生物可吸收支架與鈷鉻合金依維莫司洗脫支架治療冠心病的Meta分析

龐思，潘道蓉，朱灝，吳文，蔡金贊，冒晨昱，張瑤俊

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生物可吸收支架與鈷鉻合金依維莫司洗脫支架治療冠心病的Meta分析

龐思，潘道蓉*，朱灝，吳文，蔡金贊，冒晨昱，張瑤俊

摘要

關鍵詞冠狀動脈疾病；支架；隨機對照試驗；Meta分析

作者單位：210006 江蘇省南京市，東南大學附屬中大醫院 心血管內科 東南大學醫學院心血管病研究所（龐思、冒晨昱）；南京醫科大學南京市第一醫院 心血管內科（潘道蓉、朱灝、吳文、蔡金贊、張瑤俊）

Meta-analysis of Absorb Bioresorbable Vascular Scaffold Versus Cobalt Chromium-everolimus Eluting Stent for Treating the Patients With Coronary Artery Disease

PANG Si, PAN Dao-rong, ZHU Hao, WU Wen, CAI Jin-zan, MAO Chen-yu, ZHANG Yao-jun.
Department of Cardiology, Zhongda Hospital, Medical School of Southeast University, Nanjing (210006), Jiangsu, China Corresponding Author: ZHANG Yao-jun, Email: 13770668667@139.com

Abstract

Objective: To systemically review the safety and efficacy of Absorb bioresorbable vascular scaffold (Absorb BVS) versus cobalt chromium-everolimus eluting stent (CoCr-EES) for treating the patients with coronary artery disease (CAD) by percutaneous coronary intervention (PCI).

Methods: We searched relevant literatures in PubMed, Embase, Cochrane Library, CNKI and Wanfang database from 2008-01 to 2015-10, meanwhile, collected published data and randomized controlled trials from meeting abstracts and websites to compare Absorb BVS and CoCr-EES for treating CAD patients. The quality of literatures were assessed and extracted by modified Jadad score, Meta-analysis was conducted by STATA 12.0 soft ware.

Results: There were 4 eligible trials with 3,389 patients were enrolled. Absorb BVS group, n=2,164 and CoCr-EES group, n=1,225. During the mean of 1.1 years follow-up period, the following incidences were similar between 2 groups: target lesion failure (OR=1.29, 95% CI 0.95-1.74, P=0.10), all cause death (OR=1.31, 95% CI 0.60-2.87, P=0.50), cardiac death (OR=1.38, 95% CI 0.45-4.24, P=0.57), myocardial infarction (OR=1.30, 95% CI 0.93-1.80, P=0.12), definite or probable stent thrombosis (OR=2.08, 95% CI 0.95-4.54, P=0.07), re-vascularization (OR=1.03, 95% CI 0.80-1.33, P=0.81), target lesion re-vascularization (OR=1.06, 95% CI 0.67-1.66, P=0.81) and the patient-oriented composite endpoint (OR=0.95, 95% CI 0.66-1.35, P=0.76).

Conclusion: Absorb BVS and CoCr-EES had the similar safety and efficacy for treating the low and moderate risk CAD patients who had angina, ischemia while without symptoms. The longer period of follow-up study and larger randomized, controlled clinical trials were needed for Absorb BVS application in clinical practice.

Key words Coronary artery disease; Stent; Randomized controlled trials; Meta-analysis

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:15.)

在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）領域，球囊血管成形術、裸金屬支架及藥物洗脫支架（DES）的應用逐漸提高了冠心病介入療效，尤其是隨著新一代DES應用于臨床，支架內血栓事件明顯減少。然而，冠狀動脈（冠脈）內金屬支架的長期存留，仍然無法完全克服晚期、極晚期支架內血栓及再狹窄等問題[1]。

近年來，生物可吸收支架（BVS）以其獨特的技術優勢和良好的臨床應用前景被譽為介入心臟病學的第4次變革[2, 3]。以Absorb BVS（雅培公司，美國）為代表的BVS，能夠在1年內提供與金屬支架相媲美的支撐作用，同時其攜載的抗增殖藥物也能有效抑制新生內膜增生，最終支架骨架能在人體內完全降解，達到遠期無殘留的“理想狀態”[4]。Absorb BVS以聚左旋乳酸為骨架，通過外消旋聚乳酸涂層洗脫抗增殖藥物依維莫司。早期的注冊研究已初步證實了Absorb BVS在治療簡單冠脈病變的可行性[5, 6]。而該支架對比現今臨床公認的鈷鉻合金依維莫司洗脫支架（cobalt chromium-everolimus eluting stents, CoCr-EES）的隨機對照系列研究，旨在進一步評估其治療中、低危冠心病患者的安全性和有效性。

2015年歐洲心臟病學會年會上公布了ABSORB日本研究的1年結果[7]。近日，美國經導管心血管治療年會發布了ABSORB Ⅱ的2年隨訪、ABSORB中國和ABSORB Ⅲ的1年隨訪數據，并同期在線發表[8-10]。由于各研究樣本量相對較小，臨床終點事件發生率相對較低，統計學把握度可能不足，因此難以檢測到兩組支架在獨立臨床事件上的統計學差異。

本研究通過合并最新的臨床隨機研究數據并進行Mata分析，對比Absorb BVS和CoCr-EES治療中、低危冠心病患者的臨床療效，以期進一步指導臨床研究和應用。

1　資料與方法

1.1納入標準

（1）研究對象為非急性心肌梗死患者；（2）PCI治療中置入Absorb BVS和CoCr-EES的臨床隨機對照研究；（3）有臨床終點指標包括靶病變失敗、全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、支架內血栓和再次血運重建；（4）隨訪時間≥1年。排除標準：（1）納入急性心肌梗死患者的研究；（2）同一研究人群重復發表的文獻；（3）無法提取臨床終點數據的文獻；（4）僅有摘要的文獻。

1.2療效判定指標

（1）主要指標：靶病變失敗（心原性死亡、靶血管心肌梗死、缺血或臨床驅動的靶病變血運重建復合終點）；（2）次要指標：全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、支架內血栓、再次血運重建、靶病變血運重建、患者相關的復合終點（全因死亡、所有心肌梗死和所有再次血運重建復合終點）。

1.3文獻檢索策略

計算機檢索數據庫包括PubMed、Embase、Cochrane圖書館、CNKI和萬方數據庫。檢索時間設定為2008-01至2015-10。同時查閱心血管會議摘要和相關網站。英文檢索詞包括：bioresorbable scaffold、drug-eluting stent、 randomized controlled trial、Absorb、bioresorbable vascular scaffold、everolimus-eluting stent。中文檢索詞包括：生物可吸收支架、藥物洗脫支架、隨機對照研究、依維莫司洗脫支架。

1.4文獻篩選及質量評價

2名研究員按照檢索策略獨立完成檢索，當有分歧時，與第3名研究員討論決定。根據改良的Jadad量表（隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法和失訪評估），評價研究質量（1～3分為低質量，4～7分為高質量）。提取包括研究設計情況、研究對象基線特征、臨床結局等資料。

1.5統計分析

采用STATA 12.0軟件進行Meta分析，定量綜合數據資料。采用固定或隨機效應模型計算比值比（OR）和95%可置信區間（CI），設定顯著性水平為0.05。采用卡方檢驗分析統計學異質性（P>0.1和I2<50%，無顯著異質性），敏感性分析檢驗合并結果的穩健性，Egger回歸圖檢測發表偏倚。

2　結果

2.1納入研究質量分析和患者基線特征（表1）

初檢文獻508篇，按照納入及排除標準，閱讀文章題目和摘要，排除非臨床研究231篇，綜述和評述113篇，重復文獻12篇，仔細查閱全文，排除非隨機對照研究147篇，排除1篇研究對象為急性心肌梗死患者的隨機對照研究[11]，排除1篇僅隨訪9個月的隨機對照研究[12]，最終納入4篇臨床隨機文獻[7-10]。 納入的研究均為隨機、多中心高質量研究（Jadad評分均>4分），共包括3 389例患者，其中，Absorb BVS組2 164例，CoCr-EES組1 225例。主要為心絞痛和無癥狀性心肌缺血的中、低危冠心病患者，且至多含2個病變（同一支血管僅允許1處病變）。兩組患者的基線特征相似。

2.2療效判定指標（表2）

靶病變失敗率：Absorb BVS組靶病變失敗率為6.69%（144/2 151），CoCr-EES組為5.03% （61/1 213），合并分析結果顯示，兩組間差異無統計學意義（OR=1.29，95% CI： 0.95～1.74，P=0.10，圖1）。

表1　納入研究中兩組患者基線特征和納入研究質量評分

表2　兩組患者術后療效評估的Meta分析結果

注：Absorb BVS：生物可吸收支架；CoCr-EES：鈷鉻合金依維莫司洗脫支架

安全性終點的Meta分析：全因死亡：Absorb BVS組全因死亡發生率為0.98%（21/2151），CoCr-EES組為0.74%（9/1 213）,差異無統計學意義（OR=1.31，95% CI：0.60～2.87，P=0.50）。心原性死亡：Absorb BVS組心原性死亡發生率為0.46%（10/2151），CoCr-EES組為0.33%（4/1 213）, 差異無統計學意義（OR=1.38，95% CI：0.45～4.24，P=0.57）。心肌梗死：Absorb BVS組有123例（5.72%）患者出現心肌梗死，其中非Q波心肌梗死為103例；CoCr-EES組有49例（4.04%）患者出現心肌梗死，非Q波心肌梗死為45例。對比兩組心肌梗死，差異無統計學意義（OR=1.30，95% CI：0.93～1.80，P=0.12）。非Q波型心肌梗死的發生率在兩組間差異亦未達到統計學意義（OR=1.20，95% CI：0.84～1.71，P=0.32）。支架內血栓（確定性的或極有可能的）：Absorb BVS組和CoCr-EES組的支架內血栓發生率分別為1.40% 和0.58%，差異無統計學意義（OR=2.08，95% CI：0.95～4.54，P=0.07）。

有效性終點的Meta分析：再次血運重建：Absorb BVS組和CoCr-EES組的再次血運重建率分別為8.18%和7.91%，差異無統計學意義（OR=1.03，95% CI：0.80～1.33，P=0.81）。靶病變血運重建：Absorb BVS組行靶病變血運重建者65例（3.02%），CoCr-EES組34例（2.80%），兩組比較差異無統計學意義（OR=1.06，95% CI：0.67～1.66，P=0.81）。

其他復合終點的Meta分析：患者相關的復合終點：3項研究報道了患者相關的復合終點[7-9]，Absorb BVS組與CoCr-EES組比較差異無統計學意義（OR=0.95，95% CI：0.66～1.35，P=0.76）。

2.3敏感性分析和發表偏倚

上述各終點均未發現研究間存在異質性（I2<50%，P>0.1），故本研究Mata分析均采用固定效應模型。剔除任一研究均未對總體結局產生統計學改變。Egger回歸分析顯示各臨床終點均無發表偏倚（P>0.1）。

3　討論

本組4項臨床隨機對照研究的數據合并分析結果顯示，Absorb BVS較CoCr-EES用于選擇性的中、低危冠心病患者中，未增加主要療效觀察指標（靶病變失敗）的風險，兩組次要療效觀察指標（全因死亡、心原性死亡、心肌梗死、支架內血栓、再次血運重建、靶病變血運重建及患者相關的復合終點）差異也無統計學意義，兩組支架具有相似的安全性和有效性。

以CoCr-EES為代表的新一代生物相容性支架臨床表現優于早期的裸金屬支架和第一代DES[13]。然而血管內永久性的金屬支架置入影響冠脈的舒張和收縮功能，且存在慢性炎癥、新生動脈粥樣硬化、支架斷裂等風險，最終無法避免晚期不良心血管事件的發生[10]。BVS可以實現完全的體內降解，使冠脈能達到“正常化”的理想狀態。因此，這項新技術自問世即獲得了心血管介入醫師和廣大冠心病患者的極大關注。

目前冠脈領域已有3種BVS獲得了歐洲共同體質量認證安全標志，作為目前研究證據最多的Absorb BVS，其臨床表現幾乎與CoCr-EES相當[5, 6]。ABSORB Ⅱ、ABSORB日本、ABSORB中國和ABSORB Ⅲ系列隨機對照研究中，分別以臨床和造影終點作為主要觀察指標，對比PCI中置入Absorb BVS和CoCr-EES，均實現了非劣效性結果[7-10]。雖然這些單個研究的設計對Absorb BVS在相應國家的上市至關重要，但由于樣本量較小，在臨床終點上很難以獲得令人信服的結論。我們的Meta分析首次綜合高質量的隨機對照研究，以最大的樣本量和最新的數據證實了在平均1.1年隨訪中Absorb BVS擁有與CoCr-EES相似的療效，表明Absorb BVS應用于心絞痛和無癥狀性心肌缺血等低、中危冠心病患者安全有效。

雖然支架內血栓事件在Absorb BVS組和CoCr-EES組間差異無統計學意義[14]，但是Absorb BVS組支架內血栓發生率高于CoCr-EES組（1.40% vs 0.58%）。在GHOST-EU研究中，納入1 189例“真實世界”置入Absorb BVS的患者，6個月隨訪時靶病變失敗率僅為4.40%，但是支架內血栓發生率卻高達2.10%（23例），其中70%為亞急性支架內血栓，且絕大部分事件發生時患者尚處于雙聯抗血小板治療期間[15]。ABSORB Ⅲ研究中置入Absorb BVS的患者亞急性支架內血栓的發生率也相對較高（0.9% vs 0.1%，P=0.04）[10]。這主要可能歸因于以下幾個方面：（1）受限于入選研究樣本量；（2）Absorb BVS支架絲相對較厚（156 μm）；（3）沒有引入腔內影像學技術優化PCI；（4）臨床使用Absorb BVS的經驗尚缺乏。因此，在臨床實踐中，我們認為嚴格把握患者的適應證、充分的預擴張病變、在光學相干斷層掃描等高分辨腔內影像學技術引導下進行后擴張，能達到支架完全擴張、降低支架絲貼壁不良等潛在風險，可能有助于降低臨床置入Absorb BVS的患者支架內血栓的發生率。當然，新一代的BVS若能在不失徑向支撐力的前提下降低支架絲厚度,或許將更有利于臨床減少急性、亞急性支架內血栓的發生。

本研究存在一定的局限性：（1）Meta分析是基于原始數據的二次合并，無法獲得患者水平資料，未能進行詳細的亞組分析；（2）納入研究數目較少，各研究樣本量相對較小，各臨床事件發生率較低，隨訪時間較短，可能影響了結論的可靠性；（3）納入的研究中均剔除了左主干病變、嚴重鈣化病變等較重的患者，僅入選中、低危的冠心病患者。唯一對比Absorb BVS 和CoCr-EES應用于ST段抬高型心肌梗死患者的隨機對照研究（TROFIⅡ），因樣本量較小（n=191），研究對象為高風險人群，故未納入本研究[11]。因此本研究結論有嚴格的適用范圍。

本研究結果表明，對于心絞痛、無癥狀性心肌缺血的中、低危冠心病患者，置入Absorb BVS的臨床安全性和有效性與CoCr-EES相似。Absorb BVS臨床適用范圍和長期療效仍需大量的、更長時間的臨床研究來驗證。

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（編輯：寧田海）

冠心病研究

收稿日期:（ 2015-10-27）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）01-0015-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.004

作者簡介：龐思 碩士研究生 主要從事冠心病研究 Email:13951617825@139.com 通訊作者：張瑤俊 Email:13770668667@139.com*為并列第一作者

目的：系統評價Absorb 生物可吸收支架（BVS）對比鈷鉻合金依維莫司洗脫支架（cobalt chromium-everolimus eluting stent，CoCr-EES）在冠心病介入治療中的安全性和有效性。

方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、CNKI和萬方數據庫，檢索年限為2008-01至2015-10，同時查閱會議摘要和相關網站，收集已公布隨訪數據的有關隨機對照試驗。根據改良Jadad量表評價文獻質量并提取資料，運用STATA 12.0軟件進行Meta分析。

結果：最終納入4項隨機對照研究，共包含3 389例患者（Absorb BVS組2 164例，CoCr-EES組1 225例）。在平均1.1年的隨訪時間內，Absorb BVS組與CoCr-EES組患者在臨床終點靶病變失敗[比值比（OR）=1.29，95%可信區間（CI）：0.95～1.74，P=0.10]、全因死亡（OR=1.31，95% CI：0.60～2.87，P=0.50）、心原性死亡（OR=1.38，95% CI： 0.45～4.24，P=0.57）、心肌梗死（OR=1.30，95% CI： 0.93～1.80，P=0.12）、確定的或極有可能的支架內血栓（OR=2.08，95% CI：0.95～4.54，P=0.07）、再次血運重建（OR=1.03，95% CI： 0.80～1.33，P=0.81）、靶病變血運重建（OR=1.06，95% CI：0.67～1.66，P=0.81）和患者相關的復合終點（OR=0.95，95% CI：0.66～1.35，P=0.76）差異均無統計學意義。

結論：在心絞痛和無癥狀性心肌缺血的中、低危冠心病患者中，Absorb BVS與CoCr-EES具有相似的安全性和有效性。Absorb BVS應用于治療冠心病患者的療效仍有待更長的隨訪時間、更多的大型隨機對照試驗證實。