謝[7]；其中TGF-β是生后年長動物軟骨分化的關鍵抑制劑[8]。體外實驗發現，TGF-β可抑制軟骨細胞的肥大、X型膠原的表達及堿性磷酸酶的活性，bFGF可抑制骺軟骨增殖、細胞肥大，高濃度時可減少軟骨基質的分泌；骨形態發生蛋白2(BMP-2)可促進細胞增殖，延長軟骨細胞柱的長度。在調節軟骨細胞的增殖和肥大分化過程中，BMP-2與bFGF相互拮抗，二者間的平衡決定了軟骨細胞分化速度和增殖速率[9～12]。BMP-2等生長因子分泌增加可加速骺板生長活性，TGF-β、bFGF等抑制性生長因子分泌亦相應增加，使骺板的生長速度維持在平穩的水平；當骺板生長活性受到抑制時，BMP-2等生長因子分泌減少，TGF-β、bFGF等抑制性生長因子分泌也減少，降低對骺板的抑制作用。研究還發現，bFGF、TGF-β1、BMP-2等在頂椎骺板凸側表達明顯大于凹側。

1.3 動態力學 CS是一個動態過程，其發生和進展遵循Hueter-Volkmann定律，即骨骺所受壓力增加，生長就會受到抑制；骨骺所受壓力減小，生長就會加速[13]。隨著側彎弧度的形成，椎體骺板凹側受的壓力將明顯高于凸側，凹凸兩側生長速度不同，使病情進展成一個惡性循環。兒童脊柱的生長、發育有兩個高峰，第一個是出生后的前四年，第二個高峰是青春發育期，在這兩個時期脊柱生長發育快，脊柱側彎進展較其他時期更為明顯。

1.4 外界環境 Rivard[14]用低氧分壓作為懷孕小鼠的致畸因子復制出與人類CS相同的脊柱畸形，現該因素引起的畸形發生在軟骨骨質形成階段。其他環境因素包括各種化學物質及母體因素，抗驚厥藥丙戊酸鈉和作為工業溶劑的硼酸均可能導致胎兒脊椎發育畸形。母親吸煙、酗酒及患有糖尿病也被認為是CS發生的可能危險因素。

2 治療方式

2.1 矯形支具固定 適應于Cobb角在20°～40°，側凸柔軟性好且弧度涉及椎體較多的畸形。Nachemson等[15]指出支具固定治療成功的標準為Cobb角增加不超過5°。張秀英等[16]對63例平均年齡為8.7歲的CS患兒予穿戴支具治療，隨訪2年，Cobb角穿戴前為34.18°±14.18°，治療1年時為30.85°±12.44°，治療2年時為28.13°±13.10°；其認為支具固定至少可以幫助患者選擇手術時間，減少日后的手術難度和并發癥的發生。

2.2 原位融合術 通過器械內固定，椎體前方或后方甚至360°融合，實現對病變進展的阻滯。這種阻滯有時是不完全的，融合上方代償彎曲部分可能會繼續進展，術后佩戴支具可避免進展[17]。后路原位融合術單指不依賴器械的后路脊柱融合，該手術簡單、安全，特別適用于孤立、短節段的單側骨橋，半椎體典型畸形尚未出現的患兒[18]。Dohin等[19]對12例平均年齡13歲9個月的脊柱側彎患兒先行前骺板阻滯術，1周后行后路椎體原位融合加器械矯正術，隨訪發現10例患兒未出現明顯曲軸現象。

2.3 凸側骨骺阻滯術 凸側骨骺阻滯術通過抑制凸側生長，使凹側繼續生長而達到矯形目的。目前較常用的凸側骨骺阻滯術有三種：①前后路凸側骨骺阻滯術：經前后路行凸側骨骺阻滯時，凸側融合后凹側必須有足夠的生長潛能，患兒年齡一般小于5歲，側凸小于60°。②后路經椎弓根骨骺阻滯術(蛋殼技術)[20]：蛋殼技術始于20世紀40年代，從脊柱后方通過椎弓根進行病變椎體的活檢和椎體感染的引流。在CS治療中，蛋殼技術多用于半椎體切除消除半椎體的生長潛能，再通過短節段固定的方式矯正畸形。③凸側骨骺阻滯+凹側撐開術：適應于完全分節的半椎體畸形。1984年，Moe等[21]首次報告應用皮下凹側撐開技術治療小兒脊柱側凸，通過皮下置入撐開棒來防止脊柱側彎的繼續進展。仉建國等[22]對6例完全分節半椎體患兒采用切除半椎體植骨融合，凹側于皮下置入撐開棒。隨訪發現，側彎均有不同程度矯正，平均矯正率為41%，其中1例出現遲發感染，1例有假關節形成。最后隨訪時Cobb角與術后時無明顯改變，但明顯好于術前。

2.4 半椎體切除術 半椎體切除術由Royle于1928年報道。國內學者傾向采用后路半椎體切除聯合脊柱內固定術。劉福云等[23]研究發現，末次隨訪后路半椎體切除聯合脊柱內固定矯正主彎效果明顯優于單純半椎體切除術。內固定可增加脊柱穩定性，縮短住院時間，術后不需佩戴支具。但病變椎體和椎弓根部位往往存在骨質異常，可造成椎弓根爆裂、骨折、突入內側壁、損傷神經等嚴重后果。

2.5 生長棒技術 1984年Moe最先提出生長棒的技術。對早發進展性脊柱側彎，生長棒可提供縱向生長力，推遲或避免融合手術，給脊柱和胸廓更大的生長空間。但生長棒治療也存在一些并發癥，如自發性骨融合、脫鉤、斷棒、螺釘松動、皮膚破潰感染等。生長棒置入分單棒或雙棒，單棒有Harington棒，現已較少應用，改進的單棒還有CD棒、多米諾塊并聯及Tanden連接管串聯的生長棒，這些生長棒的并發癥較Harington棒明顯減少，而且矯形效果顯著提高[24]。

Shilla生長棒和磁擴張可控制生長棒技術是近幾年出現的新技術。Tis等[25]用Shilla生長棒治療36例脊柱側彎患兒，術前及術后平均側凸角分別為73.5°、27°，2年后為34°，軀干平均增長12%。Akbarnia等[26]對14例患兒采用磁擴張可控制生長棒治療，5例用雙棒、9例用單棒，平均隨訪10個月，平均側凸角術前術后分別為60°、34°，末次隨訪為31°。Shilla生長棒和磁擴張可控制生長棒與傳統生長棒相比具有無需反復手術延長的優點，但也存在無法預防長期固定引起的脊柱自發融合、隨著脊柱生長無法解決金屬棒與螺帽摩擦產生碎屑對機體影響、無法控制椎體旋轉等問題[27,28]。

2.6 胸廓擴大成形術和垂直撐開擴展胸廓鈦肋骨假體術 2014年，Campbell[29]對1例8個月因肋骨發育不良和脊柱側凸導致呼吸受限的患兒行胸廓擴大成形術和垂直撐開擴展胸廓鈦肋骨假體術，術后患兒呼吸功能明顯改善，脊柱側彎明顯矯正。目前，一種可隨脊柱生長逐漸擴展胸廓的矯形器(VEPTR)用于肋骨融合、脊柱側彎呼吸功能受限的患兒，療效明顯。VEPTR不需要長節段的剝離、暴露脊柱，可避免脊柱的自發融合，術后無需佩戴支具。但也存在需反復行肋骨撐開術，易導致肋骨自發融合等問題。

綜上所述，CS病因復雜，尤其是在基因、細胞因子的作用機制方面尚未完全清楚。目前各種新的手法技術和方法不斷推出，大大提高了矯形成功率，減少了并發癥。但由于其動態發展過程，無論支具保守治療還是手術，都不是一蹴而就，需對椎體的生長潛能進行長時間的監測。選擇治療方式時既要注意矯正畸形，還應考慮改善心肺功能。

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王克來(E-mail: wangkelai@yeah.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.039

R681.5

A

1002-266X(2016)20-0097-03

2015-12-21)